Mutazione del gene K-ras

Le mutazioni del gene KRAS sono tra le alterazioni genetiche più comuni riscontrate in molti tipi di cancro, influenzando il modo in cui le cellule crescono e si dividono in maniera tale da poter portare alla formazione di tumori.

Indice dei contenuti

• Cosa sono le mutazioni KRAS
• Quanto sono comuni le mutazioni KRAS
• Cosa causa le mutazioni KRAS
• Fattori di rischio per lo sviluppo di mutazioni KRAS
• Sintomi e come influenzano i pazienti
• Come prevenire le mutazioni KRAS
• Come le mutazioni KRAS modificano le funzioni del corpo
• Opzioni di trattamento
• Prognosi e cosa aspettarsi
• Progressione naturale senza trattamento
• Possibili complicazioni
• Impatto sulla vita quotidiana
• Test diagnostici
• Studi clinici in corso

Cosa sono le mutazioni KRAS

Il gene KRAS fornisce le istruzioni per produrre una proteina che agisce come un interruttore all’interno delle cellule, controllando quando devono crescere e moltiplicarsi. Quando questo gene funziona normalmente, aiuta a mantenere un’attività cellulare sana attivandosi e disattivandosi secondo necessità. Tuttavia, quando il gene KRAS subisce una mutazione, questo interruttore può rimanere bloccato nella posizione “acceso”, causando una crescita cellulare incontrollata e potenzialmente portando al cancro.^[1]

Queste mutazioni non vengono ereditate dai genitori, ma si sviluppano durante il corso della vita di una persona. Sono presenti solo nelle cellule tumorali, il che significa che sono cambiamenti acquisiti piuttosto che tratti genetici trasmessi attraverso le famiglie. Questo tipo di mutazione viene chiamata mutazione somatica, e gioca un ruolo critico nel modo in cui il cancro si sviluppa e risponde ai trattamenti.^[8]

Quanto sono comuni le mutazioni KRAS

Le mutazioni del gene KRAS si verificano in circa il trenta per cento di tutti i tumori solidi, rendendole uno dei cambiamenti genetici più frequentemente riscontrati nel cancro. Tuttavia, la frequenza varia in modo significativo a seconda del tipo di cancro. Comprendere questi schemi aiuta i medici a prevedere quali pazienti potrebbero avere queste mutazioni e pianificare i test appropriati.^[4]

Nell’adenocarcinoma duttale del pancreas, che è la forma più comune di cancro al pancreas, oltre il novanta per cento dei tumori presenta una mutazione KRAS. Questa percentuale estremamente elevata rende le mutazioni KRAS una caratteristica distintiva di questo tipo di cancro. Per il cancro del colon-retto, circa il quaranta-quarantacinque per cento dei casi coinvolge mutazioni KRAS, rendendolo un altro tipo di cancro in cui questo cambiamento genetico è piuttosto comune.^[5][16]

Nel cancro ai polmoni, specificamente nel cancro polmonare non a piccole cellule, le mutazioni KRAS appaiono nel quindici-venticinque per cento dei casi complessivi. Tuttavia, questo numero cambia in base all’origine etnica. Tra le popolazioni bianche con cancro ai polmoni, il venticinque-cinquanta per cento presenta mutazioni del gene KRAS, mentre solo il cinque-quindici per cento delle popolazioni asiatiche con cancro ai polmoni porta queste mutazioni. Queste mutazioni appaiono anche più frequentemente in persone che hanno fumato o che sono state esposte all’amianto.^[3][8]

Cosa causa le mutazioni KRAS

La causa principale delle mutazioni KRAS riguarda i cambiamenti nella sequenza del DNA del gene KRAS all’interno delle cellule. Questi cambiamenti alterano le istruzioni per produrre la proteina K-Ras, che normalmente agisce come un interruttore molecolare nelle vie di segnalazione cellulare. Quando funziona correttamente, questa proteina alterna tra stati attivi e inattivi legandosi a diverse molecole chiamate GTP e GDP.^[1]

Quando si verificano le mutazioni, tipicamente cambiano singoli mattoni della proteina, chiamati amminoacidi. Più comunemente, questi cambiamenti avvengono in posizioni specifiche nella proteina, particolarmente nelle posizioni chiamate glicina 12, glicina 13 o glutammina 61. Queste mutazioni risultano in una proteina K-Ras che rimane costantemente attivata, incapace di spegnersi correttamente. Questa attivazione continua continua a inviare segnali di crescita alle cellule anche quando dovrebbero smettere di dividersi.^[1]

Poiché il gene KRAS appartiene a una classe di geni chiamati oncogeni, le mutazioni in questo gene hanno il potenziale di trasformare cellule normali in cellule cancerose. Quando la proteina K-Ras non può spegnersi, istruisce continuamente le cellule a crescere e moltiplicarsi, portando a una proliferazione cellulare incontrollata che può formare tumori. La mutazione essenzialmente rompe il normale sistema regolatorio che mantiene sotto controllo la crescita cellulare.^[8]

Fattori di rischio per lo sviluppo di mutazioni KRAS

Diversi fattori sembrano aumentare la probabilità di sviluppare tumori con mutazioni KRAS, anche se le mutazioni stesse si sviluppano durante il corso della vita di una persona piuttosto che essere ereditate. Comprendere questi fattori di rischio aiuta a identificare chi potrebbe beneficiare di test e monitoraggio.^[8]

Il fumo rappresenta uno dei fattori di rischio più significativi per il cancro ai polmoni con mutazione KRAS. Le persone che hanno fumato sigarette mostrano tassi molto più alti di mutazioni KRAS nei loro tumori polmonari rispetto a coloro che non hanno mai fumato. Allo stesso modo, l’esposizione all’amianto, una fibra minerale nociva un tempo comunemente utilizzata nei materiali da costruzione, aumenta anche il rischio di sviluppare cancro ai polmoni con mutazioni KRAS.^[8]

L’origine etnica influenza anche la frequenza delle mutazioni KRAS. Le popolazioni bianche dimostrano tassi sostanzialmente più alti di mutazioni KRAS nel cancro ai polmoni rispetto alle popolazioni asiatiche. Ad esempio, nei casi di cancro ai polmoni, il venticinque-cinquanta per cento dei pazienti bianchi presenta mutazioni KRAS, mentre solo il cinque-quindici per cento dei pazienti asiatici ha queste mutazioni. Le ragioni di queste differenze etniche non sono completamente comprese ma potrebbero coinvolgere sia fattori genetici sia diverse esposizioni ambientali.^[8]

Il tipo di cancro stesso è un fattore determinante importante. Alcuni tumori sono semplicemente più inclini a sviluppare mutazioni KRAS. Il cancro al pancreas mostra l’associazione più alta, con oltre il novanta per cento dei casi che portano queste mutazioni. Le ragioni biologiche per cui certi tipi di cancro sono più suscettibili alle mutazioni KRAS rimangono un’area attiva di ricerca.^[16]

Sintomi e come influenzano i pazienti

Le mutazioni KRAS stesse non causano sintomi specifici che differiscono da altri tumori. Invece, i pazienti sperimentano sintomi relativi al tipo e alla posizione del loro cancro. Molti pazienti con tumori che portano mutazioni KRAS non hanno alcun sintomo nelle prime fasi, motivo per cui questi tumori spesso non vengono diagnosticati fino a quando non sono progrediti a stadi più avanzati.^[8]

Nei casi di cancro ai polmoni con mutazioni KRAS, i pazienti potrebbero non notare alcun problema inizialmente. Man mano che il cancro cresce, i sintomi potrebbero includere tosse persistente, dolore toracico, respiro corto, tosse con sangue o perdita di peso inspiegabile. Questi sintomi sono simili ai tumori polmonari senza mutazioni KRAS, rendendo impossibile identificare una mutazione KRAS basandosi solo sui sintomi.^[1]

Per il cancro del colon-retto con mutazioni KRAS, i sintomi tipicamente si riferiscono a cambiamenti nella funzione intestinale. I pazienti potrebbero sperimentare cambiamenti nella consistenza o frequenza delle feci, sanguinamento rettale, dolore o crampi addominali, perdita di peso inspiegabile o affaticamento persistente. Ancora una volta, questi sintomi non sono unici ai tumori con mutazione KRAS e possono verificarsi nei tumori del colon-retto indipendentemente dallo stato mutazionale.^[21]

Il cancro al pancreas, che quasi sempre presenta mutazioni KRAS, spesso causa sintomi solo dopo che il tumore è cresciuto considerevolmente. I pazienti potrebbero sperimentare dolore addominale che si irradia alla schiena, ingiallimento della pelle e degli occhi (ittero), perdita di appetito, perdita di peso inspiegabile o problemi digestivi. La posizione del pancreas in profondità nell’addome rende la diagnosi precoce particolarmente difficile.^[16]

Come prevenire le mutazioni KRAS

Poiché le mutazioni KRAS si sviluppano durante il corso della vita di una persona piuttosto che essere ereditate, la prevenzione completa non è attualmente possibile. Tuttavia, ridurre il rischio complessivo di cancro attraverso modifiche dello stile di vita può diminuire la probabilità di sviluppare tumori che portano queste mutazioni.^[8]

Evitare l’uso del tabacco rappresenta la misura preventiva più importante per il cancro ai polmoni con mutazione KRAS. Poiché il fumo è fortemente associato sia allo sviluppo del cancro ai polmoni sia alle mutazioni KRAS nei tumori polmonari, non iniziare mai a fumare o smettere se attualmente si fuma riduce significativamente il rischio. Evitare l’esposizione al fumo passivo è anche importante per la prevenzione del cancro.^[8]

Minimizzare l’esposizione a sostanze cancerogene note, sostanze che possono causare il cancro, può aiutare a prevenire vari tumori inclusi quelli con mutazioni KRAS. Questo include l’evitare l’esposizione all’amianto, che è collegato al cancro ai polmoni con mutazione KRAS. Se si lavora in un’industria dove l’esposizione all’amianto è possibile, seguire i protocolli di sicurezza e indossare equipaggiamento protettivo è essenziale.^[8]

Lo screening regolare del cancro può aiutare a rilevare i tumori precocemente, prima che si sviluppino sintomi. Per il cancro del colon-retto, che frequentemente porta mutazioni KRAS, lo screening attraverso colonscopia o altri metodi approvati può identificare polipi precancerosi o tumori in fase iniziale. Per il cancro ai polmoni, lo screening con TAC a basso dosaggio è raccomandato per persone ad alto rischio, come fumatori attuali o ex forti fumatori. Sebbene lo screening non prevenga le mutazioni KRAS, la diagnosi precoce del cancro può portare a più opzioni di trattamento e risultati migliori.^[5]

Mantenere la salute generale attraverso una dieta equilibrata, attività fisica regolare, mantenimento di un peso sano e limitazione del consumo di alcol può contribuire a ridurre il rischio di cancro in generale. Sebbene queste misure non possano prevenire specificamente le mutazioni KRAS, supportano la salute generale e possono ridurre il rischio di cancro in molteplici tipi.^[4]

Come le mutazioni KRAS modificano le funzioni del corpo

Comprendere come le mutazioni KRAS alterano la normale funzione cellulare aiuta a spiegare perché questi cambiamenti genetici portano al cancro. I cambiamenti si verificano a livello molecolare, influenzando le vie di segnalazione che controllano il comportamento cellulare.^[1]

Nelle cellule sane, la proteina K-Ras funziona come parte della via di segnalazione RAS/MAPK, che trasmette messaggi dall’esterno della cellula al nucleo. Questa proteina agisce come un interruttore molecolare, accendendosi quando si lega a una molecola chiamata GTP e spegnendosi quando converte il GTP in GDP. Questo ciclo di accensione e spegnimento consente alle cellule di rispondere in modo appropriato ai segnali di crescita, dividendosi quando necessario e rimanendo dormienti quando la crescita non è richiesta.^[1]

Quando si verificano mutazioni KRAS, tipicamente cambiano la struttura della proteina K-Ras in modi che impediscono il suo normale funzionamento. Più comunemente, la proteina mutata mostra un aumento del legame al GTP e una diminuzione della capacità di convertire il GTP in GDP. Questo significa che la proteina rimane nella posizione “acceso” molto più a lungo di quanto dovrebbe, inviando continuamente segnali di crescita anche quando la cellula dovrebbe smettere di dividersi.^[1]

Questa prolungata attivazione della proteina K-Ras porta a una stimolazione continua della via di segnalazione RAS/MAPK. Gli effetti a valle includono istruzioni costanti per la proliferazione cellulare, resistenza ai segnali che normalmente causerebbero la morte cellulare e cambiamenti nel modo in cui la cellula interagisce con il suo ambiente. Queste alterazioni creano condizioni favorevoli per la formazione e la crescita del tumore.^[1]

La proteina K-Ras mutata influenza anche il microambiente tumorale, che è l’area circostante il tumore inclusi i vasi sanguigni, le cellule immunitarie e le strutture di supporto. Le mutazioni KRAS possono alterare il modo in cui le cellule immunitarie riconoscono e rispondono alle cellule cancerose, potenzialmente aiutando i tumori a eludere il sistema immunitario. Possono anche influenzare la formazione di nuovi vasi sanguigni che forniscono nutrienti al tumore in crescita.^[4]

Diverse mutazioni KRAS possono avere effetti leggermente diversi sulla funzione cellulare. Ad esempio, la mutazione G12C, dove l’amminoacido glicina in posizione 12 è sostituito da cisteina, crea un cambiamento strutturale specifico che i ricercatori hanno imparato a bersagliare con farmaci di nuova concezione. Altre mutazioni, come G12V o G12D, creano cambiamenti strutturali diversi che potrebbero richiedere approcci terapeutici differenti.^[6]

L’attivazione continua delle vie di crescita cellulare causata dalle mutazioni KRAS rende le cellule cancerose altamente proliferative e resistenti a molti trattamenti standard. Questo spiega perché i tumori con mutazioni KRAS sono stati storicamente associati a risultati peggiori e perché sviluppare trattamenti efficaci per queste mutazioni è stata una sfida così significativa nella ricerca sul cancro.^[4]

Opzioni di trattamento

Per molti anni, avere una mutazione KRAS significava meno opzioni di trattamento e spesso una prognosi peggiore. La mutazione influenza il modo in cui i tumori rispondono a varie terapie, a volte rendendo i trattamenti meno efficaci o completamente inefficaci. Comprendere queste limitazioni è stato importante quanto sviluppare nuove soluzioni.^[4]

Chemioterapia

La chemioterapia rimane una pietra angolare del trattamento per i tumori con mutazione KRAS. Nel tumore polmonare, le combinazioni chemioterapiche standard includono tipicamente farmaci a base di platino come cisplatino o carboplatino abbinati ad altri agenti come pemetrexed o paclitaxel. Questi farmaci funzionano danneggiando il DNA o interrompendo la divisione cellulare, colpendo sia le cellule tumorali che alcune cellule sane in rapida divisione. Il trattamento di solito continua per diversi cicli, con ogni ciclo della durata di tre o quattro settimane.^[4][13]

Gli effetti collaterali della chemioterapia possono essere sostanziali e variano a seconda dei farmaci specifici utilizzati. I problemi comuni includono affaticamento, nausea e vomito, perdita di capelli, aumento del rischio di infezioni a causa del basso numero di globuli bianchi, e intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi (una condizione chiamata neuropatia periferica). I medici possono spesso gestire questi effetti collaterali con farmaci di supporto e aggiustamenti del dosaggio o dei tempi.

Immunoterapia

L’immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento del cancro negli ultimi anni, ma la sua efficacia nei tumori con mutazione KRAS dipende da altri fattori. Questi trattamenti, come pembrolizumab (Keytruda) o nivolumab (Opdivo), funzionano scatenando il sistema immunitario per attaccare le cellule tumorali. Nel tumore polmonare, l’immunoterapia è ora comunemente utilizzata da sola o in combinazione con la chemioterapia come trattamento di prima linea, indipendentemente dallo stato di KRAS. La presenza di mutazioni KRAS non predice necessariamente quanto bene funzionerà l’immunoterapia: altri biomarcatori, in particolare l’espressione di PD-L1 e il carico mutazionale tumorale, sono più importanti per queste decisioni.^[4][13]

Gli effetti collaterali dell’immunoterapia differiscono da quelli della chemioterapia. Poiché questi farmaci attivano il sistema immunitario, possono causare eventi avversi correlati all’immunità dove il sistema immunitario attacca i tessuti normali. Questo potrebbe colpire i polmoni (causando polmonite), il colon (colite), il fegato (epatite), la pelle (eruzione cutanea) o le ghiandole che producono ormoni (problemi alla tiroide o diabete).

Inibitori KRAS G12C

Il primo inibitore KRAS G12C ad ottenere l’approvazione è stato il sotorasib (Lumakras), autorizzato dalla Food and Drug Administration statunitense nel 2021 per adulti con tumore polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico con mutazione KRAS G12C che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica. Questa approvazione ha segnato un momento storico: il primo farmaco specificamente mirato a una mutazione KRAS in qualsiasi tipo di cancro.^[4][17]

Il sotorasib funziona legandosi covalentemente, formando un legame chimico permanente, alla proteina KRAS G12C mutata, intrappolandola in uno stato inattivo. Gli studi clinici hanno mostrato che circa il 40 percento dei pazienti con tumore polmonare trattati con sotorasib ha sperimentato una riduzione del tumore, con risposte che duravano in media circa 11 mesi. Il farmaco si assume per via orale come pillola, una volta al giorno.^[13]

Gli effetti collaterali comuni del sotorasib includono diarrea, dolori muscolari e ossei, nausea, affaticamento ed elevazioni degli enzimi epatici rilevate negli esami del sangue. La maggior parte degli effetti collaterali è gestibile, anche se alcuni pazienti richiedono riduzioni della dose.

Poco dopo il sotorasib, un secondo inibitore KRAS G12C chiamato adagrasib (Krazati) ha ricevuto l’approvazione della FDA nel 2022, anch’esso per il tumore polmonare con mutazione KRAS G12C. L’adagrasib funziona attraverso un meccanismo simile, legandosi covalentemente alla proteina mutata. Negli studi clinici, circa il 43 percento dei pazienti ha sperimentato una riduzione del tumore, con risposte che duravano circa otto o nove mesi. Come il sotorasib, l’adagrasib si assume per via orale, anche se richiede due somministrazioni giornaliere.^[4][13]

È importante notare che la FDA ha anche approvato l’adagrasib in combinazione con cetuximab (l’inibitore dell’EGFR) per adulti con tumore del colon-retto con mutazione KRAS G12C che si è diffuso oltre il colon. Questo rappresenta il primo trattamento approvato specificamente mirato a KRAS nel tumore del colon-retto.^[12][17]

Altri trattamenti

Nel tumore del colon-retto con KRAS wild-type (senza mutazione presente), i medici possono utilizzare una classe di farmaci chiamati inibitori dell’EGFR, come cetuximab (Erbitux) o panitumumab (Vectibix). Tuttavia, quando KRAS è mutato, questi farmaci generalmente non sono efficaci perché la mutazione bypassa il meccanismo d’azione di questi farmaci.^[5][4]

I farmaci anti-angiogenici, come il bevacizumab (Avastin), rappresentano un’altra opzione di trattamento. Questi farmaci funzionano bloccando la formazione di nuovi vasi sanguigni che alimentano i tumori. Nel tumore del colon-retto, il bevacizumab può essere combinato con la chemioterapia indipendentemente dallo stato di KRAS.^[4]

Anche la radioterapia e la chirurgia svolgono ruoli importanti, in particolare per la malattia localizzata o siti specifici di diffusione. Il piano di trattamento dipende molto dallo stadio del cancro, dalla posizione e da quanto si è diffuso, così come dalla salute generale e dalle preferenze del paziente.

Prognosi e cosa aspettarsi

Quando una persona riceve una diagnosi di cancro con mutazione KRAS, è naturale chiedersi cosa riserverà il futuro. La prognosi per i pazienti con tumori KRAS-mutati dipende da diversi fattori, tra cui il tipo di cancro, lo stadio al momento della diagnosi e la specifica mutazione KRAS presente.^[1]

Storicamente, le mutazioni KRAS sono state associate a risultati più difficili rispetto ai tumori senza questa mutazione. Nel cancro al polmone, per esempio, le mutazioni KRAS si trovano in circa il 15-25 percento dei casi di carcinoma polmonare non a piccole cellule, e queste mutazioni sono state tradizionalmente collegate a una risposta più scarsa a certi trattamenti e a tassi di sopravvivenza ridotti.^[3] Allo stesso modo, nel cancro colorettale, dove le mutazioni KRAS si verificano in circa il 40-45 percento dei casi, la presenza di questa mutazione ha spesso significato meno opzioni terapeutiche e una prognosi più riservata.^[4]

Tuttavia, il panorama sta cambiando. I recenti progressi nella terapia mirata hanno portato nuove speranze ai pazienti con specifiche mutazioni KRAS, in particolare il sottotipo G12C. L’approvazione di farmaci come sotorasib e adagrasib per i tumori KRAS G12C-mutati rappresenta un punto di svolta significativo dopo decenni di ricerca.^[4]

È importante ricordare che la prognosi è altamente individuale. Fattori come la salute generale, l’età, la risposta al trattamento e la biologia del tumore specifico giocano tutti ruoli importanti. Alcuni pazienti con mutazioni KRAS rispondono bene a terapie combinate che includono chemioterapia, immunoterapia o nuovi trattamenti mirati, mentre altri possono sperimentare una progressione della malattia più rapida.^[13]

Progressione naturale senza trattamento

Comprendere come progrediscono i tumori con mutazioni KRAS quando non vengono trattati aiuta a spiegare perché la diagnosi precoce e l’intervento sono così critici. Il gene KRAS normalmente agisce come un interruttore accuratamente controllato per la crescita cellulare. Dice alle cellule quando crescere, dividersi e maturare, e quando fermare questi processi.^[1]

Quando KRAS diventa mutato, questo interruttore rimane bloccato nella posizione “acceso”. La proteina KRAS mutata segnala continuamente alle cellule di crescere e moltiplicarsi, anche quando non dovrebbero. Questo porta a una proliferazione cellulare incontrollata, che è un segno distintivo dello sviluppo del cancro. Le cellule ignorano i normali segnali che direbbero loro di smettere di dividersi o di morire quando diventano danneggiate.^[1]

Senza trattamento, i tumori guidati da mutazioni KRAS tipicamente continuano a crescere e diffondersi. Nel cancro al polmone, il tumore può espandersi all’interno del tessuto polmonare e alla fine diffondersi ai linfonodi, al polmone opposto o a organi distanti come il fegato, le ossa o il cervello. Nel cancro colorettale, la malattia può progredire dal rivestimento interno del colon o del retto attraverso la parete intestinale e alla fine metastatizzare al fegato, ai polmoni o ad altre sedi.^[4]

Il tasso di progressione varia significativamente tra gli individui. Alcuni tumori KRAS-mutati crescono relativamente lentamente, mentre altri sono più aggressivi. I fattori che influenzano la progressione includono il sottotipo specifico di mutazione KRAS (come G12C, G12V o G12D), la presenza di altri cambiamenti genetici nel tumore e le caratteristiche dell’ambiente tumorale.^[17]

Possibili complicazioni

I tumori con mutazioni KRAS possono portare a varie complicazioni, sia dalla malattia stessa che dalla sua diffusione ad altre parti del corpo. Queste complicazioni possono influenzare significativamente la qualità della vita e talvolta richiedono attenzione medica urgente.

Una delle complicazioni più preoccupanti è la metastasi, che è la diffusione del cancro a organi distanti. I tumori polmonari KRAS-mutati comunemente si diffondono al cervello, alle ossa, al fegato e alle ghiandole surrenali. Quando il cancro raggiunge il cervello, può causare mal di testa, convulsioni, cambiamenti nella funzione mentale o debolezza su un lato del corpo. Le metastasi ossee possono portare a dolore grave, fratture ed elevati livelli di calcio nel sangue. Le metastasi epatiche possono causare ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi), gonfiore addominale e disfunzione di questo organo vitale.^[1]

Nel cancro colorettale con mutazioni KRAS, il fegato è la sede più comune di metastasi. Questo può portare a insufficienza epatica se non trattato, con sintomi tra cui confusione, accumulo di liquidi nell’addome e problemi di sanguinamento. Il cancro può anche ostruire l’intestino, causando dolore addominale grave, vomito e incapacità di evacuare feci o gas.^[5]

Le complicazioni legate al trattamento sono anch’esse importanti da considerare. Anche se le terapie mirate per le mutazioni KRAS G12C hanno mostrato promesse, possono causare effetti collaterali da lievi a gravi. Questi possono includere diarrea, nausea, affaticamento, elevazione degli enzimi epatici e cambiamenti nel conteggio delle cellule del sangue. Complicazioni più gravi possono includere danno epatico o infiammazione polmonare.^[13]

Un altro problema significativo è la resistenza al trattamento. Anche quando la terapia iniziale funziona bene, le cellule tumorali possono sviluppare modi per sfuggire agli effetti del trattamento. Questo è particolarmente rilevante per le terapie mirate a KRAS, dove i ricercatori hanno osservato che i tumori possono sviluppare mutazioni aggiuntive o attivare vie di crescita alternative che permettono loro di continuare a crescere nonostante il farmaco.^[4]

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con un cancro KRAS-mutato influenza virtualmente ogni aspetto della vita quotidiana, dalle capacità fisiche al benessere emotivo, dalle relazioni sociali al lavoro e alle attività ricreative. Comprendere questi impatti può aiutare i pazienti e le loro famiglie a prepararsi e trovare modi per mantenere la qualità della vita.

Gli effetti fisici della malattia e del suo trattamento sono spesso i più immediatamente evidenti. L’affaticamento è uno dei sintomi più comuni e difficili, che influenza la capacità di lavorare, prendersi cura della famiglia o godere degli hobby. Questa stanchezza è diversa dalla normale fatica—non migliora con il riposo e può far sembrare opprimenti anche compiti semplici. Molti pazienti descrivono la necessità di razionare attentamente la propria energia durante il giorno, dando priorità alle attività essenziali e accettando che non possono fare tutto ciò che facevano prima.^[13]

Gli effetti collaterali del trattamento aggiungono un altro livello di sfida fisica. La chemioterapia può causare nausea, cambiamenti nel gusto, perdita di capelli e intorpidimento nelle mani e nei piedi. Le terapie mirate per le mutazioni KRAS possono causare diarrea e problemi cutanei. Questi sintomi possono forzare cambiamenti nella dieta, nelle scelte di abbigliamento e nelle routine quotidiane.

La vita lavorativa spesso richiede aggiustamenti significativi. Alcuni pazienti riescono a continuare a lavorare durante il trattamento, forse con orari ridotti o mansioni modificate. Altri scoprono di dover prendere un congedo prolungato o andare in pensione prima del previsto. L’imprevedibilità dei sintomi e dei programmi di trattamento può rendere difficile mantenere una presenza costante al lavoro.

L’impatto emotivo e psicologico di vivere con un cancro KRAS-mutato è profondo. Sentimenti di paura, ansia, tristezza e rabbia sono risposte normali a una diagnosi di cancro. Molti pazienti provano ansia riguardo alla loro prognosi, preoccupazione per il peso che rappresentano per i loro cari o timore degli aspetti sconosciuti del trattamento.^[13]

Molti pazienti trovano modi per adattarsi e mantenere la qualità della vita nonostante queste sfide. Alcune strategie utili includono:

• Suddividere i compiti in passaggi più piccoli e gestibili e fare frequenti pause di riposo
• Accettare aiuto dagli altri, sia per le faccende domestiche, il trasporto agli appuntamenti o la preparazione dei pasti
• Rimanere connessi con amici e familiari di supporto, anche se le visite devono essere più brevi o meno frequenti
• Trovare forme delicate di esercizio, come camminare o fare stretching, che possono aiutare con l’affaticamento e l’umore
• Impegnarsi in attività che portano gioia o significato, anche se devono essere adattate alle capacità attuali
• Connettersi con altri pazienti attraverso gruppi di supporto, di persona o online

Test diagnostici

Se vi è stato diagnosticato un determinato tipo di cancro, il test per i cambiamenti nel gene KRAS è una parte importante per comprendere la vostra condizione. Questo è particolarmente vero se vi è stato detto che avete un cancro ai polmoni, al colon o al retto, oppure al pancreas, poiché questi sono i tumori in cui le mutazioni KRAS compaiono più frequentemente.^[1][4]

Chi dovrebbe sottoporsi al test

Tutti i pazienti a cui è stato diagnosticato un cancro colorettale in stadio 4 o metastatico (cancro che si è diffuso ad altre parti del corpo) dovrebbero sottoporsi al test KRAS.^[5] Per i pazienti con cancro ai polmoni, in particolare quelli con carcinoma polmonare non a piccole cellule (il tipo più comune di cancro ai polmoni), il test KRAS è fortemente raccomandato.^[3][8]

I pazienti con cancro al pancreas dovrebbero anche discutere del test KRAS con il loro team sanitario. Si ritiene che più del 90 percento dei tumori nel tipo più comune di cancro al pancreas—l’adenocarcinoma duttale pancreatico—abbia una mutazione KRAS.^[16][25]

Il momento giusto per richiedere il test KRAS è il prima possibile dopo aver ricevuto la diagnosi di cancro, e idealmente prima di iniziare qualsiasi trattamento. Dovreste sottoporvi al test e ricevere i risultati prima di iniziare trattamenti come chemioterapia o immunoterapia.^[8][14]

Come viene eseguito il test

Il test per le mutazioni KRAS comporta l’esame del tessuto tumorale o, in alcuni casi, del sangue per cercare cambiamenti specifici nel DNA delle cellule cancerose. Questo test è spesso chiamato test dei biomarcatori, profilazione molecolare, test del tumore o test genomico.^[5][16]

Il modo più comune e raccomandato per testare le mutazioni KRAS è attraverso un campione di tessuto tumorale, noto come biopsia. Questo campione può provenire sia dal tumore originale sia da un tumore che si è diffuso in un’altra parte del corpo.^[5] Nella maggior parte dei casi, i medici possono utilizzare tessuto già raccolto durante la biopsia iniziale eseguita per diagnosticare il vostro cancro, quindi potreste non aver bisogno di sottoporvi a un’altra procedura.^[8][14]

Un approccio più recente al test KRAS è chiamato biopsia liquida. Questo metodo analizza frammenti di DNA tumorale che circolano nel flusso sanguigno. Tutto ciò che serve per questo test è un semplice prelievo di sangue, rendendolo meno invasivo di una biopsia tissutale tradizionale.^[5]

Interpretazione dei risultati

Quando i risultati del test KRAS arrivano, verranno tipicamente riportati in uno dei due modi. Se non viene trovata alcuna mutazione KRAS nel vostro cancro, il risultato sarà riportato come “KRAS wild-type” o “KRAS WT”. Il termine “wild-type” significa semplicemente normale o non mutato.^[5]

Se è presente una mutazione KRAS, il referto dirà “KRAS mutante” e di solito specificherà esattamente quale mutazione è stata trovata. Ad esempio, potreste vedere “KRAS G12C” o “KRAS G12V” nei vostri risultati.^[5] Le lettere e i numeri si riferiscono alla posizione specifica e al tipo di cambiamento nella proteina KRAS. Questo livello di dettaglio è importante perché diverse mutazioni KRAS possono rispondere in modo diverso ai trattamenti.

Studi clinici in corso

La mutazione del gene KRAS G12C è un’alterazione genetica specifica che si riscontra in diversi tipi di tumore, tra cui il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il cancro del colon-retto e altri tumori solidi avanzati. Negli ultimi anni, la ricerca scientifica ha compiuto progressi significativi nello sviluppo di terapie mirate che colpiscono specificamente questa mutazione. Attualmente sono disponibili 8 studi clinici che stanno valutando nuovi trattamenti per pazienti con tumori che presentano la mutazione KRAS G12C.

Questi studi clinici stanno testando diverse molecole sperimentali, sia in monoterapia che in combinazione con altri farmaci antitumorali. Le terapie mirate che bloccano la proteina KRAS G12C mutata rappresentano un approccio innovativo nel trattamento di questi tumori, offrendo nuove speranze per i pazienti che hanno esaurito le opzioni terapeutiche standard.

I pazienti interessati a partecipare a uno di questi studi clinici dovrebbero discuterne con il proprio oncologo, che potrà valutare l’idoneità in base alle caratteristiche specifiche della malattia e allo stato di salute generale. È importante ricordare che la partecipazione a uno studio clinico offre accesso a trattamenti innovativi e contribuisce al progresso della conoscenza scientifica.