Iperespressione della fusione di geni NTRK

L’iperespressione della fusione di geni NTRK rappresenta un cambiamento genetico raro ma importante che si trova in vari tipi di tumore, dove pezzi di cromosomi si rompono e si uniscono in modi insoliti, creando proteine anomale che guidano la crescita tumorale in molti tessuti diversi sia negli adulti che nei bambini.

Indice dei contenuti

• Comprendere le fusioni del gene NTRK nel cancro
• Epidemiologia: quanto sono comuni le fusioni NTRK?
• Cause: perché avvengono le fusioni NTRK?
• Fattori di rischio: chi è più probabile che abbia tumori con fusione NTRK?
• Sintomi: come i tumori con fusione NTRK colpiscono i pazienti
• Prevenzione: i tumori con fusione NTRK possono essere prevenuti?
• Fisiopatologia: come le fusioni NTRK causano il cancro
• Come funziona il trattamento per i tumori NTRK fusione-positivi
• Approcci terapeutici standard per i tumori NTRK fusione-positivi
• Trattamenti innovativi in fase di studio negli studi clinici
• Prognosi
• Progressione naturale
• Possibili complicazioni
• Impatto sulla vita quotidiana
• Supporto per la famiglia
• Chi dovrebbe considerare il test per le fusioni NTRK
• Metodi diagnostici standard per il rilevamento delle fusioni NTRK
• Approcci di test per l’arruolamento in studi clinici
• Studi clinici in corso sull’iperespressione della fusione di geni NTRK

Comprendere le fusioni del gene NTRK nel cancro

I geni NTRK, che includono NTRK1, NTRK2 e NTRK3, svolgono normalmente ruoli importanti nello sviluppo e nel funzionamento del sistema nervoso. Questi geni forniscono istruzioni per produrre proteine chiamate recettori TRK, specificamente TRKA, TRKB e TRKC. Nei corpi sani, questi recettori aiutano le cellule nervose a svilupparsi, sopravvivere e comunicare tra loro. Vengono attivati quando molecole specifiche chiamate neurotrofine si legano a loro, innescando segnali che supportano la normale funzione cellulare.^[1]

Tuttavia, quando qualcosa va storto durante la divisione cellulare, parti di cromosomi possono staccarsi e riconnettersi nei posti sbagliati. Quando questo accade a un gene NTRK, può fondersi con un gene completamente diverso, creando quello che gli scienziati chiamano una fusione del gene NTRK. Questa fusione coinvolge tipicamente la parte del gene NTRK che contiene il dominio chinasico, responsabile dell’invio di segnali di crescita, che si unisce alla porzione iniziale di un gene non correlato. Il risultato è un gene chimerico o ibrido che produce una proteina di fusione anomala.^[2]

La proteina di fusione creata da questo riarrangiamento genetico è fondamentalmente diversa dalle normali proteine TRK. A differenza dei recettori TRK sani che diventano attivi solo quando la giusta molecola segnale si attacca a loro, queste proteine di fusione sono costantemente accese senza bisogno di alcun segnale. Questo significa che inviano continuamente messaggi di crescita alla cellula, anche quando la cellula non dovrebbe crescere. Questa segnalazione incontrollata può trasformare cellule normali in cellule tumorali, rendendo le fusioni del gene NTRK importanti promotori dello sviluppo del cancro.^[3]

Epidemiologia: quanto sono comuni le fusioni NTRK?

Le fusioni del gene NTRK sono considerate alterazioni genetiche rare quando si guardano tutti i tumori insieme. Nella popolazione generale di tumori solidi, la prevalenza delle fusioni NTRK è inferiore all’uno percento. La ricerca che ha esaminato oltre 13.000 campioni tumorali ha trovato fusioni NTRK in circa lo 0,31% dei tumori negli adulti e lo 0,34% nei tumori pediatrici. Questo significa che per ogni 1.000 casi di cancro, solo circa tre persone avrebbero una fusione NTRK.^[1][12]

Tuttavia, la storia diventa più interessante quando guardiamo a specifici tipi di tumore. Mentre le fusioni NTRK sono rare complessivamente, sono altamente concentrate in certi tipi di tumore rari. In alcuni tumori, le fusioni NTRK si trovano in più dell’80-90 percento dei casi. Questi includono il fibrosarcoma infantile, un tumore dei tessuti molli che colpisce bambini piccoli; il carcinoma mammario secretorio, un sottotipo raro di cancro al seno; e il carcinoma secretorio analogo mammario delle ghiandole salivari. In questi tumori particolari, trovare una fusione NTRK è quasi previsto piuttosto che sorprendente.^[1][3]

Le fusioni NTRK appaiono anche a frequenze più basse in molti tipi di tumore comuni. Sono state identificate nel cancro ai polmoni, in particolare nel carcinoma polmonare non a piccole cellule dove si verificano in circa lo 0,1-0,2 percento dei casi. Possono essere trovate nel cancro colorettale, nei sarcomi, nei tumori tiroidei e in vari altri tumori solidi che colpiscono sia adulti che bambini. Interessante notare che nei tumori colorettali che hanno una caratteristica specifica chiamata instabilità dei microsatelliti insieme a geni KRAS, NRAS e BRAF normali, la prevalenza delle fusioni NTRK può essere molto più alta, variando dal cinque al 44 percento.^[5][11]

Ogni anno, circa 5.000 pazienti in tutto il mondo ricevono una diagnosi di tumore positivo alla fusione NTRK. Le fusioni si verificano in un’ampia gamma di tipi di tumore, colpendo persone di tutte le età, dai neonati agli anziani. Le fusioni del gene NTRK non mostrano modelli forti legati al genere, all’etnia o alla posizione geografica, anche se certi tumori rari dove sono comuni possono avere i loro propri modelli demografici.^[12]

Cause: perché avvengono le fusioni NTRK?

Le fusioni del gene NTRK si verificano attraverso errori nel normale processo di riparazione del DNA. I nostri cromosomi, che contengono tutte le nostre informazioni genetiche, possono rompersi per vari motivi durante la divisione cellulare o quando le cellule sono esposte a certi stress. Normalmente, le cellule hanno sistemi sofisticati per rilevare queste rotture e ripararle accuratamente. Tuttavia, a volte il processo di riparazione commette errori. Quando due cromosomi diversi si rompono più o meno nello stesso momento, i pezzi possono essere accidentalmente uniti insieme nel modo sbagliato.^[13]

La fusione avviene attraverso diversi possibili meccanismi. Un riarrangiamento intracromosomico si verifica quando due rotture avvengono sullo stesso cromosoma e i pezzi si riconnettono in modo errato. Un riarrangiamento intercromosomico accade quando rotture su due cromosomi diversi portano a pezzi che vengono scambiati tra loro. Ci possono essere anche delezioni, dove un pezzo di cromosoma viene perso, avvicinando geni che prima erano lontani, o inversioni, dove un segmento di cromosoma si capovolge all’indietro.^[2]

Ciò che rende le fusioni NTRK particolarmente problematiche è la struttura del gene di fusione risultante. La fusione tipicamente preserva il dominio chinasico dal gene NTRK, che è la parte che invia segnali di crescita, mentre il gene partner contribuisce porzioni che permettono alla proteina di fusione di essere prodotta costantemente o di essere presente in cellule dove normalmente non sarebbe trovata. La prima fusione del gene NTRK è stata identificata nel 1982 in una linea cellulare di cancro colorettale, dove i ricercatori hanno scoperto un riarrangiamento insolito in una posizione specifica sul cromosoma uno.^[4][14]

È importante capire che questi cambiamenti genetici avvengono per caso durante la vita di una persona. Non sono causati da scelte di stile di vita, esposizioni ambientali o ereditati dai genitori. La fusione si verifica in una singola cellula o in un piccolo gruppo di cellule, e poiché la proteina di fusione promuove la crescita incontrollata, queste cellule si moltiplicano più rapidamente delle cellule normali, formando eventualmente un tumore.^[10]

Fattori di rischio: chi è più probabile che abbia tumori con fusione NTRK?

A differenza di alcuni tumori dove fattori di rischio chiari come il fumo, la dieta o la storia familiare giocano ruoli importanti, i tumori positivi alla fusione NTRK non hanno fattori di rischio ben definiti che rendono certe persone più propense a sviluppare queste fusioni. Il verificarsi della fusione appare essere in gran parte casuale, accadendo attraverso errori casuali durante la divisione cellulare piuttosto che essere innescato da specifici fattori ambientali o di stile di vita.^[1]

Tuttavia, sono stati osservati certi modelli. Le fusioni NTRK si trovano in tutti i gruppi di età, colpendo sia pazienti pediatrici che adulti. Alcuni dei tumori dove le fusioni NTRK sono più comuni si verificano principalmente nei bambini. Per esempio, il fibrosarcoma infantile, che ha un tasso molto alto di fusioni NTRK, colpisce tipicamente bambini e bambini piccoli. Altri tipi di tumore con alti tassi di fusione NTRK, come il carcinoma mammario secretorio, possono verificarsi negli adulti a varie età.^[3]

Il tipo di tumore che una persona ha può influenzare la probabilità di trovare una fusione NTRK. Mentre la fusione è rara nei tumori comuni in generale, certi sottotipi di tumore rari mostrano tassi molto più alti. I pazienti diagnosticati con tumori rari, in particolare quelli difficili da classificare o con caratteristiche insolite, possono essere più propensi ad avere fusioni NTRK. Inoltre, nel cancro colorettale, i tumori che mostrano instabilità dei microsatelliti e mancano di mutazioni in altri geni driver comuni come KRAS, NRAS e BRAF hanno tassi più alti di fusioni NTRK.^[5]

Poiché le fusioni NTRK possono verificarsi in così tanti tipi di tumore diversi, i fattori di rischio effettivi sono più legati al tipo di tumore sottostante stesso piuttosto che alla fusione. Per esempio, i fattori di rischio per lo sviluppo del cancro ai polmoni in generale, come il fumo, si applicherebbero a qualcuno che sviluppa un cancro ai polmoni con una fusione NTRK. La fusione stessa è un evento casuale all’interno del tumore piuttosto che qualcosa che aumenta il rischio di cancro.^[11]

Sintomi: come i tumori con fusione NTRK colpiscono i pazienti

I sintomi sperimentati dai pazienti con tumori positivi alla fusione NTRK non sono specifici della fusione genetica stessa, ma piuttosto riflettono il tipo e la posizione del tumore. Poiché le fusioni NTRK possono verificarsi in tumori in tutto il corpo, i sintomi variano ampiamente a seconda di quale organo o tessuto è colpito. Un bambino con fibrosarcoma infantile potrebbe avere un nodulo o massa visibile in un braccio o una gamba, mentre un adulto con cancro ai polmoni che ospita una fusione NTRK potrebbe sperimentare tosse, mancanza di respiro o dolore toracico.^[12]

La ricerca ha dimostrato che i tumori positivi alla fusione NTRK possono avere capacità migliorate di migrare e invadere i tessuti circostanti. Questo significa che questi tumori possono essere particolarmente aggressivi, diffondendosi ai tessuti vicini o a parti distanti del corpo più facilmente rispetto ad alcuni altri tumori. I pazienti potrebbero notare che i loro tumori crescono rapidamente o si diffondono in più siti. Le osservazioni cliniche hanno notato che le fusioni NTRK sono associate a un aumento dell’invasività e dell’aggressività tumorale in alcuni casi.^[2][9]

I sintomi si allineeranno tipicamente con il tipo specifico di tumore. Per il cancro colorettale con una fusione NTRK, i sintomi potrebbero includere cambiamenti nelle abitudini intestinali, sanguinamento rettale, dolore addominale o perdita di peso inspiegabile. Per il cancro alla tiroide con una fusione NTRK, i pazienti potrebbero notare un nodulo nel collo, difficoltà a deglutire o cambiamenti nella voce. I sarcomi possono presentarsi come noduli in crescita ovunque nel corpo, a volte causando dolore o limitando il movimento se premono sui nervi o interferiscono con la funzione articolare.^[10]

Un’osservazione clinica particolarmente interessante riguarda il comportamento di alcuni tumori con fusione NTRK. In almeno un caso documentato di cancro al seno triplo negativo metastatico con una fusione NTRK, la malattia ha mostrato un modello di crescita sorprendentemente lento nel corso di diversi anni, nonostante fosse un tipo di tumore aggressivo. Il paziente aveva una malattia diffusa nei polmoni ma ha sperimentato un decorso relativamente stabile prima del trattamento mirato. Questo suggerisce che i tumori con fusione NTRK possono a volte comportarsi diversamente da quanto ci si aspetterebbe in base al loro tipo di tumore da solo.^[4][14]

Prevenzione: i tumori con fusione NTRK possono essere prevenuti?

Poiché le fusioni del gene NTRK si verificano attraverso errori casuali nella riparazione del DNA durante la divisione cellulare, non ci sono modi conosciuti per prevenire il verificarsi di queste fusioni. Le fusioni non sono causate da fattori di stile di vita, esposizioni ambientali o predisposizioni genetiche ereditarie che possono essere modificate o evitate. Questo significa che le strategie tradizionali di prevenzione del cancro, pur essendo importanti per la riduzione complessiva del rischio di cancro, non mirano specificamente allo sviluppo della fusione NTRK.^[1]

Tuttavia, la prevenzione nel contesto dei tumori con fusione NTRK assume un significato diverso. L’attenzione si sposta dalla prevenzione della fusione stessa alla prevenzione di esiti negativi attraverso la diagnosi precoce e il trattamento appropriato. Lo screening regolare per i tumori che comunemente ospitano fusioni NTRK, quando lo screening è disponibile per quei tipi di tumore, rimane importante. Per esempio, la colonscopia regolare per il cancro colorettale o la mammografia per il cancro al seno potrebbero potenzialmente rilevare questi tumori prima, quando potrebbero essere più trattabili.^[5]

La misura preventiva più importante è garantire che i pazienti con cancro ricevano test molecolari completi che possano identificare le fusioni NTRK quando sono presenti. L’identificazione precoce della fusione permette ai medici di selezionare la terapia mirata più appropriata, che può portare a risultati migliori. I professionisti sanitari raccomandano che i pazienti con certi tipi di tumore, in particolare tumori rari o tumori che mancano di altre mutazioni driver, dovrebbero sottoporsi a test per le fusioni NTRK.^[3][6]

Per i pazienti già diagnosticati con cancro, prevenire la progressione della malattia diventa l’obiettivo. Questo coinvolge l’adesione ai piani di trattamento, la partecipazione a appuntamenti di follow-up regolari e la segnalazione tempestiva di nuovi sintomi. Per coloro che ricevono terapia mirata per tumori positivi alla fusione NTRK, assumere i farmaci come prescritto e monitorare gli effetti collaterali aiuta a prevenire interruzioni del trattamento che potrebbero permettere al tumore di progredire.^[8]

Fisiopatologia: come le fusioni NTRK causano il cancro

Per capire come le fusioni NTRK causano il cancro, aiuta prima capire come funzionano i recettori TRK normali. Nelle cellule sane, le proteine TRK si trovano sulla superficie cellulare con parte di esse all’esterno della cellula e parte all’interno. Quando la molecola giusta, chiamata neurotrofina, si lega alla porzione esterna, il recettore cambia forma. Questo attiva la porzione interna, che poi invia segnali nella cellula. Questi segnali dicono alla cellula di crescere, dividersi o sopravvivere. Il sistema è strettamente controllato, con i segnali che vengono inviati solo quando appropriato.^[3][10]

Le proteine di fusione NTRK rompono questo attento sistema di controllo. Quando il gene NTRK si fonde con un altro gene, la proteina di fusione risultante è strutturalmente diversa dal recettore normale. Più importante, la proteina di fusione perde le porzioni regolatorie che la mantengono spenta quando i segnali non sono necessari. Il dominio chinasico, che è la parte che invia segnali di crescita, rimane intatto e diventa costitutivamente attivo. Questo significa che è costantemente acceso e invia continuamente segnali di crescita e sopravvivenza nella cellula, indipendentemente dal fatto che la cellula abbia effettivamente bisogno di crescere.^[2][9]

La chinasi costantemente attiva innesca molteplici vie di segnalazione cellulare che promuovono lo sviluppo del cancro. Queste includono la via MAPK/ERK e la via PI3K/AKT, entrambe le quali regolano la crescita, la divisione e la sopravvivenza cellulare. Quando queste vie sono continuamente attivate dalla proteina di fusione, le cellule ricevono istruzioni incessanti per moltiplicarsi ed evitare i normali processi di morte cellulare. Nel tempo, questo porta all’accumulo di cellule cancerose che formano un tumore.^[9]

La ricerca ha dimostrato che le fusioni NTRK possono promuovere la diffusione del cancro attraverso un processo chiamato transizione epitelio-mesenchimale, o EMT. In questo processo, le cellule che normalmente rimarrebbero in un posto diventano più mobili e invasive. Le cellule cambiano le loro caratteristiche, perdendo connessioni con le cellule vicine e acquisendo la capacità di muoversi attraverso i tessuti ed entrare nei vasi sanguigni. Questo aiuta a spiegare perché i tumori positivi alla fusione NTRK possono essere particolarmente aggressivi e inclini a diffondersi in siti distanti nel corpo.^[2][9]

Le proteine di fusione interagiscono anche con altre molecole cellulari per migliorare i loro effetti cancerogeni. Gli studi hanno identificato relazioni tra le fusioni NTRK e proteine chiamate ECM1 e NOVA1, che sembrano essere coinvolte nella capacità dei tumori positivi alla fusione di migrare e invadere i tessuti circostanti. Queste complesse interazioni molecolari dimostrano che la proteina di fusione non lavora da sola ma piuttosto interrompe molteplici processi cellulari interconnessi.^[2][9]

È importante notare che le fusioni NTRK agiscono come driver oncogenici indipendenti. Questo significa che sono sufficienti da sole per trasformare cellule normali in cellule tumorali e si trovano tipicamente senza altre mutazioni driver importanti come mutazioni in KRAS, EGFR o ALK. Nel mondo della genetica del cancro, le fusioni NTRK sono considerate mutuamente esclusive con questi altri driver comuni. Quando un tumore ha una fusione NTRK, di solito non ha queste altre mutazioni, e viceversa.^[2][9]

Come funziona il trattamento per i tumori NTRK fusione-positivi

Quando i medici scoprono che il cancro di un paziente presenta una fusione del gene NTRK, l’intero approccio terapeutico cambia. L’obiettivo non è più solo rallentare la crescita del cancro con la chemioterapia tradizionale, ma colpire l’anomalia molecolare specifica che sta alimentando la malattia. Questa fusione crea una situazione insolita in cui il corpo produce proteine anomale che agiscono come un pedale dell’acceleratore bloccato in un’automobile, inviando continuamente segnali alle cellule di crescere e dividersi senza fermarsi. Il trattamento mira a interrompere questo segnale alla fonte.^[1]

La strategia terapeutica dipende fortemente dallo stadio del cancro e da dove si è diffuso. Per i pazienti con tumori che possono essere rimossi chirurgicamente, il trattamento può combinare la chirurgia con farmaci mirati. Per coloro con malattia avanzata o metastatica—cioè un cancro che si è diffuso a parti distanti del corpo—la terapia mirata diventa l’obiettivo principale. La particolarità del trattamento dei tumori NTRK fusione-positivi è che gli stessi farmaci mirati possono funzionare su diversi tipi di tumore, sia che il cancro abbia avuto origine nel polmone, nel seno, nella tiroide o nei tessuti molli. Questo viene chiamato approccio tumore-agnostico, il che significa che il trattamento si basa sull’anomalia genetica piuttosto che sul punto di origine del cancro.^[3]

Le società mediche e le linee guida per il trattamento del cancro ora raccomandano di testare le fusioni NTRK in determinate situazioni, specialmente nei tumori rari dove queste fusioni sono più comuni, e nei pazienti i cui tumori non hanno risposto ai trattamenti standard. La decisione di effettuare il test dovrebbe considerare la probabilità di trovare una fusione, la disponibilità di trattamenti mirati e cosa significherebbe per il piano terapeutico del paziente.^[6]

La durata del trattamento varia significativamente da paziente a paziente. Alcune persone rispondono così bene alla terapia mirata da poter continuare ad assumere il farmaco per anni, finché continua a funzionare e gli effetti collaterali rimangono gestibili. Altri potrebbero dover cambiare trattamento se il loro cancro sviluppa resistenza. La chiave è il monitoraggio continuo attraverso scansioni diagnostiche e talvolta biopsie ripetute per tracciare quanto bene sta funzionando il trattamento.^[8]

Approcci terapeutici standard per i tumori NTRK fusione-positivi

Prima dello sviluppo di farmaci specificamente mirati alle fusioni NTRK, i pazienti con questi tumori ricevevano la chemioterapia standard appropriata per il loro tipo di tumore. Per esempio, una persona con cancro ai polmoni avrebbe ricevuto la chemioterapia per il cancro polmonare, e qualcuno con sarcoma avrebbe ricevuto la chemioterapia per il sarcoma. Questo approccio spesso aveva un successo limitato perché non affrontava la causa sottostante del cancro.^[11]

La svolta è arrivata con lo sviluppo degli inibitori TRK—farmaci specificamente progettati per bloccare le proteine anomale create dalle fusioni NTRK. Due farmaci, larotrectinib ed entrectinib, sono stati approvati dalle autorità regolatorie negli Stati Uniti, in Europa e in Giappone. Queste approvazioni sono uniche perché consentono l’uso dei farmaci per qualsiasi tipo di tumore solido che presenta fusioni NTRK, indipendentemente da dove nel corpo il cancro abbia avuto origine.^[8]

Il larotrectinib viene solitamente somministrato come compressa assunta due volte al giorno. La dose standard per gli adulti è di 100 milligrammi due volte al giorno, anche se i medici possono modificare la dose in base a quanto bene il paziente la tollera. Negli studi clinici, alcuni pazienti hanno avuto bisogno di riduzioni di dose a causa degli effetti collaterali ma hanno comunque ottenuto risposte eccellenti a dosi inferiori. Un paziente, per esempio, non poteva tollerare la dose completa a causa di grave nausea e dolore nervoso ma ha risposto molto bene a 75 milligrammi due volte al giorno, sperimentando una quasi completa scomparsa dei tumori polmonari e pleurici nel corso di 13 mesi.^[4]

L’entrectinib è un altro inibitore TRK che funziona in modo simile ma ha il vantaggio aggiuntivo di poter attraversare più efficacemente la barriera ematoencefalica. Questo lo rende particolarmente utile per i pazienti il cui cancro si è diffuso al cervello o per tumori cerebrali primari con fusioni NTRK. Come il larotrectinib, l’entrectinib viene assunto per via orale, solitamente una volta al giorno.^[8]

Gli effetti collaterali degli inibitori TRK sono generalmente più lievi della chemioterapia tradizionale. I problemi più comuni che i pazienti sperimentano includono vertigini, nausea, affaticamento, alterazioni nei test di funzionalità epatica, aumento di peso e lieve intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi. Questi effetti collaterali si verificano perché le proteine TRK hanno funzioni normali nel corpo, in particolare nel sistema nervoso. Quando i farmaci bloccano le proteine TRK, influenzano sia le cellule tumorali che alcuni tessuti normali. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti trova questi effetti collaterali gestibili, specialmente rispetto alla chemioterapia.^[8]

I risultati degli studi clinici sono stati notevoli. I tassi di risposta—cioè la percentuale di pazienti i cui tumori si sono ridotti significativamente—hanno superato il 75% in molti studi. Ancora più importante, queste risposte tendevano ad essere durature, con molti pazienti che mantenevano il controllo della malattia per periodi prolungati. Alcuni pazienti che erano in sedia a rotelle o con ossigeno supplementare prima di iniziare il trattamento sono stati in grado di tornare alle normali attività nel giro di settimane.^[12]

La durata del trattamento con gli inibitori TRK è individualizzata. A differenza della chemioterapia, che viene tipicamente somministrata per un numero prestabilito di cicli, la terapia mirata continua finché funziona e il paziente la tollera bene. Alcuni pazienti sono rimasti in terapia con questi farmaci per diversi anni senza che il loro cancro progredisse. Il monitoraggio regolare con TC o altri test di imaging, tipicamente ogni pochi mesi, aiuta i medici a valutare se il trattamento continua ad essere efficace.^[14]

Trattamenti innovativi in fase di studio negli studi clinici

Mentre gli inibitori TRK di prima generazione come larotrectinib ed entrectinib hanno trasformato il trattamento dei tumori NTRK fusione-positivi, i ricercatori hanno riconosciuto presto che potrebbe svilupparsi resistenza. Questo accade quando il cancro trova modi per crescere nonostante il farmaco, spesso sviluppando nuove mutazioni nel gene NTRK stesso. Per affrontare questa sfida, gli inibitori TRK di seconda generazione sono in fase di sviluppo e test negli studi clinici.^[8]

Un inibitore di seconda generazione promettente è LOXO-195, ora conosciuto con altre designazioni negli studi in corso. Questo farmaco è stato specificamente progettato per superare le mutazioni di resistenza che si sviluppano nei pazienti che inizialmente hanno risposto agli inibitori TRK di prima generazione ma i cui tumori alla fine sono progrediti. Il farmaco funziona legandosi alla proteina TRK in modo diverso, permettendogli di bloccare la proteina anche quando sono presenti mutazioni di resistenza. I primi risultati degli studi clinici hanno mostrato che alcuni pazienti i cui tumori avevano smesso di rispondere a larotrectinib o entrectinib hanno ottenuto nuove risposte tumorali quando sono passati a LOXO-195.^[8]

Un altro inibitore di seconda generazione in fase di indagine è TPX-0005. Questo farmaco viene testato in studi clinici di Fase I e Fase II. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla determinazione di quale dose sia sicura e sull’identificazione di potenziali effetti collaterali, mentre gli studi di Fase II esaminano se il farmaco funziona effettivamente per ridurre i tumori. TPX-0005 è stato progettato per avere attività contro molteplici meccanismi di resistenza che possono svilupparsi durante il trattamento con inibitori TRK di prima generazione.^[8]

La ricerca ha anche esplorato se altri farmaci che influenzano percorsi correlati potrebbero aiutare a superare la resistenza o migliorare l’efficacia degli inibitori TRK. Poiché le fusioni NTRK attivano molteplici vie di segnalazione a valle nelle cellule—incluse vie che coinvolgono proteine chiamate MAPK/ERK e PI3K/AKT—alcuni studi stanno indagando combinazioni di inibitori TRK con farmaci che bloccano questi altri percorsi. La teoria è che bloccare molteplici vie simultaneamente potrebbe impedire alle cellule tumorali di trovare segnali di crescita alternativi.^[10]

Interessante notare che la ricerca ha rivelato che i tumori NTRK fusione-positivi possono essere più aggressivi di altri tumori, con una maggiore capacità di diffondersi a siti distanti. Studi condotti utilizzando colture cellulari di laboratorio hanno mostrato che le fusioni NTRK promuovono un processo chiamato transizione epitelio-mesenchimale (EMT), in cui le cellule tumorali acquisiscono la capacità di migrare e invadere i tessuti circostanti più facilmente. La comprensione di questo processo ha portato i ricercatori a indagare se i farmaci che mirano al meccanismo di migrazione delle cellule potrebbero complementare gli inibitori TRK. In esperimenti di laboratorio, un inibitore TRK chiamato larotrectinib ha bloccato con successo le capacità di migrazione e invasione delle cellule tumorali NTRK fusione-positive.^[2]

Gli studi clinici vengono condotti in più paesi tra cui Stati Uniti, varie nazioni europee, Cina e Giappone. L’idoneità dei pazienti richiede tipicamente la conferma di una fusione NTRK attraverso test molecolari, evidenza di cancro avanzato o metastatico e spesso trattamento precedente con almeno una terapia standard. Alcuni studi arruolano specificamente pazienti i cui tumori sono progrediti con inibitori TRK di prima generazione, mentre altri stanno testando se gli inibitori di seconda generazione potrebbero funzionare come terapia iniziale.^[6]

Un’area innovativa di indagine riguarda la comprensione di quali pazienti hanno maggiori probabilità di sviluppare resistenza e perché. I ricercatori hanno scoperto che quando le cellule tumorali sviluppano resistenza, spesso acquisiscono mutazioni specifiche nella parte della proteina NTRK dove si lega il farmaco—il dominio chinasico. Queste mutazioni cambiano la forma della proteina appena abbastanza da far sì che gli inibitori di prima generazione non possano più attaccarsi efficacemente. Tuttavia, non tutti i meccanismi di resistenza coinvolgono queste mutazioni. Alcuni tumori trovano percorsi di crescita completamente diversi per aggirare il segnale TRK bloccato. La ricerca in corso mira a identificare questi meccanismi di resistenza alternativi in modo che possano essere sviluppate appropriate terapie combinate.^[8]

Prognosi

Quando qualcuno riceve una diagnosi che coinvolge la fusione del gene NTRK, comprendere cosa questo significhi per il proprio futuro può portare sia preoccupazione che speranza. Le prospettive per i pazienti con tumori NTRK fusione-positivi sono cambiate drasticamente negli ultimi anni, sebbene rimangano strettamente legate a diversi fattori importanti tra cui il tipo di cancro, quanto è avanzato quando viene scoperto e se sono disponibili opzioni di trattamento mirato.^[1]

Per i pazienti che ricevono una terapia mirata con inibitori TRK—medicinali specificamente progettati per bloccare gli effetti cancerogeni delle fusioni NTRK—i tassi di risposta sono stati notevolmente incoraggianti. Gli studi clinici hanno dimostrato che più del 75% dei pazienti con tumori NTRK fusione-positivi risponde a questi trattamenti mirati, indipendentemente da dove nel corpo abbia avuto origine il cancro.^[8] Questo rappresenta un risultato significativo nella medicina oncologica, offrendo speranza ai pazienti attraverso molti tipi diversi di tumori.

Tuttavia, è importante comprendere che le esperienze individuali variano considerevolmente. Alcuni pazienti ottengono un controllo duraturo della malattia che dura per periodi prolungati, mentre altri potrebbero alla fine sviluppare resistenza alla terapia. Lo stadio del cancro al momento della diagnosi gioca un ruolo cruciale—i pazienti con malattia in stadio avanzato o metastatico affrontano sfide più complesse rispetto a coloro i cui tumori vengono rilevati precocemente.^[8]

La prognosi dipende anche dal tipo specifico di cancro coinvolto. Le fusioni NTRK si verificano in un ampio spettro di tumori, dai tipi comuni come il cancro ai polmoni e il cancro colorettale ai rari tumori pediatrici. Ogni tipo di cancro ha il proprio comportamento naturale e traiettoria, che influenza i risultati complessivi anche quando è presente lo stesso driver genetico.^[1]

Per i pazienti che ricevono una terapia mirata, il trattamento è generalmente ben tollerato rispetto alla chemioterapia tradizionale. La maggior parte delle persone sperimenta effetti collaterali gestibili, il che significa che spesso possono mantenere una migliore qualità di vita durante il trattamento. Questo rappresenta un aspetto importante della prognosi oltre le sole statistiche di sopravvivenza—riflette la capacità di continuare le attività quotidiane e mantenere l’indipendenza durante la terapia.^[8]

Progressione naturale

Comprendere come i tumori NTRK fusione-positivi si sviluppano e progrediscono senza intervento aiuta i pazienti e le famiglie a cogliere l’importanza della diagnosi precoce e del trattamento. La storia di questi tumori inizia a livello genetico, dove qualcosa va storto durante il normale processo di divisione cellulare e mantenimento del DNA.

Le fusioni del gene NTRK si verificano quando un pezzo di cromosoma contenente uno dei tre geni NTRK si stacca e si unisce in modo errato con un gene completamente diverso. Questa fusione anomala crea un nuovo gene ibrido che produce una proteina chimerica—essenzialmente una proteina che non dovrebbe esistere in natura. Questa proteina di fusione diventa permanentemente “accesa”, inviando costantemente segnali di crescita alla cellula senza alcun meccanismo di controllo normale per spegnerla.^[10]

Nelle cellule sane, le proteine TRK svolgono ruoli importanti nello sviluppo e nella funzione delle cellule nervose. Si attivano solo quando specifici fattori di crescita si legano a esse, innescando segnali accuratamente regolati che dicono alle cellule quando crescere, dividersi o svolgere funzioni specializzate. Ma quando si forma una fusione NTRK, l’intero sistema regolatorio si rompe. La proteina di fusione non ha più bisogno del suo normale segnale di attivazione—guida la crescita cellulare continuamente e in modo incontrollabile.^[3]

Man mano che queste cellule anormali si accumulano, formano un tumore. Senza trattamento, il cancro segue tipicamente un decorso progressivo. Il tumore cresce più grande nella sua posizione originale, invadendo potenzialmente tessuti e strutture vicine. Questa crescita locale può causare sintomi a seconda di dove si trova il cancro—per esempio, un tumore polmonare potrebbe causare difficoltà respiratorie, mentre un tumore nel tratto digestivo potrebbe portare a dolore o sanguinamento.^[2]

Nel tempo, le cellule tumorali possono staccarsi dal tumore primario e diffondersi attraverso il flusso sanguigno o il sistema linfatico in parti distanti del corpo, un processo chiamato metastasi. I tumori NTRK fusione-positivi hanno dimostrato di avere capacità migratorie e invasive potenziate, il che significa che potrebbero essere più inclini a diffondersi rispetto ad alcuni altri tipi di cancro. Questo comportamento aggressivo è legato a processi biologici come la transizione epiteliale-mesenchimale, dove le cellule tumorali cambiano le loro caratteristiche per diventare più mobili e invasive.^[2]

La velocità di progressione varia considerevolmente tra i diversi tipi di cancro e i singoli pazienti. Alcuni tumori NTRK fusione-positivi crescono rapidamente e in modo aggressivo, mentre altri possono progredire più lentamente. I fattori che influenzano la velocità di progressione includono il tipo specifico di cancro, la salute generale del paziente, la funzione del sistema immunitario e altre caratteristiche genetiche del tumore oltre alla semplice fusione NTRK.^[1]

Senza terapia mirata, le opzioni di trattamento coinvolgono tipicamente approcci convenzionali come chirurgia, chemioterapia e radioterapia. Tuttavia, questi trattamenti standard possono essere meno efficaci per i tumori guidati dalla fusione NTRK rispetto alle terapie mirate che bloccano specificamente la proteina di fusione anomala. Questo è il motivo per cui identificare la fusione NTRK attraverso test appropriati è diventato così importante—apre la porta a opzioni di trattamento più efficaci che possono alterare la progressione naturale della malattia.^[11]

Possibili complicazioni

Vivere con un cancro NTRK fusione-positivo comporta la possibilità di varie complicazioni, alcune legate al cancro stesso e altre collegate al suo trattamento. Comprendere queste potenziali sfide aiuta i pazienti e le famiglie a prepararsi e rispondere in modo appropriato quando sorgono problemi.

Man mano che il tumore cresce, può causare complicazioni in base alla sua posizione. Un cancro nel polmone potrebbe premere contro le vie respiratorie, rendendo la respirazione sempre più difficile. I tumori nell’addome potrebbero bloccare gli intestini o comprimere i vasi sanguigni. I tumori cerebrali possono causare mal di testa, convulsioni o sintomi neurologici mentre occupano spazio all’interno del cranio. Queste complicazioni locali spesso peggiorano gradualmente man mano che il tumore si ingrandisce, anche se a volte possono svilupparsi improvvisamente se una struttura critica viene bloccata o compressa.^[1]

Una delle preoccupazioni significative con i tumori NTRK fusione-positivi è la loro tendenza alla migrazione e all’invasione. La ricerca ha dimostrato che questi tumori hanno capacità potenziate di diffondersi ad altre parti del corpo attraverso processi che rendono le cellule tumorali più mobili e aggressive. Questo significa che i pazienti possono sviluppare malattia metastatica—cancro che si è diffuso a organi distanti—che crea nuove complicazioni in quelle aree. I siti comuni di metastasi includono i polmoni, il fegato, le ossa e il cervello, ognuno dei quali porta il proprio insieme di potenziali problemi.^[2]

Il dolore rappresenta una complicazione comune e angosciante, particolarmente man mano che il cancro avanza. Il tumore stesso può causare dolore premendo sui nervi o invadendo tessuti sensibili. Le metastasi ossee possono essere particolarmente dolorose e possono portare a fratture. Gestire il dolore in modo efficace diventa una parte cruciale della cura, spesso richiedendo una combinazione di farmaci e talvolta interventi come la radioterapia per ridurre i tumori che premono su aree dolorose.

Anche le complicazioni legate al trattamento meritano attenzione. Sebbene gli inibitori TRK mirati siano generalmente meglio tollerati della chemioterapia, possono comunque causare effetti collaterali. Alcuni pazienti sperimentano quelli che vengono chiamati effetti “fuori dal tumore, sul bersaglio”—effetti collaterali che si verificano perché il farmaco blocca le proteine TRK non solo nelle cellule tumorali ma anche nei tessuti normali dove queste proteine svolgono funzioni importanti. Questo può portare a effetti sul sistema nervoso, causando sintomi come vertigini, cambiamenti nella sensazione o difficoltà con l’equilibrio.^[8]

I cambiamenti di peso sono stati riportati in alcuni pazienti che assumono inibitori TRK, con l’aumento di peso particolarmente notevole in certi casi. Questo può influenzare la qualità della vita e può richiedere modifiche dietetiche e un aumento dell’attività fisica per essere gestito. Altre potenziali complicazioni legate al trattamento includono nausea, affaticamento e cambiamenti nei test di funzionalità epatica che necessitano di monitoraggio attraverso esami del sangue regolari.^[4]

Una complicazione particolarmente impegnativa è lo sviluppo di resistenza al trattamento. Anche quando la terapia mirata funziona bene inizialmente, le cellule tumorali possono eventualmente sviluppare nuove mutazioni che permettono loro di sfuggire agli effetti del farmaco. Questa resistenza acquisita si sviluppa tipicamente attraverso cambiamenti nel gene NTRK stesso, creando mutazioni nel dominio chinasico che impediscono al farmaco di legarsi efficacemente. Quando questo accade, il cancro può iniziare a crescere di nuovo nonostante il trattamento continuo, rendendo necessario un cambiamento nella strategia terapeutica.^[8]

Le complicazioni emotive e psicologiche non dovrebbero essere trascurate. Lo stress di vivere con il cancro, sottoporsi a trattamento e affrontare l’incertezza sul futuro può portare ad ansia, depressione e altre sfide di salute mentale. Queste complicazioni psicologiche sono reali preoccupazioni mediche che meritano attenzione e trattamento, proprio come i sintomi fisici.

Impatto sulla vita quotidiana

Una diagnosi di cancro NTRK fusione-positivo e il suo trattamento creano onde attraverso ogni aspetto della vita quotidiana. L’esperienza è diversa per ogni persona, ma emergono certi temi comuni che influenzano il modo in cui i pazienti navigano le loro giornate, mantengono le relazioni e pianificano per il futuro.

Le limitazioni fisiche spesso diventano uno degli impatti più immediati e tangibili. A seconda di dove si trova il cancro, i pazienti possono sperimentare sintomi che interferiscono con le attività di routine. L’affaticamento rappresenta forse la sfida più universale—una stanchezza profonda e persistente che non migliora con il riposo. Questa fatica può far sembrare i compiti semplici estenuanti, dal vestirsi al mattino al preparare i pasti o tenere il passo con le faccende domestiche. Molti pazienti descrivono di dover dosare attentamente se stessi, dando priorità alle attività essenziali e imparando ad accettare aiuto con le altre.^[1]

La vita lavorativa richiede frequentemente aggiustamenti. Alcuni pazienti possono continuare a lavorare durante il trattamento, specialmente se stanno seguendo una terapia mirata ben tollerata. Altri hanno bisogno di ridurre le loro ore, prendere congedo medico o smettere di lavorare del tutto, almeno temporaneamente. Questi cambiamenti portano non solo preoccupazioni finanziarie ma influenzano anche l’identità professionale e le connessioni sociali. I datori di lavoro variano nella loro comprensione e accomodazione delle esigenze mediche, aggiungendo un altro livello di stress a una situazione già impegnativa.

Le relazioni sociali e familiari sperimentano sia tensione che rafforzamento. Una diagnosi di cancro spesso rivela chi starà al tuo fianco attraverso le difficoltà. Alcune relazioni si approfondiscono quando i membri della famiglia e gli amici si mobilitano per fornire supporto, mentre altre possono diventare tese dalle richieste pratiche ed emotive della malattia. Le attività sociali potrebbero aver bisogno di modifiche—le grandi riunioni potrebbero sembrare troppo faticose, o gli orari del trattamento potrebbero entrare in conflitto con impegni di lunga data.

I genitori diagnosticati con cancro NTRK fusione-positivo affrontano la sfida aggiuntiva di aiutare i loro figli a comprendere e affrontare la situazione. Spiegare il cancro ai bambini piccoli richiede di trovare modi appropriati all’età per essere onesti senza sopraffarli con dettagli spaventosi. Gli adolescenti possono reagire con rabbia, ritiro o ansia. Le routine familiari spesso necessitano di ristrutturazione intorno agli appuntamenti medici e agli orari del trattamento.

Per i pazienti pediatrici con tumori NTRK fusione-positivi, l’impatto sullo sviluppo e sulle esperienze dell’infanzia è profondo. Perdere la scuola, non essere in grado di partecipare a sport o attività con gli amici e trascorrere tempo negli ospedali invece che nei parchi giochi cambia la traiettoria dell’infanzia. I genitori dei pazienti pediatrici portano il pesante fardello di prendere decisioni sul trattamento per qualcuno troppo giovane per partecipare pienamente a quelle scelte.^[10]

Le pressioni finanziarie si accumulano da più direzioni. Le bollette mediche si accumulano anche con l’assicurazione. Il reddito perso per la riduzione delle ore lavorative aggrava il problema. Il trasporto agli appuntamenti medici, i costi delle prescrizioni e talvolta la necessità di modifiche domestiche o assistenza si aggiungono tutti al carico finanziario. Molte famiglie si trovano a navigare sistemi assicurativi complessi, a fare domanda per programmi di assistenza e a fare scelte difficili sulle priorità di spesa.

Gli hobby e le attività ricreative che una volta portavano gioia possono diventare difficili o impossibili. Qualcuno che amava fare escursioni potrebbe non avere più la resistenza. Un musicista potrebbe trovare tremori alle mani causati dal trattamento che interferiscono con il suonare uno strumento. Eppure molti pazienti scoprono l’importanza di mantenere qualche forma di espressione creativa o ricreazione gentile che rimane possibile—forse passando dalla corsa a passeggiate delicate, o dalla pittura a olio a mestieri più semplici.

La presenza costante di appuntamenti medici modella il ritmo della vita. Esami del sangue regolari, scansioni di imaging, visite oncologiche e altre consultazioni riempiono il calendario. Ogni scansione porta il suo proprio ciclo di ansia—la preoccupazione che conduce ad essa, l’attesa dei risultati e l’impatto emotivo di ciò che quei risultati rivelano. Questo schema di ansia da scansione diventa una caratteristica regolare della vita per molti pazienti oncologici.

La salute sessuale e l’intimità spesso soffrono ma sono discusse meno frequentemente. Il cancro e il suo trattamento possono influenzare la capacità fisica e il desiderio. I cambiamenti nell’immagine corporea, l’affaticamento e lo stress emotivo contribuiscono tutti alle sfide nelle relazioni intime. La comunicazione aperta con i partner diventa cruciale ma non è sempre facile quando tutti stanno lottando con le proprie paure e adattamenti.

Nonostante queste sfide, molti pazienti riportano di trovare inaspettate fonti di significato e crescita. Le priorità spesso cambiano—ciò che una volta sembrava importante può svanire, mentre aspetti della vita precedentemente trascurati acquisiscono nuova importanza. Le relazioni possono approfondirsi. Alcune persone scoprono una forza interiore che non sapevano di possedere. L’esperienza di affrontare il cancro, sebbene innegabilmente difficile, a volte porta chiarezza su ciò che conta davvero nella vita.

Supporto per la famiglia

Quando qualcuno ha un cancro NTRK fusione-positivo, i membri della famiglia diventano partner essenziali nel viaggio. Comprendere ciò che le famiglie devono sapere sugli studi clinici e come possono meglio sostenere la persona cara fa una differenza importante sia nell’esperienza del paziente che nella capacità della famiglia di affrontare le sfide future.

Gli studi clinici rappresentano opportunità importanti per i pazienti con tumori NTRK fusione-positivi, e le famiglie svolgono ruoli cruciali nell’aiutare i pazienti ad accedere e partecipare a questi studi. Poiché le fusioni NTRK sono relativamente rare—si verificano in meno dell’1% della maggior parte dei tumori solidi—gli studi di ricerca in corso sono vitali per sviluppare nuovi trattamenti e migliorare quelli esistenti.^[1] I membri della famiglia possono aiutare comprendendo cosa comportano gli studi clinici e supportando i pazienti attraverso il processo decisionale.

Il primo passo che i membri della famiglia possono fare è aiutare a garantire che avvenga un test genetico completo. Non tutti i test oncologici standard includono controlli per le fusioni NTRK, quindi le famiglie dovrebbero chiedere ai medici specificamente riguardo ai test per questi cambiamenti genetici. Esistono vari metodi di test, tra cui sequenziamento di nuova generazione di DNA o RNA, immunoistochimica e ibridazione fluorescente in situ. Comprendere che potrebbe essere necessaria una profilazione molecolare completa aiuta le famiglie a sostenere test appropriati.^[3]

Una volta identificata una fusione NTRK, le famiglie possono aiutare a ricercare gli studi clinici disponibili. Esistono molteplici risorse per trovare studi, inclusi coordinatori di ricerca ospedaliera, database online e organizzazioni di sostegno ai pazienti. Il processo di identificazione degli studi appropriati può sembrare travolgente, quindi dividere questo compito tra i membri della famiglia—una persona che ricerca gli studi, un’altra che organizza le cartelle cliniche, qualcun altro che gestisce la comunicazione con i coordinatori degli studi—può renderlo più gestibile.

Comprendere cosa significa la partecipazione a uno studio clinico aiuta le famiglie a sostenere decisioni informate. Gli studi clinici coinvolgono un monitoraggio attento e protocolli specifici. Potrebbero esserci appuntamenti più frequenti, test aggiuntivi e requisiti dettagliati di tenuta dei registri. Alcuni studi sono randomizzati, il che significa che i partecipanti potrebbero ricevere il trattamento sperimentale o le cure standard. Le famiglie dovrebbero aiutare i pazienti a comprendere questi aspetti rispettando che la decisione finale appartiene ai pazienti stessi (o ai genitori, nel caso di pazienti pediatrici).^[10]

Il supporto pratico diventa cruciale se un paziente si iscrive a uno studio clinico. Le famiglie possono aiutare con il trasporto agli appuntamenti, specialmente se lo studio è in un centro medico distante che richiede viaggi. Possono assistere nell’organizzare i farmaci, tracciare gli effetti collaterali e mantenere i registri dettagliati che gli studi spesso richiedono. Avere un membro della famiglia presente agli appuntamenti per prendere appunti e fare domande assicura che informazioni importanti non vengano perse o dimenticate nello stress del momento.

I membri della famiglia dovrebbero educarsi sui tumori NTRK fusione-positivi e sui trattamenti disponibili. Questa conoscenza li aiuta a comprendere ciò che la loro persona cara sta vivendo e consente un supporto più significativo. Tuttavia, è importante bilanciare questo con il rispetto dell’autonomia del paziente—non tutti vogliono che i membri della famiglia siano profondamente coinvolti in ogni dettaglio medico. Alcuni pazienti preferiscono mantenere il controllo sulla condivisione delle informazioni, mentre altri accolgono con favore che i membri della famiglia siano completamente coinvolti nella comprensione della loro condizione.

Il supporto emotivo assume molte forme. A volte significa essere presenti e ascoltare senza cercare di sistemare tutto. Altre volte comporta aiutare a mantenere la speranza pur riconoscendo la difficoltà della situazione. I membri della famiglia spesso lottano con la propria paura e dolore mentre cercano di rimanere forti per il paziente. Riconoscere che questi viaggi emotivi paralleli sono normali aiuta tutti nell’unità familiare.

I bambini nella famiglia hanno bisogno di supporto e informazioni appropriati all’età. Che il paziente sia un genitore, un nonno, un fratello o il bambino stesso, i giovani nella famiglia sono colpiti e hanno bisogno di aiuto per elaborare i loro sentimenti. La consulenza familiare o i gruppi di supporto specificamente per i bambini che affrontano la malattia di un membro della famiglia possono fornire un’assistenza preziosa.

La pianificazione e gestione finanziaria spesso ricade pesantemente sui membri della famiglia. Navigare la copertura assicurativa, comprendere le fatture, fare domanda per programmi di assistenza finanziaria e gestire le finanze domestiche durante un periodo di crisi medica richiede attenzione ed energia. Alcune famiglie trovano utile designare una persona come gestore finanziario principale per coordinare questi compiti complessi.

La cura di sé per i membri della famiglia non è egoista—è necessaria. I caregiver che si esauriscono non possono fornire un supporto efficace. I membri della famiglia hanno bisogno di mantenere la propria salute, cercare supporto quando ne hanno bisogno e permettersi pause dalle responsabilità di assistenza. I gruppi di supporto per le famiglie dei pazienti oncologici, la consulenza e i servizi di assistenza di sollievo rappresentano tutti risorse importanti.

Le famiglie possono aiutare i pazienti a mantenere la qualità della vita incoraggiando la partecipazione ad attività che rimangono possibili e significative. Questo potrebbe significare adattare le attività preferite alle capacità attuali, trovare nuovi hobby che funzionano entro i limiti fisici, o semplicemente assicurare che il paziente mantenga connessioni sociali e non diventi isolato.

Man mano che il trattamento progredisce, le famiglie devono essere preparate per diversi scenari. Se la terapia mirata funziona bene, sostenere il paziente attraverso la gestione del trattamento a lungo termine diventa il focus. Se si sviluppa resistenza o la malattia progredisce, le famiglie potrebbero dover aiutare a esplorare i passi successivi, potenzialmente includendo inibitori TRK di seconda generazione in studi clinici o altre opzioni di trattamento. Durante queste transizioni, mantenere una comunicazione aperta con il team medico e assicurare che i desideri e i valori del paziente guidino le decisioni rimane fondamentale.^[8]

Chi dovrebbe considerare il test per le fusioni NTRK

Chiunque riceva una diagnosi di cancro potrebbe potenzialmente avere una fusione del gene NTRK, che si verifica quando parte di un gene NTRK si collega erroneamente a un gene non correlato. Questo crea un manuale di istruzioni anomalo che dice alle cellule di crescere in modo incontrollato. Sebbene questa alterazione si trovi in meno di un caso su cento di tumori in generale, alcuni tipi di tumore rari mostrano questa fusione con frequenza molto maggiore.^[1]

Il test diventa particolarmente importante per le persone con diagnosi di tumori rari specifici in cui le fusioni NTRK compaiono in oltre l’80 percento dei casi. Questi includono il fibrosarcoma infantile nei bambini piccoli, il carcinoma mammario secretorio e il carcinoma secretorio analogo mammario della ghiandola salivare. Per questi pazienti, l’identificazione della fusione è quasi attesa e dovrebbe far parte della valutazione diagnostica di routine.^[13]

Tuttavia, le fusioni NTRK si verificano anche in numeri più piccoli attraverso molti tipi di cancro comuni. Le persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule, cancro del colon-retto, sarcoma, cancro alla tiroide, tumori cerebrali e vari altri tumori solidi possono presentare questa fusione anche quando il loro cancro appare tipico.^[1][11] La sfida è che questi pazienti potrebbero non essere mai testati perché i medici spesso non pensano di cercare alterazioni così rare.

I pazienti i cui tumori sono progrediti nonostante i trattamenti standard dovrebbero considerare seriamente test completi che includano il rilevamento della fusione NTRK. Quando le terapie convenzionali smettono di funzionare, trovare una fusione targetizzabile come NTRK può fornire nuove vie di trattamento. Questo è particolarmente prezioso per le persone con malattia avanzata o metastatica che necessitano di opzioni aggiuntive oltre alla chemioterapia.^[8]

I bambini con cancro meritano una considerazione speciale per il test delle fusioni NTRK. Alcuni tumori infantili mostrano tassi più elevati di queste fusioni e i trattamenti mirati hanno dimostrato un’efficacia notevole nei pazienti giovani. Poiché queste terapie generalmente causano meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale, identificare i bambini eleggibili diventa ancora più importante per la loro qualità di vita durante il trattamento.^[10]

È consigliabile richiedere il test quando viene diagnosticato un tipo di cancro noto per ospitare occasionalmente fusioni NTRK, quando il cancro si diffonde nonostante il trattamento, o quando si è ricoverati in una struttura che offre profilazione molecolare completa. Considerazioni economiche e accesso alle strutture di test possono influenzare quando e come viene effettuato il test, ma il potenziale di scoprire una fusione trattabile rende lo sforzo utile per molti pazienti.^[3]

Metodi diagnostici standard per il rilevamento delle fusioni NTRK

Diverse tecniche di laboratorio possono rilevare le fusioni del gene NTRK, ciascuna con punti di forza e limitazioni distinte. Comprendere questi metodi aiuta i pazienti a capire cosa stanno cercando i loro medici e perché alcuni test potrebbero essere raccomandati rispetto ad altri. La scelta del metodo di test dipende spesso da ciò che è disponibile in una particolare struttura medica, dal costo e dalla quantità di tessuto tumorale disponibile per l’analisi.^[3]

Test di immunoistochimica

L’immunoistochimica, spesso abbreviata in IHC, è tipicamente il primo test di screening utilizzato per cercare fusioni NTRK. Questo metodo esamina sezioni sottili di tessuto tumorale al microscopio dopo aver applicato anticorpi speciali che si attaccano alle proteine TRK. Quando si verifica una fusione NTRK, le cellule spesso producono quantità anormalmente elevate di proteina TRK, che gli anticorpi possono rilevare creando un cambiamento di colore visibile nel tessuto.^[3]

Il principale vantaggio del test IHC è che è relativamente economico e ampiamente disponibile nella maggior parte dei laboratori di patologia. I risultati tornano tipicamente entro pochi giorni, rendendolo un primo passo pratico. Tuttavia, l’IHC ha importanti limitazioni. Può talvolta mostrare risultati positivi anche quando non esiste alcuna fusione genica reale, perché alcuni tumori producono naturalmente alti livelli di proteina TRK per altri motivi. Ciò significa che un risultato IHC positivo deve sempre essere confermato con test aggiuntivi per verificare che sia presente una fusione reale.^[3]

Al contrario, l’IHC può occasionalmente mancare fusioni reali se il tumore non produce abbastanza proteina per essere rilevata. Nonostante queste limitazioni, l’IHC serve come strumento di screening utile e conveniente. Quando l’IHC mostra una possibile fusione, i medici passano a metodi di test più definitivi per confermare il risultato.^[5]

Ibridazione fluorescente in situ

L’ibridazione fluorescente in situ, nota come FISH, utilizza sonde fluorescenti che si attaccano a geni specifici sui cromosomi. Quando visualizzate al microscopio speciale, queste sonde si illuminano con colori diversi. Se un gene NTRK si è rotto e fuso con un altro gene, il normale schema di segnali fluorescenti appare interrotto, rivelando il riarrangiamento.^[3]

Il test FISH fornisce prove visive dirette del riarrangiamento genico e può confermare se si sono verificate rotture cromosomiche nella regione NTRK. Questo lo rende più affidabile dell’IHC per verificare le fusioni. Tuttavia, FISH richiede sonde specifiche progettate per ciascuno dei tre geni NTRK e non può identificare quale gene partner si è unito a NTRK. Conoscere il gene partner può talvolta essere importante per capire come si comporta il cancro o per selezionare trattamenti specifici.^[5]

Inoltre, il test FISH richiede tessuto tumorale di alta qualità e attrezzature specializzate che potrebbero non essere disponibili in tutte le strutture. La tecnica funziona meglio quando i medici sospettano già una fusione NTRK basata su test di screening precedenti. Mentre FISH conferma che il riarrangiamento si è verificato, non fornisce i dettagli genetici completi che alcuni metodi di test più recenti possono rivelare.^[3]

Sequenziamento di nuova generazione basato su DNA

Il sequenziamento di nuova generazione, abbreviato in NGS, rappresenta un approccio più completo che analizza molti geni simultaneamente. L’NGS basato su DNA legge attraverso il codice genetico delle cellule tumorali cercando varie mutazioni, incluse le fusioni geniche. Questo metodo può esaminare dozzine o persino centinaia di geni correlati al cancro in un singolo test, fornendo un quadro completo della composizione genetica di un tumore.^[3]

La forza dell’NGS basato su DNA risiede nella sua capacità di identificare non solo le fusioni NTRK ma anche altri cambiamenti genetici potenzialmente targetizzabili. Per i pazienti i cui tumori mancano di fusioni NTRK, lo stesso test potrebbe rivelare diverse anomalie che potrebbero guidare le decisioni terapeutiche. Questo approccio completo massimizza il valore del tessuto tumorale limitato, che è particolarmente importante quando le biopsie producono campioni piccoli.^[13]

Tuttavia, l’NGS basato su DNA ha una limitazione significativa quando si tratta di rilevare fusioni geniche. Mentre eccelle nel trovare mutazioni puntiformi—singole modifiche di lettera nel codice genetico—talvolta fatica a identificare riarrangiamenti complessi dove grandi pezzi di cromosomi scambiano posizioni. A seconda di come viene eseguito e analizzato il sequenziamento, alcune fusioni potrebbero essere mancate, in particolare se i punti di rottura si verificano in posizioni insolite.^[3]

Sequenziamento di nuova generazione basato su RNA

L’NGS basato su RNA offre il metodo più affidabile per rilevare le fusioni del gene NTRK. Invece di leggere il manuale di istruzioni del DNA stesso, questa tecnica esamina l’RNA, che è la copia attiva che le cellule creano quando usano effettivamente i geni. Quando esiste un gene di fusione, le cellule creano RNA di fusione che combina sequenze di entrambi i geni partner, e il sequenziamento basato su RNA può rilevare questa combinazione anomala in modo molto efficace.^[3]

Questo approccio identifica sia il gene NTRK coinvolto che il suo gene partner, fornendo informazioni complete sulla fusione. Può rilevare fusioni indipendentemente da dove si è verificata la rottura cromosomica o quanto complesso possa essere il riarrangiamento. L’NGS basato su RNA tende anche ad essere più sensibile dei metodi basati su DNA, il che significa che può trovare fusioni anche quando sono presenti solo in una porzione delle cellule tumorali.^[3]

Il principale svantaggio del sequenziamento basato su RNA è che richiede tessuto tumorale molto ben conservato. Le molecole di RNA sono fragili e si rompono rapidamente dopo che il tessuto viene rimosso dal corpo. Se i campioni tumorali sono vecchi o non sono stati gestiti correttamente, l’RNA potrebbe essere troppo degradato per un test accurato. Inoltre, il sequenziamento RNA è generalmente più costoso di altri metodi e potrebbe non essere disponibile in tutte le strutture di test.^[14]

Reazione a catena della polimerasi con trascrittasi inversa

La reazione a catena della polimerasi con trascrittasi inversa, chiamata RT-PCR, è un altro metodo basato su RNA che cerca specificamente combinazioni di fusione note. Questa tecnica fa molte copie di materiale genetico dalle fusioni sospette, amplificandole abbastanza da essere facilmente rilevate. La RT-PCR funziona bene quando i medici sanno quali fusioni specifiche cercare in base al tipo di cancro testato.^[5]

La RT-PCR può essere altamente sensibile e specifica quando si prendono di mira partner di fusione noti. Tuttavia, richiede la progettazione di test specifici per ogni possibile combinazione di fusione. Poiché i geni NTRK possono fondersi con dozzine di diversi geni partner, la RT-PCR non può servire come strumento di screening universale. Funziona meglio per i tumori in cui certi partner di fusione si verificano comunemente, come la fusione ETV6-NTRK3 nel fibrosarcoma congenito.^[5]

Biopsia liquida e DNA tumorale circolante

Il test basato sul sangue, spesso chiamato biopsia liquida, rappresenta un approccio emergente che analizza frammenti di DNA tumorale che fluttuano nel flusso sanguigno. Quando le cellule tumorali muoiono, rilasciano il loro DNA nel sangue, dove test specializzati possono rilevarlo. Questo DNA tumorale circolante, o ctDNA, può contenere fusioni NTRK se sono presenti nel cancro.^[4]

La biopsia liquida offre vantaggi significativi perché richiede solo un prelievo di sangue piuttosto che una biopsia tissutale. Questo rende il test meno invasivo e consente campionamenti ripetuti per monitorare come i tumori cambiano nel tempo. I pazienti che non possono sottoporsi in sicurezza a biopsia tissutale a causa della posizione del tumore o dello stato di salute possono comunque accedere ai test attraverso campioni di sangue.^[14]

Tuttavia, la biopsia liquida ha importanti limitazioni per il rilevamento delle fusioni NTRK. La quantità di DNA tumorale nel sangue varia notevolmente tra pazienti e tipi di tumore. Alcuni tumori rilasciano molto poco DNA in circolazione, rendendoli difficili o impossibili da rilevare attraverso il test del sangue. Inoltre, la biopsia liquida può mancare fusioni che il test tissutale troverebbe. In almeno un caso documentato, il test tissutale ha rivelato una fusione NTRK che era completamente assente nel test del sangue del paziente eseguito nello stesso periodo.^[4]

Approcci di test per l’arruolamento in studi clinici

Quando i pazienti considerano di partecipare a studi clinici che studiano tumori NTRK-fusione positivi o testano nuovi trattamenti, i requisiti diagnostici spesso diventano più rigorosi rispetto a quelli utilizzati nell’assistenza clinica di routine. Gli studi clinici necessitano di risultati di test altamente accurati e riproducibili per garantire che i pazienti arruolati abbiano veramente le alterazioni genetiche studiate. Comprendere questi requisiti aiuta i pazienti a prepararsi per il processo di test e sapere cosa aspettarsi.^[8]

La maggior parte degli studi clinici che indagano trattamenti per tumori NTRK-fusione positivi richiedono una conferma definitiva della fusione attraverso il sequenziamento di nuova generazione. Mentre l’immunoistochimica potrebbe servire come strumento di screening iniziale nella pratica clinica, gli studi richiedono tipicamente la conferma NGS perché questo metodo fornisce le informazioni più dettagliate sulla fusione specifica presente. Il test deve identificare quale gene NTRK è coinvolto (NTRK1, NTRK2 o NTRK3) e quale gene partner si è fuso con esso.^[8]

Gli sponsor degli studi spesso specificano quali piattaforme di test o laboratori sono accettabili per confermare lo stato della fusione NTRK. Alcuni studi richiedono che i test siano eseguiti presso laboratori centrali designati che sono stati validati per lo studio specifico. Questo garantisce la standardizzazione tra tutti i partecipanti ed elimina la variabilità che potrebbe derivare da diverse strutture di test che utilizzano metodi diversi o interpretano i risultati in modo diverso.^[6]

La qualità e la quantità del tessuto tumorale sottoposto a test contano molto nel contesto dello studio. Gli studi clinici richiedono tipicamente che i campioni tumorali soddisfino standard minimi per la percentuale di cellule tumorali—il che significa che devono essere presenti abbastanza cellule tumorali effettive nella biopsia rispetto al tessuto normale. Se una biopsia contiene principalmente cellule normali con solo poche cellule tumorali sparse, il segnale genetico dalla fusione potrebbe essere troppo debole per essere rilevato in modo affidabile. Le biopsie fresche spesso forniscono materiale di migliore qualità rispetto al tessuto archiviato che è stato conservato per mesi o anni.^[3]

Alcuni studi che studiano farmaci che prendono di mira le fusioni NTRK includono pazienti che sono “naive agli inibitori TRK”, il che significa che non hanno mai ricevuto un trattamento specificamente mirato alla fusione. Questi studi possono richiedere documentazione che i trattamenti precedenti non includessero inibitori TRK e possono persino richiedere test per confermare che il tumore non abbia sviluppato mutazioni di resistenza. Questo garantisce che le risposte osservate riflettano veramente l’attività del farmaco contro le fusioni NTRK naive al trattamento.^[8]

Gli studi clinici possono anche imporre test aggiuntivi oltre al rilevamento della fusione NTRK per caratterizzare il tumore più completamente. Questo può includere la valutazione di altre mutazioni genetiche, la misurazione del carico mutazionale tumorale (quante mutazioni esistono nell’intero genoma del cancro) o la valutazione di marcatori correlati all’attività del sistema immunitario. Questi test aggiuntivi aiutano i ricercatori a capire non solo se i pazienti rispondono al trattamento, ma anche perché alcuni rispondono meglio di altri.^[13]

Il momento del test rispetto all’arruolamento nello studio può essere critico. Alcuni studi accettano risultati di test eseguiti mesi o persino anni prima dell’arruolamento, mentre altri richiedono test freschi poco prima che i pazienti inizino il trattamento. Quando i tumori progrediscono o ricevono terapie intermedie, la loro composizione genetica può cambiare. Una fusione presente alla diagnosi iniziale potrebbe non guidare più la crescita del cancro dopo multiple linee di trattamento, o potrebbero essere emersi nuovi meccanismi di resistenza.^[11]

Per i pazienti i cui test diagnostici iniziali non includevano un’analisi completa della fusione NTRK, gli studi clinici possono organizzare e coprire il costo dei test appropriati come parte delle procedure di screening. Questo consente ai pazienti che altrimenti non avrebbero accesso a costosi test di sequenziamento di determinare la loro eleggibilità. Tuttavia, questo processo di screening può richiedere diverse settimane, il che può essere impegnativo per i pazienti con malattia in rapida progressione che necessitano di iniziare il trattamento rapidamente.^[10]

I requisiti di documentazione per l’arruolamento negli studi clinici si estendono oltre il semplice risultato del test stesso. Gli studi richiedono tipicamente il rapporto patologico completo che descrive il tipo e le caratteristiche del tumore, il rapporto dettagliato del test che mostra esattamente quale fusione è stata rilevata e quale metodologia è stata utilizzata, e la conferma che il campione testato provenisse effettivamente dal paziente arruolato. Questo tracciato cartaceo, sebbene talvolta noioso, protegge sia i pazienti che i ricercatori garantendo l’accuratezza.^[6]

Alcuni studi specializzati si concentrano specificamente su partner di fusione rari o configurazioni di fusione insolite. Questi studi potrebbero escludere pazienti con combinazioni di fusione comuni che sono già state ben studiate, cercando invece di capire come diversi partner di fusione influenzano la risposta al trattamento. Tali studi richiedono una caratterizzazione molto dettagliata della fusione, spesso richiedendo dati di sequenziamento RNA che mappano precisamente dove si sono verificate la rottura e la fusione.^[13]

Studi clinici in corso sull’iperespressione della fusione di geni NTRK

L’iperespressione della fusione di geni NTRK rappresenta un’alterazione genetica specifica che può essere presente in diversi tipi di tumori solidi. Questa caratteristica si verifica quando un gene NTRK (NTRK1, NTRK2 o NTRK3) si fonde con un altro gene, determinando la produzione di proteine anomale che favoriscono la crescita incontrollata delle cellule tumorali. Attualmente, la ricerca scientifica sta esplorando nuove opzioni terapeutiche mirate specificamente a questa alterazione molecolare.

In questo articolo vengono presentati in dettaglio gli studi clinici attualmente disponibili per pazienti con tumori che presentano fusione di geni NTRK. Al momento sono attivi 2 studi clinici che stanno valutando l’efficacia e la sicurezza del larotrectinib, un farmaco innovativo progettato per colpire selettivamente le proteine TRK anomale.

Studio sul larotrectinib per il trattamento di bambini con tumori solidi avanzati con fusione NTRK

Paesi coinvolti: Repubblica Ceca, Cechia, Danimarca, Francia, Germania, Irlanda, Italia, Paesi Bassi, Spagna, Svezia

Questo studio clinico è focalizzato sulla valutazione degli effetti del larotrectinib nei bambini affetti da specifici tipi di tumori. Si tratta di tumori solidi che presentano una particolare alterazione genetica chiamata fusione NTRK. L’obiettivo dello studio è testare la sicurezza e l’efficacia del larotrectinib nel trattamento di questi tumori. Il farmaco viene somministrato per via orale, sotto forma di capsule o soluzione.

Lo scopo della ricerca è comprendere quanto sia sicuro il larotrectinib per i bambini e quanto sia efficace nel ridurre o controllare i tumori. Lo studio è suddiviso in due fasi distinte. Nella prima fase, l’attenzione è rivolta principalmente alla determinazione della sicurezza del farmaco e all’identificazione di eventuali effetti collaterali. Nella seconda fase, lo studio valuta la risposta dei tumori al trattamento, verificando se i tumori si riducono di dimensioni o smettono di crescere.

Criteri di inclusione principali:

• Pazienti che presentano un tumore solido con una specifica alterazione genetica nota come fusione NTRK
• Per la Fase 1 (attualmente chiusa a nuovi partecipanti): pazienti dalla nascita fino a 21 anni con tumore solido o tumore primario del sistema nervoso centrale (SNC) recidivato, peggiorato o non responsivo ad altri trattamenti
• Neonati con diagnosi di tumore e fusione NTRK che è peggiorata o non ha risposto ai trattamenti disponibili
• Pazienti con fibrosarcoma infantile (IFS) che necessiterebbero di un intervento chirurgico deturpante o con perdita di un arto
• Per la Fase 2: neonati dalla nascita in poi con IFS localmente avanzato o metastatico, o pazienti con IFS che richiederebbero chirurgia deturpante, con riarrangiamento ETV6 o NTRK3
• Pazienti con punteggio di performance di almeno 50 sulla scala Karnofsky (per pazienti di 16 anni e oltre) o sulla scala Lansky (per pazienti di età inferiore a 16 anni)
• Funzionalità ematologica, epatica e renale adeguate

Criteri di esclusione principali:

• Pazienti che non presentano tumori solidi con fusione NTRK
• Pazienti al di fuori della fascia d’età specificata per lo studio
• Pazienti che non sono in grado di assumere il farmaco per via orale
• Pazienti con altre condizioni mediche che potrebbero interferire con lo studio
• Pazienti in gravidanza o in allattamento
• Pazienti che stanno partecipando ad un altro studio clinico

I partecipanti allo studio riceveranno larotrectinib e saranno monitorati da professionisti sanitari per osservare eventuali cambiamenti nelle loro condizioni. Lo studio contribuirà a raccogliere informazioni importanti sui potenziali benefici e rischi dell’utilizzo del larotrectinib per il trattamento di tumori con fusione NTRK nei bambini.

Studio su come funziona il larotrectinib negli adulti con tumori solidi con fusione del gene NTRK

Paesi coinvolti: Danimarca, Francia, Germania, Portogallo, Spagna, Svezia

Questo studio clinico si concentra sulla valutazione dell’efficacia del farmaco larotrectinib nel trattamento di adulti affetti da vari tipi di tumori solidi che presentano una specifica alterazione genetica nota come fusione NTRK. I tumori solidi sono masse tumorali che si formano in organi o tessuti solidi, come mammella, polmone o colon, a differenza dei tumori del sangue come la leucemia. L’alterazione genetica fusione NTRK comporta l’unione di un gene NTRK con un altro gene, che può portare alla crescita tumorale.

Il farmaco larotrectinib è progettato per colpire e inibire l’attività di questi geni fusi, potenzialmente arrestando o rallentando la crescita del tumore. I partecipanti allo studio riceveranno larotrectinib sotto forma di soluzione orale o capsule rigide. Lo studio monitorerà la risposta dei partecipanti al trattamento nel corso del tempo, cercando segni di riduzione o stabilizzazione del tumore. Alcuni partecipanti potrebbero ricevere un placebo, una sostanza senza principio attivo, per confrontare gli effetti del larotrectinib rispetto all’assenza di trattamento.

Lo studio mira a determinare il tasso di risposta globale, ovvero la proporzione di partecipanti che sperimentano una significativa riduzione delle dimensioni del tumore o la completa scomparsa dello stesso. Durante lo studio, i partecipanti si sottoporranno a controlli regolari ed esami di imaging, come risonanza magnetica (RM) o tomografia computerizzata (TC), per valutare le dimensioni e la progressione dei loro tumori.

Criteri di inclusione principali:

• Avere un tumore localmente avanzato o metastatico con fusione del gene NTRK1, NTRK2 o NTRK3
• Essere in grado di fornire il consenso informato scritto
• Se si partecipa al gruppo sulla salute ossea, avere un’aspettativa di vita di almeno 6 mesi
• Aver ricevuto precedenti trattamenti standard per il proprio tipo e stadio di tumore, o non avere altre opzioni terapeutiche soddisfacenti disponibili
• Avere almeno un tumore misurabile mediante tecniche di imaging medico
• Avere almeno 18 anni di età
• Avere un punteggio di Performance Status di 3 o inferiore; se si ha un tumore cerebrale primario, è richiesto un punteggio Karnofsky del 50% o superiore
• Fornire un campione di tessuto tumorale prima di iniziare il trattamento
• Avere una funzionalità d’organo adeguata (fegato e reni funzionanti correttamente)
• Concordare di utilizzare due metodi efficaci di contraccezione durante lo studio e per un mese dopo la conclusione dello stesso (per uomini e donne in età fertile)

Criteri di esclusione principali:

• Pazienti che non presentano tumori solidi con fusione NTRK
• Pazienti al di fuori della fascia d’età specificata per lo studio
• Pazienti non in grado di seguire le procedure dello studio o con condizioni che potrebbero interferire con i risultati
• Pazienti che fanno parte di popolazioni vulnerabili, a meno che non siano soddisfatte condizioni specifiche

Lo studio valuterà anche la durata della risposta, ovvero per quanto tempo il tumore rimane ridotto di dimensioni, e altri risultati come la sopravvivenza libera da progressione, che è il periodo di tempo durante e dopo il trattamento in cui il tumore non peggiora. La sicurezza del larotrectinib sarà attentamente monitorata, con eventuali effetti collaterali registrati e analizzati. Lo studio dovrebbe proseguire fino a ottobre 2025.

Il larotrectinib: meccanismo d’azione

Il larotrectinib è un farmaco innovativo che appartiene alla classe degli inibitori TRK. Il suo meccanismo d’azione si basa sulla capacità di bloccare selettivamente le proteine TRK anomale che vengono prodotte a seguito della fusione dei geni NTRK. Quando un gene NTRK si fonde con un altro gene, il risultato è la produzione di proteine che inviano segnali continui di crescita alle cellule tumorali, favorendone la proliferazione incontrollata.

Il larotrectinib agisce legandosi a queste proteine TRK anomale e bloccandone l’attività, interrompendo così i segnali di crescita cellulare. Questo meccanismo può portare all’arresto della crescita tumorale o addirittura alla riduzione delle dimensioni del tumore. Il farmaco viene somministrato per via orale, il che lo rende relativamente comodo per i pazienti rispetto ad altre terapie che richiedono somministrazione endovenosa.

Considerazioni importanti per i pazienti

Se state considerando la partecipazione a uno di questi studi clinici, è importante discutere approfonditamente con il vostro medico oncologo tutti gli aspetti del trattamento sperimentale. È fondamentale che il vostro tumore presenti effettivamente la fusione del gene NTRK, il che richiede test genetici specifici sul tessuto tumorale.

La partecipazione a uno studio clinico comporta controlli regolari e monitoraggio attento da parte del team medico. Durante lo studio, saranno effettuate valutazioni periodiche per verificare l’efficacia del trattamento e monitorare eventuali effetti collaterali. È importante seguire scrupolosamente tutte le indicazioni del team di ricerca e comunicare tempestivamente qualsiasi sintomo o preoccupazione.

Gli studi clinici rappresentano un’opportunità per accedere a terapie innovative prima che queste diventino disponibili nella pratica clinica standard. Tuttavia, è importante comprendere che si tratta di trattamenti ancora in fase di sperimentazione, e i risultati possono variare da persona a persona.

Riepilogo

Attualmente sono disponibili 2 studi clinici dedicati al trattamento di tumori con fusione di geni NTRK, entrambi focalizzati sulla valutazione del larotrectinib. Uno studio è specificamente rivolto alla popolazione pediatrica (dalla nascita fino ai 21 anni), mentre l’altro è dedicato ai pazienti adulti (dai 18 anni in su).

Entrambi gli studi stanno esplorando l’utilizzo dello stesso farmaco, il larotrectinib, ma con popolazioni target diverse. Questo approccio riflette l’importanza di valutare la sicurezza e l’efficacia del trattamento in diverse fasce d’età, poiché le risposte al farmaco possono variare tra bambini e adulti.

Un aspetto particolarmente importante di questi studi è che rappresentano un esempio di medicina di precisione: il trattamento è mirato specificamente a pazienti i cui tumori presentano una particolare alterazione genetica (fusione NTRK), indipendentemente dalla localizzazione anatomica del tumore. Questo approccio “agnostico rispetto al tipo di tumore” rappresenta un cambiamento paradigmatico nel trattamento oncologico, dove la terapia viene scelta in base alle caratteristiche molecolari del tumore piuttosto che solo sulla sua origine anatomica.

Lo studio pediatrico è attualmente disponibile in numerosi paesi europei, inclusa l’Italia, offrendo ai pazienti italiani la possibilità di accedere a questa terapia sperimentale. Lo studio per adulti è invece disponibile in diversi paesi europei, ma non è al momento attivo in Italia secondo le informazioni disponibili.

La presenza di questi studi clinici offre una speranza concreta per pazienti che potrebbero non aver risposto ai trattamenti standard o per i quali non esistono altre opzioni terapeutiche soddisfacenti. Per maggiori informazioni sulla partecipazione a questi studi, è fondamentale consultare il proprio oncologo di riferimento, che potrà valutare l’idoneità del paziente e fornire tutte le informazioni necessarie per una decisione consapevole.