Cromosoma Philadelphia Positivo

Il cromosoma Philadelphia positivo è un’anomalia genetica riscontrata in alcuni tumori del sangue, in cui parti di due cromosomi si scambiano di posto e creano un gene di fusione che guida la crescita incontrollata di cellule ematiche immature nel midollo osseo.

Indice dei contenuti

• Che cos’è il cromosoma Philadelphia positivo?
• Epidemiologia
• Cause
• Fattori di rischio
• Sintomi
• Prevenzione
• Fisiopatologia
• Diagnosi del cromosoma Philadelphia positivo
• Trattamento del cromosoma Philadelphia positivo
• Prognosi e aspettativa di vita
• Vivere con il cromosoma Philadelphia positivo
• Studi clinici attualmente disponibili

Che cos’è il cromosoma Philadelphia positivo?

Il cromosoma Philadelphia positivo, spesso abbreviato come Ph+ o Ph positivo, descrive una specifica anomalia genetica che si verifica in alcuni tipi di leucemia. Questa condizione prende il nome dalla città in cui è stata scoperta per la prima volta, Philadelphia, e rappresenta un importante risultato nella comprensione di come alcuni tumori del sangue si sviluppano e si diffondono nel corpo.^[1]

Il cromosoma Philadelphia si forma quando parti di due cromosomi diversi, specificamente il cromosoma 9 e il cromosoma 22, si rompono e si scambiano di posto tra loro. Questo processo, chiamato traslocazione (un riassetto di parti cromosomiche), crea una versione anomala del cromosoma 22 che diventa più corta del normale. Questo cromosoma 22 accorciato è ciò che gli scienziati chiamano cromosoma Philadelphia.^[4]

Quando questi pezzi di cromosomi si scambiano di posizione, creano un nuovo gene di fusione chiamato BCR-ABL1. Questo gene combina parti del gene BCR dal cromosoma 22 con parti del gene ABL1 dal cromosoma 9. Il gene di fusione risultante produce una proteina anomala che agisce come un interruttore bloccato nella posizione “acceso”, inviando costantemente segnali che dicono alle cellule del sangue di moltiplicarsi rapidamente e senza un controllo adeguato.^[3]

Questa proteina anomala appartiene a una famiglia di proteine chiamate tirosin-chinasi (enzimi che regolano la crescita e la divisione cellulare). Nelle cellule sane, le tirosin-chinasi si attivano e si disattivano secondo necessità per controllare la normale crescita cellulare. Tuttavia, la proteina BCR-ABL1 rimane persistentemente attiva, iperattivando il midollo osseo e causando la riproduzione troppo rapida dei giovani globuli bianchi, chiamati linfoblasti (globuli bianchi immaturi). Questa riproduzione incontrollata porta allo sviluppo della leucemia.^[1]

Epidemiologia

La malattia da cromosoma Philadelphia positivo colpisce diverse popolazioni in modi distinti, con variazioni significative basate sull’età e sul tipo di leucemia coinvolto. Comprendere chi sviluppa questa condizione e quanto comunemente si verifica aiuta i ricercatori a sviluppare migliori approcci terapeutici e aiuta i pazienti a comprendere la loro diagnosi nel contesto.^[6]

Nella leucemia mieloide cronica (LMC, un tumore del sangue a progressione lenta che colpisce il midollo osseo), il cromosoma Philadelphia compare in circa il 90 percento di tutti i casi. La LMC colpisce tipicamente gli adulti più anziani e raramente si verifica nei bambini. La malattia costituisce circa il 20 percento di tutti i casi di leucemia adulta negli Stati Uniti. Poiché il cromosoma Philadelphia è così comune nella LMC, trovarlo durante i test suggerisce fortemente questa particolare forma di leucemia.^[3]

Per la leucemia linfoblastica acuta (LLA, un tumore del sangue a rapida progressione), il quadro appare piuttosto diverso. Il cromosoma Philadelphia rappresenta l’anomalia genetica più frequente nei pazienti adulti con LLA, verificandosi in circa il 20-30 percento dei casi adulti. Tuttavia, la frequenza aumenta drasticamente con l’età. Tra i pazienti di età inferiore ai 50 anni, la LLA Ph+ si verifica meno frequentemente, ma nelle persone di età superiore ai 50 anni, compare in circa il 50 percento dei casi di LLA.^[6]

In netto contrasto con gli adulti, solo circa l’1-5 percento dei bambini diagnosticati con LLA presenta il cromosoma Philadelphia. Questo rende la LLA Ph+ relativamente rara nei casi pediatrici, anche se la LLA stessa è il tumore infantile più comune. La netta differenza tra le frequenze nell’infanzia e nell’età adulta suggerisce che la LLA Ph+ sia fondamentalmente una malattia prevalente negli adulti.^[5]

Il cromosoma Philadelphia può comparire anche in un piccolo numero di pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA, un altro tumore del sangue a rapida progressione) e leucemia acuta a fenotipo misto, sebbene queste occorrenze siano molto meno comuni rispetto alla LMC o alla LLA. La presenza di questo cromosoma in diversi tipi di leucemia dimostra come la stessa anomalia genetica possa contribuire a varie forme di tumore del sangue.^[4]

Cause

Il cromosoma Philadelphia si sviluppa attraverso un errore genetico che si verifica quando le cellule si dividono e copiano le loro informazioni genetiche. A differenza delle condizioni genetiche ereditarie trasmesse dai genitori ai figli, il cromosoma Philadelphia non è ereditato. Invece, compare spontaneamente durante la vita di una persona come un cambiamento genetico acquisito che si verifica nelle cellule che formano il sangue all’interno del midollo osseo.^[4]

La causa fondamentale coinvolge una traslocazione cromosomica tra i cromosomi 9 e 22. Durante la normale divisione cellulare, i cromosomi devono replicarsi perfettamente per trasmettere informazioni genetiche identiche alle nuove cellule. A volte, tuttavia, si verificano errori durante questo processo di copia. Nel caso del cromosoma Philadelphia, una porzione del cromosoma 9 contenente il gene ABL1 si stacca e si attacca al cromosoma 22 in una posizione chiamata regione del cluster di rottura, dove risiede il gene BCR. Contemporaneamente, un pezzo del cromosoma 22 si stacca e si attacca al cromosoma 9, creando quella che gli scienziati chiamano una traslocazione reciproca.^[6]

La ragione esatta per cui si verifica questa particolare traslocazione rimane poco chiara nella maggior parte dei casi. Gli scienziati non hanno identificato fattori ambientali specifici o scelte di stile di vita che causano direttamente la formazione del cromosoma Philadelphia. A differenza di alcuni tumori in cui fattori di rischio chiari come il fumo o l’esposizione alle radiazioni svolgono ruoli noti, le leucemie Ph+ si sviluppano senza evidenti fattori scatenanti esterni nella stragrande maggioranza dei pazienti.^[3]

Una volta che il cromosoma Philadelphia si forma in una singola cellula all’interno del midollo osseo, quella cellula acquisisce un vantaggio di crescita rispetto alle cellule normali. Il gene di fusione BCR-ABL1 che trasporta produce la proteina tirosin-chinasica anomala che guida una divisione cellulare costante e incontrollata. Ogni volta che questa cellula anomala si divide, trasmette il cromosoma Philadelphia alle sue cellule figlie. Nel tempo, queste cellule si moltiplicano e si accumulano, finendo per soppiantare le cellule ematiche normali e portando alla leucemia.^[3]

Il gene di fusione BCR-ABL1 può esistere in forme diverse a seconda esattamente di dove si verifica la rottura all’interno del gene BCR. La variante più comune nella LLA Ph+ è chiamata p190, che produce una proteina del peso di 190 kilodalton. Questa forma compare in oltre due terzi dei pazienti con LLA Ph+. Un’altra variante, chiamata p210, del peso di 210 kilodalton, è più tipica della LMC ma si verifica anche in circa un terzo dei pazienti con LLA Ph+. Negli studi di laboratorio, la proteina p190 mostra un’attività tirosin-chinasica più elevata e stimola più efficacemente la crescita delle cellule linfoidi rispetto alla forma p210.^[6]

Fattori di rischio

Identificare fattori di rischio chiari per le leucemie da cromosoma Philadelphia positivo si è rivelato difficile per i ricercatori perché l’anomalia genetica sembra svilupparsi casualmente senza forti connessioni con scelte di stile di vita, esposizioni ambientali o storia familiare. Questo differisce da molti altri tumori in cui possono essere chiaramente identificati e potenzialmente modificati fattori di rischio specifici.^[3]

Il singolo fattore di rischio più significativo per la leucemia linfoblastica acuta Ph+ è l’età. L’incidenza aumenta drasticamente man mano che le persone invecchiano, con circa la metà dei pazienti con LLA di età superiore ai 50 anni che presentano il cromosoma Philadelphia. Gli adulti più anziani, in particolare quelli oltre i 60 anni di età, affrontano un rischio sostanzialmente più elevato rispetto agli individui più giovani. Questo modello legato all’età suggerisce che i cambiamenti cellulari accumulati nel tempo possano rendere più probabile che si verifichi la traslocazione cromosomica, anche se il meccanismo esatto rimane poco chiaro.^[6]

Per la leucemia mieloide cronica, anche l’età gioca un ruolo, poiché la malattia colpisce tipicamente gli adulti più anziani piuttosto che i bambini o i giovani adulti. Tuttavia, la LMC può verificarsi a qualsiasi età e la presenza del cromosoma Philadelphia non è correlata con gruppi di età specifici in modo così forte come nella LLA.^[8]

A differenza di alcuni tumori in cui l’esposizione alle radiazioni o l’esposizione a sostanze chimiche rappresentano fattori di rischio noti, nessuna esposizione ambientale o occupazionale chiara è stata definitivamente collegata allo sviluppo del cromosoma Philadelphia. Sebbene l’esposizione a radiazioni ad alte dosi sia stata associata a un aumento del rischio di leucemia in generale, non è stata specificamente collegata alle leucemie Ph+ rispetto ad altre forme della malattia.^[14]

La storia familiare non sembra aumentare il rischio per le leucemie da cromosoma Philadelphia positivo. L’anomalia genetica si verifica spontaneamente nelle cellule del midollo osseo piuttosto che essere ereditata, quindi avere un membro della famiglia con leucemia Ph+ non mette altri parenti a rischio più elevato. Questa natura acquisita della mutazione significa che lo screening preventivo per i membri della famiglia non è raccomandato o necessario.^[4]

Il sesso non sembra influenzare significativamente lo sviluppo delle leucemie Ph+, con casi che si verificano sia negli uomini che nelle donne senza una chiara predominanza in nessuno dei due sessi. Allo stesso modo, l’etnia e la razza non mostrano forti modelli di rischio aumentato o diminuito per lo sviluppo del cromosoma Philadelphia.^[3]

Sintomi

I sintomi della leucemia da cromosoma Philadelphia positivo dipendono in gran parte dal tipo di leucemia coinvolto e da quanto è progredita. Nella leucemia mieloide cronica, che si sviluppa più lentamente, molte persone non hanno alcun sintomo al momento della diagnosi. La condizione può essere scoperta casualmente durante esami del sangue di routine eseguiti per altri motivi. Quando i sintomi compaiono nella LMC, tendono a svilupparsi gradualmente nel tempo man mano che le cellule anomale si accumulano.^[8]

I sintomi comuni che possono verificarsi sia nella LLA Ph+ che nella LMC Ph+ includono affaticamento persistente che non migliora con il riposo. Questo esaurimento si verifica perché le cellule leucemiche soppiantano i normali globuli rossi, che trasportano l’ossigeno in tutto il corpo. Senza sufficienti globuli rossi, i tessuti e gli organi non ricevono abbastanza ossigeno, portando a debolezza e stanchezza che possono interferire con le attività quotidiane.^[8]

Le persone con leucemia Ph+ spesso sperimentano lividi facili o sanguinamento che sembra eccessivo per lesioni minori. Piccoli tagli possono sanguinare più a lungo del previsto, o i lividi possono comparire senza alcuna lesione ricordata. Questo si verifica perché le cellule leucemiche sostituiscono le normali piastrine (frammenti di cellule ematiche che aiutano la coagulazione del sangue) nel midollo osseo. Senza abbastanza piastrine, il sangue non può coagulare correttamente. Alcune persone notano frequenti epistassi o sanguinamento delle gengive quando si lavano i denti.^[15]

La febbre senza un’infezione evidente rappresenta un altro sintomo comune. Il corpo può avere una febbre di basso grado persistente o sperimentare episodi occasionali di febbre più alta. Questo accade perché le cellule anomale possono innescare risposte immunitarie e le persone con leucemia diventano più suscettibili alle infezioni a causa della carenza di globuli bianchi che funzionano correttamente.^[8]

La perdita di peso non intenzionale si verifica frequentemente man mano che la malattia progredisce. Le persone possono perdere l’appetito e sentirsi sazie dopo aver mangiato solo piccole quantità di cibo. Questa sensazione di sazietà precoce spesso si riferisce a una milza ingrossata, che può premere contro lo stomaco. La milza si ingrossa man mano che si riempie di cellule leucemiche e questo ingrossamento può causare disagio o dolore nella parte superiore sinistra dell’addome, sotto le costole.^[8]

Allo stesso modo, il fegato può ingrossarsi e causare disagio o sensazione di pienezza nella parte superiore destra dell’addome. I linfonodi, piccole strutture a forma di fagiolo che fanno parte del sistema immunitario, possono gonfiarsi e diventare evidenti nel collo, nelle ascelle o nell’inguine. A differenza dei linfonodi gonfi da infezioni, quelli colpiti dalla leucemia tipicamente non fanno male.^[15]

Il dolore osseo o articolare può svilupparsi perché la leucemia ha origine nel midollo osseo, il tessuto molle all’interno delle ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue. Man mano che le cellule leucemiche si moltiplicano e riempiono gli spazi midollari, possono causare dolore o sensibilità, in particolare nelle ossa lunghe delle braccia e delle gambe. Questo dolore può essere peggiore di notte e a volte può essere scambiato per artrite o dolori della crescita nei pazienti più giovani.^[15]

La sudorazione eccessiva durante il sonno, chiamata sudorazione notturna, colpisce alcuni pazienti. Questi episodi possono essere abbastanza gravi da inzuppare gli indumenti da notte e le lenzuola, interrompendo il sonno e causando disagio. La sudorazione si verifica come parte della risposta del corpo alle cellule leucemiche.^[8]

La pelle pallida o il pallore delle mucose all’interno della bocca e delle palpebre inferiori si sviluppa a causa dell’anemia (basso numero di globuli rossi). Il numero ridotto di globuli rossi significa meno emoglobina, la proteina che dà al sangue il suo colore rosso, che circola attraverso i piccoli vasi sanguigni vicino alla superficie della pelle, risultando in un aspetto più pallido.^[15]

Nella leucemia linfoblastica acuta con il cromosoma Philadelphia, i sintomi tipicamente si sviluppano più rapidamente che nella LMC perché la LLA è un tumore aggressivo a crescita rapida. Le persone con LLA Ph+ possono notare i loro sintomi che compaiono e peggiorano nel corso di settimane piuttosto che mesi. La rapida proliferazione di linfoblasti immaturi sopraffà rapidamente la capacità del midollo osseo di produrre cellule ematiche normali, portando a sintomi più gravi e ad insorgenza improvvisa.^[5]

Prevenzione

Prevenire la leucemia da cromosoma Philadelphia positivo presenta una sfida significativa perché i ricercatori non hanno identificato cause prevenibili chiare per la traslocazione cromosomica che crea il cromosoma Philadelphia. A differenza di alcuni tumori in cui modifiche dello stile di vita, programmi di screening o vaccinazioni possono ridurre il rischio, le leucemie Ph+ si sviluppano attraverso cambiamenti genetici spontanei che attualmente non possono essere prevenuti.^[14]

Poiché l’anomalia genetica si verifica casualmente durante la divisione cellulare nel midollo osseo e non deriva da tratti ereditari, storia familiare o esposizioni ambientali note, non ci sono misure preventive specifiche o test di screening raccomandati per la popolazione generale. La natura sporadica dello sviluppo del cromosoma Philadelphia significa che anche le persone che mantengono eccellenti abitudini di salute ed evitano tutti i fattori di rischio tumorali noti possono ancora sviluppare la leucemia Ph+.^[14]

Le strategie generali di prevenzione del cancro che promuovono la salute generale possono indirettamente beneficiare le persone rafforzando il loro sistema immunitario e mantenendo le funzioni corporee sane, sebbene queste misure non siano state dimostrate per prevenire specificamente le leucemie Ph+. Evitare il fumo, mantenere un peso sano, seguire una dieta equilibrata ricca di frutta e verdura, fare esercizio regolarmente e limitare il consumo di alcol rappresentano pratiche di salute valide che riducono i rischi per molte malattie, sebbene il loro impatto sulla leucemia Ph+ specificamente rimanga incerto.^[14]

Ridurre l’esposizione a dosi elevate di radiazioni e limitare il contatto con alcuni prodotti chimici industriali come il benzene può ridurre il rischio generale di leucemia in generale, sebbene questi fattori non siano stati specificamente collegati alle forme da cromosoma Philadelphia positivo della malattia. La maggior parte delle persone con leucemia Ph+ non ha una storia di esposizione identificabile che spieghi perché hanno sviluppato la condizione.^[14]

Controlli medici regolari e attenzione ai sintomi inspiegabili possono aiutare a rilevare la leucemia prima, anche se non ne prevengono lo sviluppo. Le persone che notano affaticamento persistente, lividi o sanguinamento insoliti, infezioni frequenti, perdita di peso inspiegabile o altri sintomi preoccupanti dovrebbero cercare una valutazione medica tempestiva. Il rilevamento precoce può consentire un trattamento più precoce, che può migliorare i risultati, sebbene la leucemia stessa non possa essere prevenuta attraverso lo screening nelle persone senza sintomi.^[8]

La consulenza genetica non è tipicamente raccomandata per le famiglie colpite da leucemia Ph+ perché la condizione non è ereditaria. Il cromosoma Philadelphia si sviluppa come una mutazione acquisita piuttosto che essere trasmesso dai genitori ai figli, quindi i membri della famiglia non hanno un rischio genetico aumentato che giustificherebbe un monitoraggio speciale o misure preventive.^[4]

Fisiopatologia

La fisiopatologia della leucemia da cromosoma Philadelphia positivo si concentra su come il gene di fusione BCR-ABL1 interrompe il normale sviluppo e la regolazione delle cellule del sangue. Comprendere questi cambiamenti cellulari e molecolari aiuta a spiegare perché la malattia si sviluppa e come i trattamenti prendono di mira l’anomalia sottostante.^[4]

La normale produzione di cellule del sangue si verifica nel midollo osseo attraverso un processo accuratamente regolato in cui le cellule staminali si sviluppano in cellule ematiche mature di diversi tipi: globuli rossi che trasportano ossigeno, globuli bianchi che combattono le infezioni e piastrine che aiutano la coagulazione del sangue. Questo processo, chiamato ematopoiesi (la formazione e lo sviluppo delle cellule del sangue), coinvolge più stadi di maturazione cellulare con punti di controllo che controllano quando le cellule si dividono, maturano o muoiono. Le cellule sane rispondono a segnali che dicono loro quando crescere e quando smettere di crescere.^[3]

Il cromosoma Philadelphia interrompe fondamentalmente questo processo ordinato creando il gene di fusione BCR-ABL1, che produce una proteina anomala con attività tirosin-chinasica persistentemente attiva. Le tirosin-chinasi sono enzimi che aggiungono gruppi fosfato alle proteine, un processo chiamato fosforilazione. Questa fosforilazione attiva varie vie cellulari che controllano la crescita, la divisione e la sopravvivenza cellulare. Nelle cellule normali, le tirosin-chinasi si attivano e si disattivano secondo necessità, regolando accuratamente questi processi.^[3]

La proteina BCR-ABL1, tuttavia, rimane costantemente attiva, fosforilando continuamente le proteine bersaglio e innescando simultaneamente più vie di segnalazione. Queste vie includono la via MAPK, che promuove la proliferazione cellulare; la via PI3K-AKT-mTOR, che aumenta la sopravvivenza e la crescita cellulare; e la via JAK-STAT, che influisce sull’espressione genica e sulla divisione cellulare. L’attivazione persistente di queste vie invia segnali continui di “cresci e dividiti” alle cellule che normalmente dovrebbero riposare o maturare.^[4]

Questa segnalazione non regolata causa diversi problemi critici nello sviluppo delle cellule del sangue. In primo luogo, guida una proliferazione eccessiva di cellule ematiche immature. Nella leucemia mieloide cronica Ph+, le cellule precursori mieloidi si moltiplicano eccessivamente. Nella leucemia linfoblastica acuta Ph+, le cellule precursori linfoidi chiamate linfoblasti si riproducono in modo incontrollabile. Queste cellule immature non riescono a maturare correttamente in cellule ematiche funzionali che possono svolgere compiti normali.^[3]

In secondo luogo, la proteina BCR-ABL1 interferisce con i normali processi di morte cellulare. Le cellule sane hanno meccanismi integrati chiamati apoptosi (morte cellulare programmata) che eliminano le cellule danneggiate o non necessarie. La segnalazione anomala da BCR-ABL1 blocca questi segnali di morte, permettendo alle cellule leucemiche di sopravvivere più a lungo di quanto dovrebbero. Questa combinazione di aumento della proliferazione e diminuzione della morte cellulare porta a un rapido accumulo di cellule leucemiche.^[4]

Man mano che le cellule leucemiche si accumulano nel midollo osseo, soppiantano fisicamente le cellule normali che formano il sangue e interferiscono con la produzione di cellule ematiche sane. Il midollo osseo diventa pieno di cellule leucemiche immature e non funzionali, lasciando spazio e risorse insufficienti per l’ematopoiesi normale. Questo porta a un numero decrescente di globuli rossi normali, causando anemia; globuli bianchi normali, aumentando il rischio di infezione; e piastrine normali, causando problemi di sanguinamento.^[3]

Le cellule leucemiche viaggiano anche dal midollo osseo nel flusso sanguigno, dove circolano in tutto il corpo. Possono infiltrarsi in vari organi e tessuti, in particolare nella milza e nel fegato, causando l’ingrossamento di questi organi. In alcuni casi, le cellule leucemiche possono entrare nel sistema nervoso centrale, colpendo il cervello e il midollo spinale, sebbene ciò si verifichi meno comunemente nella LMC che nella LLA.^[3]

L’attività della proteina BCR-ABL1 crea anche instabilità genetica all’interno delle cellule leucemiche. Nel tempo, queste cellule possono accumulare ulteriori mutazioni genetiche oltre al cromosoma Philadelphia originale. Queste mutazioni secondarie possono rendere la leucemia più aggressiva o resistente al trattamento. Una mutazione particolarmente importante colpisce una posizione specifica nella porzione ABL1 del gene di fusione chiamata T315I. Questa mutazione cambia la forma della proteina BCR-ABL1 in un modo che impedisce a molti farmaci di legarsi e bloccarla efficacemente.^[1]

Le diverse varianti della proteina di fusione BCR-ABL1, in particolare p190 rispetto a p210, mostrano differenze sottili in come influenzano le cellule. La variante p190, più comune nella LLA Ph+, dimostra una maggiore attività tirosin-chinasica e guida preferenzialmente la proliferazione delle cellule linfoidi. La variante p210, più tipica della LMC, mostra modelli di segnalazione leggermente diversi e colpisce preferenzialmente le linee cellulari mieloidi. Queste differenze molecolari aiutano a spiegare perché il cromosoma Philadelphia può portare a diversi tipi di leucemia nonostante coinvolga lo stesso riassetto genetico di base.^[6]

Comprendere questa fisiopatologia ha rivoluzionato gli approcci terapeutici. Identificando BCR-ABL1 come la forza trainante dietro le leucemie Ph+, i ricercatori hanno sviluppato farmaci chiamati inibitori della tirosin-chinasi che bloccano specificamente l’attività della proteina anomala. Questi farmaci si legano alla proteina BCR-ABL1 e le impediscono di fosforilare i suoi bersagli, spegnendo efficacemente i segnali di crescita incontrollata che guidano la leucemia. Questo approccio mirato rappresenta un grande progresso rispetto alla chemioterapia tradizionale, che uccide sia le cellule cancerose che quelle sane in rapida divisione senza distinguere tra loro.^[10]

Diagnosi del cromosoma Philadelphia positivo

Chi dovrebbe sottoporsi ai test diagnostici e quando

Non tutti hanno bisogno di sottoporsi al test per il cromosoma Philadelphia, ma alcuni gruppi di persone dovrebbero prendere in considerazione l’esecuzione di test diagnostici. Se ti è stata diagnosticata una leucemia linfoblastica acuta o una leucemia mieloide cronica, il tuo medico ti raccomanderà test specifici per verificare se il cromosoma Philadelphia è presente nelle tue cellule tumorali.^[1] Questa informazione è fondamentale perché aiuta a determinare quali trattamenti funzioneranno meglio nel tuo caso.

Gli adulti con diagnosi di LLA dovrebbero sottoporsi al test per il cromosoma Philadelphia come parte della loro valutazione diagnostica standard. La presenza di questo cromosoma si verifica in circa il 20-30 percento dei pazienti adulti con LLA, anche se è molto meno comune nei bambini, comparendo in solo circa il 5 percento dei casi di LLA infantile.^[6] La probabilità di avere la malattia con cromosoma Philadelphia positivo aumenta con l’età, con circa la metà dei pazienti con LLA oltre i 50 anni che presentano questa anomalia genetica.^[6]

Anche le persone con LMC dovrebbero essere testate per il cromosoma Philadelphia. Questo cambiamento genetico si trova in circa il 90 percento delle persone con LMC, rendendolo una caratteristica distintiva di questo particolare tumore del sangue.^[3] Il test viene solitamente eseguito poco dopo la diagnosi iniziale di tumore, tipicamente entro una o due settimane dalla conferma della leucemia da parte dei medici.^[15] Questo periodo di attesa consente di avere il tempo necessario affinché i test genetici specializzati forniscano risultati dettagliati sulle caratteristiche specifiche delle tue cellule tumorali.

Test citogenetici

Il test citogenetico è uno dei metodi principali utilizzati per rilevare il cromosoma Philadelphia. Questo tipo di test esamina direttamente i tuoi cromosomi al microscopio per identificare eventuali anomalie strutturali.^[1] Il cromosoma Philadelphia è una versione accorciata del cromosoma 22 che si forma quando frammenti dei cromosomi 9 e 22 si staccano e si scambiano di posto. Gli scienziati chiamano questo fenomeno traslocazione reciproca e lo scrivono in notazione medica abbreviata come t(9;22).^[4]

Quando i cromosomi 9 e 22 scambiano frammenti, creano una fusione di due geni: BCR dal cromosoma 22 e ABL1 dal cromosoma 9. Questo crea un nuovo gene combinato chiamato BCR-ABL1, che produce una proteina anomala che ordina ai globuli bianchi di crescere e moltiplicarsi troppo rapidamente.^[6] Il test citogenetico può rilevare la presenza di questo cromosoma alterato nel tuo corpo, aiutando i medici a confermare se la tua leucemia è cromosoma Philadelphia positiva.

Un tipo specializzato di test citogenetico chiamato FISH (ibridazione fluorescente in situ) viene spesso utilizzato perché può rilevare il riarrangiamento BCR-ABL1 con maggiore precisione. Questo test utilizza coloranti fluorescenti che si attaccano a parti specifiche dei cromosomi, rendendo più facile vedere se i cromosomi hanno scambiato frammenti.^[4]

Test molecolari

Il test molecolare misura i livelli della proteina BCR-ABL1 nel tuo corpo a un livello molto dettagliato. A differenza del test citogenetico che esamina la struttura dei cromosomi, il test molecolare analizza il materiale genetico stesso per rilevare la presenza e la quantità del gene di fusione anomalo BCR-ABL1.^[1] Questo tipo di test è estremamente sensibile e può rilevare quantità molto piccole di cellule tumorali che potrebbero non essere visibili con altri metodi.

Un test molecolare importante è chiamato RT-qPCR (reazione a catena della polimerasi quantitativa a trascrizione inversa). Questo test può determinare quanto bene sta funzionando il tuo trattamento misurando quanto BCR-ABL1 è presente nel tuo sangue o midollo osseo.^[1] I medici utilizzano questo test regolarmente durante tutto il trattamento per monitorare la tua risposta e rilevare eventuali segni che la malattia potrebbe tornare.

Un altro approccio prezioso nei test molecolari è il sequenziamento di nuova generazione (NGS), in particolare il test NGS-Clonoseq. Questa tecnologia avanzata può rilevare livelli estremamente bassi di cellule tumorali, fornendo una valutazione molto accurata di ciò che i medici chiamano malattia residua misurabile o MRD.^[7] Quando i test mostrano livelli assenti o molto bassi di cellule tumorali anche con questi metodi sensibili, i medici possono descrivere la tua condizione come MRD-negativa, il che indica una remissione profonda.

Esami del sangue e del midollo osseo

Prima che possano essere eseguiti i test genetici specializzati, i medici devono raccogliere campioni del tuo sangue o midollo osseo. Una biopsia del midollo osseo comporta la rimozione di un piccolo campione del tessuto spugnoso all’interno delle tue ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue. Questa procedura avviene tipicamente nell’osso dell’anca e fornisce cellule che possono essere esaminate per anomalie genetiche come il cromosoma Philadelphia.^[8]

Gli esami del sangue sono più semplici da eseguire e meno invasivi rispetto alle biopsie del midollo osseo. I campioni di sangue possono mostrare numeri anomali di globuli bianchi, che potrebbero spingere il tuo medico a indagare ulteriormente sulla leucemia. Durante il monitoraggio e il trattamento, gli esami del sangue regolari aiutano a tracciare come i tuoi conteggi delle cellule del sangue stanno rispondendo alla terapia.^[8]

Test delle mutazioni durante il trattamento

Man mano che il trattamento progredisce, le cellule tumorali possono sviluppare cambiamenti aggiuntivi chiamati mutazioni che possono influenzare l’efficacia dei trattamenti. Il test per queste mutazioni diventa particolarmente importante se il tuo tumore smette di rispondere alla terapia. Il cromosoma Philadelphia stesso può sviluppare nuove mutazioni che rendono il tumore resistente a determinati trattamenti.^[1]

Una mutazione particolarmente importante è chiamata T315I. Questa mutazione può apparire nella proteina BCR-ABL1 durante il trattamento e può causare l’interruzione dell’efficacia della tua terapia attuale. Se sviluppi resistenza al trattamento, il tuo medico probabilmente farà test per mutazioni come T315I per determinare se il passaggio a un farmaco diverso potrebbe essere più efficace.^[1] Il test regolare per le mutazioni aiuta il tuo team sanitario ad adattare il piano di trattamento se necessario.

Trattamento del cromosoma Philadelphia positivo

Obiettivi del trattamento

Quando qualcuno riceve una diagnosi di leucemia positiva al cromosoma Philadelphia, l’attenzione si sposta rapidamente sul controllo della malattia e sul ripristino della normale produzione di cellule del sangue. Il trattamento mira a eliminare o ridurre drasticamente il numero di cellule tumorali, aiutare i pazienti a tornare alle normali attività e prolungare l’aspettativa di vita. Il cromosoma Philadelphia crea una proteina anomala chiamata BCR-ABL1, che dice ai globuli bianchi di moltiplicarsi in modo incontrollato. Questo errore genetico si verifica quando pezzi del cromosoma 9 e del cromosoma 22 si staccano e scambiano di posto, creando un cromosoma 22 accorciato noto come cromosoma Philadelphia.^[1][4]

L’approccio terapeutico dipende fortemente da diversi fattori. Questi includono l’età del paziente, la salute generale, se la malattia è leucemia linfoblastica acuta o leucemia mieloide cronica, e quanto è avanzata la malattia. La LLA positiva al cromosoma Philadelphia si verifica in circa il 20-30 percento degli adulti con leucemia linfoblastica acuta, sebbene sia molto meno comune nei bambini, colpendo solo circa il 5 percento dei casi pediatrici. La frequenza aumenta con l’età, comparendo in circa la metà dei pazienti con LLA di età superiore ai 50 anni.^[6][10]

Le strategie terapeutiche moderne riconoscono che raggiungere una remissione profonda è ora possibile. Una remissione profonda significa che anche con test altamente sensibili, i medici non possono rilevare cellule tumorali o la proteina BCR-ABL1 nel sangue o nel midollo osseo. Questo livello di risposta va oltre la tradizionale remissione completa, dove i segni visibili del cancro scompaiono. I medici possono riferirsi a questo come remissione completa MRD-negativa, dove MRD sta per malattia residua minima. Quando i pazienti raggiungono questo traguardo, hanno maggiori possibilità di rimanere in remissione per un periodo più lungo.^[1]

Inibitori della tirosin-chinasi

Prima dei primi anni 2000, il trattamento per la leucemia positiva al cromosoma Philadelphia si basava quasi interamente su chemioterapia intensiva seguita da trapianto di cellule staminali per coloro che potevano tollerarlo. I risultati erano scarsi, con solo circa il 30 percento dei bambini con LLA Ph+ che sopravviveva a lungo termine usando solo la chemioterapia. La prospettiva era ancora più cupa per gli adulti.^[6][15]

L’introduzione degli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) ha rivoluzionato il trattamento. Questi farmaci colpiscono e bloccano specificamente la proteina BCR-ABL1, essenzialmente spegnendo il segnale che dice ai globuli bianchi di moltiplicarsi fuori controllo. I TKI funzionano inibendo la tirosin-chinasi, un enzima che la proteina BCR-ABL1 produce in eccesso. Bloccando questo enzima, i TKI aiutano a fermare la rapida diffusione di globuli bianchi anomali.^[1][10]

Il primo TKI approvato per la malattia Ph+ è stato l’imatinib (nome commerciale Gleevec). Quando l’imatinib è stato aggiunto ai protocolli di chemioterapia standard, i tassi di sopravvivenza per la LLA Ph+ pediatrica sono raddoppiati raggiungendo circa il 70 percento. Per gli adulti, l’aggiunta di TKI ai regimi chemioterapici ha portato a tassi di remissione completa superiori al 90 percento, rispetto al 60-90 percento con la sola chemioterapia nelle ere precedenti.^[6][15]

I TKI di seconda e terza generazione rappresentano un importante focus della ricerca clinica. Questi farmaci più recenti sono più potenti dell’imatinib e possono superare alcune forme di resistenza. Il dasatinib e il ponatinib sono esempi che hanno mostrato particolare promessa. Il ponatinib occupa una posizione unica come l’unico TKI che può colpire efficacemente la mutazione T315I, che resiste alla maggior parte degli altri TKI.^[1][7]

Chemioterapia e combinazioni terapeutiche

Il trattamento standard attuale prevede tipicamente la combinazione di un TKI con la chemioterapia durante la fase di induzione iniziale, che mira a ottenere la remissione completa. La componente chemioterapica è diventata meno intensiva nel tempo poiché i TKI si sono dimostrati sempre più efficaci. Alcuni protocolli ora utilizzano chemioterapia a intensità ridotta, che causa meno effetti collaterali mantenendo alti tassi di remissione. Questo approccio avvantaggia particolarmente i pazienti più anziani che potrebbero non tollerare bene la chemioterapia aggressiva.^[10][12]

Dopo l’induzione, i pazienti entrano in una fase di consolidamento con terapia TKI continuata e ulteriori cicli di chemioterapia. L’obiettivo è approfondire la remissione ed eliminare eventuali cellule tumorali rimanenti. Durante tutto il trattamento, i medici monitorano i livelli di BCR-ABL1 utilizzando test molecolari altamente sensibili come l’RT-qPCR. Questi test possono rilevare anche minuscole quantità della proteina BCR-ABL1, aiutando i medici a capire quanto bene sta funzionando il trattamento.^[1][12]

Immunoterapia

Uno degli sviluppi più entusiasmanti riguarda la combinazione di TKI con l’immunoterapia, in particolare un farmaco chiamato blinatumomab. Il blinatumomab è un anticorpo bispecifico che funziona collegando direttamente le cellule T del sistema immunitario alle cellule tumorali, aiutando il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule leucemiche. Questo farmaco ha mostrato un’efficacia notevole quando combinato con i TKI. Alcune sperimentazioni cliniche stanno testando se il blinatumomab combinato con un TKI, senza chemioterapia tradizionale, possa raggiungere remissioni profonde in pazienti con LLA Ph+ di nuova diagnosi.^[7][10][12]

I regimi privi di chemioterapia che combinano blinatumomab con dasatinib o ponatinib vengono valutati in molteplici sperimentazioni. I primi risultati suggeriscono che queste combinazioni possono raggiungere tassi di remissione molecolare paragonabili o migliori rispetto alle tradizionali combinazioni chemioterapia-TKI, ma con effetti collaterali considerevolmente minori. Questo approccio avvantaggia particolarmente i pazienti più anziani che faticano con la chemioterapia intensiva.^[7][10]

Un altro agente immunoterapico in studio è l’inotuzumab, un anticorpo monoclonale che fornisce chemioterapia direttamente alle cellule tumorali. Le sperimentazioni cliniche stanno valutando l’inotuzumab in combinazione con TKI per pazienti con LLA Ph+ recidivante o refrattaria.^[12]

Trapianto di cellule staminali

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche rimane un’opzione terapeutica importante, specialmente per i pazienti che non raggiungono una remissione molecolare profonda con la terapia basata sui TKI. Questa procedura comporta la sostituzione del midollo osseo malato del paziente con cellule staminali sane di un donatore. Prima della disponibilità dei TKI, il trapianto durante la prima remissione completa era l’unico modo per raggiungere la sopravvivenza a lungo termine per molti pazienti. Oggi, il ruolo del trapianto viene riconsiderato poiché le nuove combinazioni di farmaci mostrano un’efficacia notevole.^[6][10][12]

La decisione se procedere con il trapianto dipende da molteplici fattori tra cui l’età del paziente, la disponibilità di un donatore idoneo, il raggiungimento della remissione molecolare e la presenza di caratteristiche genetiche ad alto rischio. Alcuni studi suggeriscono che i pazienti che raggiungono una remissione molecolare precoce e profonda con moderne combinazioni di TKI potrebbero non aver bisogno del trapianto. Tuttavia, il trapianto offre ancora un migliore controllo della malattia per i pazienti che hanno una ricaduta dopo la prima remissione.^[7][12]

Effetti collaterali e gestione

Gli effetti collaterali comuni della terapia con TKI variano a seconda del farmaco utilizzato. Molti pazienti sperimentano effetti collaterali gestibili come ritenzione di liquidi, crampi muscolari, nausea, diarrea ed eruzioni cutanee. Le complicazioni più gravi possono includere problemi al fegato, problemi cardiaci e coaguli di sangue o blocchi nei vasi sanguigni. Questi effetti collaterali gravi richiedono un attento monitoraggio e possono portare ad aggiustamenti della dose o cambiamenti di farmaco. Alcuni TKI possono causare problemi cardiaci inclusa l’insufficienza cardiaca, che sebbene rara, può essere grave. Il monitoraggio cardiaco regolare è tipicamente parte del protocollo di trattamento.^[1]

La durata del trattamento varia considerevolmente. Per la leucemia mieloide cronica con il cromosoma Philadelphia, i pazienti spesso continuano la terapia con TKI indefinitamente o per molti anni. Nella LLA Ph+, il corso del trattamento è più definito, durando tipicamente da due a tre anni includendo le fasi di induzione, consolidamento e mantenimento. La terapia di mantenimento con TKI dopo aver raggiunto la remissione aiuta a prevenire le ricadute e può continuare per periodi prolungati.^[12]

Farmaci registrati

• Imatinib (Gleevec) – Un inibitore della tirosin-chinasi che blocca la proteina BCR-ABL1 ed è usato in combinazione con la chemioterapia per trattare le condizioni cromosoma Philadelphia positive
• ICLUSIG (ponatinib) – Un inibitore della tirosin-chinasi approvato per trattare la LLA cromosoma Philadelphia positiva, inclusi i casi con la mutazione T315I che sono resistenti ad altri trattamenti
• Blinatumomab – Un anticorpo monoclonale bispecifico utilizzato nelle combinazioni di trattamento e come terapia di salvataggio per la LLA cromosoma Philadelphia positiva
• Inotuzumab – Un anticorpo monoclonale utilizzato per trattare i casi recidivanti e refrattari di LLA cromosoma Philadelphia positiva

Prognosi e aspettativa di vita

Ricevere una diagnosi che coinvolge il cromosoma Philadelphia può risultare sconvolgente, ed è naturale chiedersi cosa riserverà il futuro. Le prospettive per le persone con condizioni cromosoma Philadelphia positive sono cambiate drasticamente negli ultimi due decenni, in particolare per coloro che hanno la leucemia linfoblastica acuta.^[1]

Prima che i moderni trattamenti mirati divenissero disponibili, la prognosi per la LLA cromosoma Philadelphia positiva era piuttosto sfavorevole. Le persone con questa condizione affrontavano periodi di remissione molto brevi, e la sopravvivenza a lungo termine era rara tranne per coloro che potevano sottoporsi a trapianto di midollo osseo.^[6] Tuttavia, con l’introduzione degli inibitori della tirosin-chinasi, il quadro è migliorato significativamente. Questi farmaci funzionano bloccando la proteina anomala che alimenta il cancro, e hanno trasformato i risultati per molti pazienti.^[10]

Oggi, più del novanta per cento degli adulti con LLA cromosoma Philadelphia positiva può raggiungere la remissione completa con moderne combinazioni di trattamento che coinvolgono TKI e chemioterapia. Ancora più incoraggiante, studi recenti suggeriscono che oltre la metà dei pazienti può ora ottenere una sopravvivenza a lungo termine, il che rappresenta un miglioramento notevole rispetto ai decenni precedenti.^[10] Nella leucemia mieloide cronica, un’altra condizione dove il cromosoma Philadelphia è presente in circa il novanta per cento dei casi, i progressi nel trattamento hanno permesso alla maggior parte delle persone di raggiungere la remissione e vivere per molti anni dopo la diagnosi.^[8]

È importante capire che i risultati individuali variano significativamente. I fattori che influenzano la prognosi includono l’età della persona, la salute generale, la rapidità con cui la malattia risponde al trattamento iniziale, e se si sviluppano specifiche mutazioni genetiche durante il trattamento. I pazienti più giovani generalmente hanno risultati migliori rispetto agli adulti più anziani, anche se i miglioramenti nel trattamento hanno beneficiato persone di tutte le fasce d’età.^[6]

Prima che gli inibitori della tirosin-chinasi diventassero disponibili, i tassi di sopravvivenza per la LLA Ph+ erano scarsi, con solo i pazienti che si sottoponevano a trapianto allogenico di cellule staminali durante la prima remissione completa che avevano possibilità di sopravvivenza a lungo termine.^[10] Nei bambini, i tassi di sopravvivenza erano particolarmente scarsi, con solo circa il 30 percento dei pazienti pediatrici con LLA Ph+ che sopravvivevano a lungo termine quando trattati con la sola chemioterapia.^[15]

L’introduzione delle terapie mirate ha raddoppiato i tassi di sopravvivenza. Quando l’inibitore della tirosin-chinasi imatinib è stato combinato con la chemioterapia, i tassi di sopravvivenza sono migliorati a circa il 70 percento nei pazienti pediatrici.^[15] Gli studi attuali riportano che più della metà dei pazienti adulti con nuova diagnosi di LLA Ph+ ora può ottenere la guarigione.^[13] I tassi di remissione completa sono saliti oltre il 90 percento con approcci terapeutici moderni che includono inibitori della tirosin-chinasi di nuova generazione e anticorpi monoclonali, insieme a risposte molecolari profonde e periodi di sopravvivenza prolungati.^[10]

Vivere con il cromosoma Philadelphia positivo

Progressione naturale della malattia

Comprendere come si sviluppano naturalmente le condizioni cromosoma Philadelphia positive, senza trattamento, aiuta a spiegare perché l’intervento medico tempestivo è così critico. Il cromosoma Philadelphia stesso si forma quando materiale genetico del cromosoma 9 e del cromosoma 22 si rompe e si scambia di posto durante la divisione cellulare. Questo crea una fusione di due geni, chiamati BCR e ABL1, che insieme formano il gene di fusione BCR-ABL1.^[1]

Questo gene di fusione produce una proteina anomala che agisce come un interruttore bloccato nella posizione “acceso”. La proteina, chiamata anch’essa BCR-ABL1, ha un’attività tirosin-chinasica potenziata, il che significa che invia costantemente segnali che dicono ai globuli bianchi di moltiplicarsi. A differenza dei globuli bianchi normali che crescono e maturano in modo controllato, queste cellule si riproducono rapidamente senza raggiungere la maturità. Sono chiamate linfoblasti quando colpiscono le cellule linfoidi, e si accumulano nel midollo osseo e nel flusso sanguigno.^[1]

Nella LLA cromosoma Philadelphia positiva, la malattia progredisce rapidamente se non trattata. Il termine “acuta” riflette questa progressione veloce. Man mano che i globuli bianchi immaturi si moltiplicano in modo incontrollato, iniziano a soffocare le cellule sane che il midollo osseo normalmente produce. Questo include i globuli rossi, che trasportano ossigeno in tutto il corpo, i globuli bianchi normali che combattono le infezioni, e le piastrine che aiutano il sangue a coagulare.^[5]

Senza trattamento, la popolazione in espansione di cellule anomale alla fine sovrasta la capacità del midollo osseo di produrre cellule sanguigne sane. Questo porta a sintomi progressivamente peggiorativi man mano che i conteggi normali delle cellule del sangue calano. Il corpo diventa sempre più incapace di combattere le infezioni, trasportare ossigeno in modo efficiente, o fermare le emorragie. La malattia può diffondersi oltre il midollo osseo ad altri organi inclusi la milza, il fegato e i linfonodi, causandone l’ingrossamento.^[1]

Possibili complicazioni

Le condizioni cromosoma Philadelphia positive possono portare a varie complicazioni, alcune correlate alla malattia stessa e altre derivanti dal suo trattamento. Comprendere queste potenziali complicazioni aiuta i pazienti e le famiglie a prepararsi e rispondere in modo appropriato se si verificano.

Una complicazione significativa riguarda lo sviluppo di resistenza al trattamento. Durante il trattamento con inibitori della tirosin-chinasi, il cromosoma Philadelphia può sviluppare nuove mutazioni che rendono le cellule tumorali resistenti ai farmaci. La più comune di queste è chiamata mutazione T315I, che può far sì che trattamenti precedentemente efficaci smettano di funzionare.^[1] Quando si sviluppa resistenza, la malattia può iniziare a progredire nuovamente anche mentre la persona continua a prendere i farmaci. Questo richiede il passaggio a trattamenti diversi che possono superare la specifica mutazione presente.

Le infezioni rappresentano un’altra complicazione seria. Poiché la malattia e il suo trattamento influenzano entrambi il sistema immunitario, le persone con tumori cromosoma Philadelphia positivi diventano vulnerabili a infezioni che i sistemi immunitari sani normalmente combatterebbero facilmente. Queste possono variare da comuni infezioni batteriche a infezioni fungine o virali più inusuali. Alcune infezioni possono diventare pericolose per la vita se non riconosciute e trattate prontamente.^[6]

Le complicazioni emorragiche possono verificarsi quando i conteggi delle piastrine scendono troppo in basso. Le piastrine sono cellule del sangue responsabili della coagulazione, e quando il loro numero diminuisce, persino lesioni minori possono causare sanguinamento eccessivo. Più preoccupanti sono gli episodi di sanguinamento spontaneo che possono verificarsi senza alcuna lesione, incluso il sanguinamento interno. I segni potrebbero includere lividi facili, epistassi, gengive sanguinanti, o in casi più seri, sanguinamento nel cervello o nel sistema digestivo.

La malattia può diffondersi in aree al di fuori del midollo osseo, una complicazione che richiede approcci terapeutici aggiuntivi. Il sistema nervoso centrale, inclusi il cervello e il midollo spinale, è un’area dove la LLA cromosoma Philadelphia positiva può diffondersi. Questo può causare mal di testa, confusione, problemi di vista, o convulsioni. Prevenire e monitorare questa complicazione è una parte importante della pianificazione del trattamento.^[6]

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con una condizione cromosoma Philadelphia positivo colpisce praticamente ogni aspetto della vita quotidiana, anche se gli impatti specifici variano a seconda della fase della malattia, dello stadio del trattamento e delle circostanze individuali. Comprendere questi effetti aiuta i pazienti e le famiglie ad adattare le aspettative e sviluppare strategie per affrontare la situazione.

Le limitazioni fisiche emergono spesso come uno degli impatti più evidenti. La fatica è quasi universale, ma differisce significativamente dalla normale stanchezza. Questo è un esaurimento opprimente che non migliora con il riposo e può far sembrare estenuanti anche compiti semplici come vestirsi o preparare un pasto. La fatica deriva sia dalla malattia stessa, poiché le cellule anomale soffocano i globuli rossi che trasportano ossigeno, sia dai trattamenti intensivi come la chemioterapia.^[1]

La frequenza al lavoro e a scuola diventa impegnativa per la maggior parte delle persone durante il trattamento attivo. La combinazione di fatica, frequenti appuntamenti medici e suscettibilità alle infezioni spesso rende necessario prendere congedi prolungati dal lavoro o mettere in pausa l’istruzione. Per coloro che tentano di mantenere un certo livello di lavoro o studio, orari ridotti e accordi flessibili diventano essenziali. Molte persone scoprono di dover temporaneamente mettere da parte ambizioni professionali o obiettivi educativi, il che può creare stress finanziario e sentimenti di perdita d’identità.

Le relazioni sociali subiscono una tensione significativa. La necessità di evitare folle e persone malate significa perdere raduni sociali, celebrazioni familiari e interazioni quotidiane che prima portavano gioia e connessione. Gli amici potrebbero non capire l’imprevedibilità della malattia, dove qualcuno potrebbe sentirsi relativamente bene un giorno e troppo malato per uscire di casa il giorno successivo. Alcune relazioni si approfondiscono attraverso la crisi, mentre altre svaniscono mentre le persone faticano a sapere come offrire supporto.

Gli impatti emotivi e sulla salute mentale sono profondi. L’ansia per i risultati dei test, la paura della progressione della malattia e la preoccupazione per il futuro diventano compagni costanti. La depressione è comune, derivante dalle perdite vissute, dagli effetti fisici della malattia e del trattamento, e dai cambiamenti nella chimica cerebrale che possono risultare sia dalla malattia che da certi farmaci. Molte persone descrivono di sentirsi isolate, anche quando circondate da persone affettuose, perché l’esperienza di vivere con il cancro risulta fondamentalmente solitaria.^[10]

Supporto per le famiglie durante gli studi clinici

Le famiglie svolgono un ruolo cruciale quando una persona cara partecipa a studi clinici per condizioni cromosoma Philadelphia positive, e comprendere come fornire supporto efficace beneficia sia il paziente che coloro che si prendono cura di lui. Gli studi clinici rappresentano un’importante via per accedere a trattamenti all’avanguardia e contribuire alla conoscenza medica che potrebbe aiutare futuri pazienti.

Capire cosa comportano gli studi clinici aiuta le famiglie a fornire supporto informato. Gli studi clinici sono studi di ricerca che testano se i nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci. Per le condizioni cromosoma Philadelphia positive, questi potrebbero comportare il test di nuove generazioni di inibitori della tirosin-chinasi, nuove combinazioni di farmaci o approcci completamente nuovi come le terapie cellulari. Partecipare a uno studio non significa ricevere cure inferiori; infatti, i partecipanti agli studi spesso ricevono un monitoraggio estremamente attento e accesso a trattamenti non ancora disponibili al pubblico generale.^[7]

I membri della famiglia possono aiutare la persona cara a trovare studi clinici appropriati lavorando insieme con il team medico. I medici specializzati in tumori del sangue di solito conoscono gli studi rilevanti, ma le famiglie possono anche cercare database di studi clinici online. Nel valutare potenziali studi, le famiglie dovrebbero aiutare a raccogliere domande sullo scopo dello studio, quali trattamenti sono coinvolti, potenziali rischi e benefici, e considerazioni pratiche come la frequenza delle visite richieste e se è necessario viaggiare.

Il supporto pratico durante la partecipazione allo studio fa una differenza significativa. Gli studi clinici spesso richiedono visite più frequenti rispetto alle cure standard, il che significa più tempo trascorso viaggiando verso centri di trattamento e partecipando ad appuntamenti. I membri della famiglia possono aiutare fornendo trasporto, partecipando agli appuntamenti per servire da orecchie aggiuntive durante discussioni mediche complesse, tenendo registri organizzati di test e risultati, e gestendo il programma di visite e procedure.

Studi clinici attualmente disponibili

Attualmente sono in corso 2 studi clinici per pazienti con leucemia con cromosoma Philadelphia positivo. Questi studi testano nuove terapie mirate che potrebbero migliorare i risultati del trattamento rispetto alle opzioni standard attualmente disponibili.

Studio di olverembatinib con chemioterapia rispetto alla terapia standard

Questo studio clinico valuta un nuovo trattamento per la leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo in pazienti con diagnosi recente. Lo studio testa un nuovo farmaco chiamato olverembatinib utilizzato insieme a farmaci chemioterapici. I farmaci chemioterapici includono vincristina, citarabina, metotrexato, desametasone e prednisolone.

Lo studio confronta due approcci terapeutici: un gruppo riceve olverembatinib con chemioterapia, mentre l’altro gruppo riceve diversi farmaci chiamati inibitori della tirosin-chinasi (che possono includere dasatinib, ponatinib o imatinib) combinati con gli stessi farmaci chemioterapici. L’obiettivo principale è scoprire quanto bene funziona olverembatinib rispetto ai trattamenti attuali nell’eliminare le cellule tumorali dal corpo.

Criteri di inclusione principali:

• Età pari o superiore a 18 anni
• Diagnosi recente di leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo senza precedente trattamento sistemico
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Funzionalità adeguata degli organi (fegato, reni, cuore)

Criteri di esclusione principali:

• Precedente trattamento per la LLA Ph+, eccetto terapia steroidea d’emergenza fino a 7 giorni
• Storia di altro tipo di tumore negli ultimi 3 anni
• Gravi condizioni cardiache, inclusi infarto negli ultimi 6 mesi
• Infezioni attive non controllate
• Gravidanza o allattamento

Località: Bulgaria, Repubblica Ceca, Francia, Ungheria, Italia, Romania, Spagna

Studio del trattamento con dasatinib in bambini e adolescenti

Questo studio si concentra sul trattamento di bambini e adolescenti con leucemia mieloide cronica e leucemie con cromosoma Philadelphia positivo che hanno una malattia di nuova diagnosi o che non hanno risposto bene al trattamento con imatinib. Lo studio testerà un farmaco chiamato dasatinib, disponibile sia come compresse che come polvere che può essere trasformata in un liquido da bere.

L’obiettivo principale è determinare quanto bene funziona dasatinib nei giovani pazienti la cui leucemia è diventata resistente al trattamento con imatinib o che non possono tollerare gli effetti collaterali di imatinib. Lo studio esaminerà anche come funziona dasatinib nei pazienti a cui è stata appena diagnosticata la LMC.

Criteri di inclusione principali:

• Età compresa tra 1 e 18 anni
• Pazienti con LMC in fase cronica che non hanno risposto o non tollerano il trattamento con imatinib
• Pazienti con LLA Ph+ o LMC in fase avanzata che non hanno risposto o non tollerano il trattamento con imatinib
• Pazienti con diagnosi recente di LMC in fase cronica
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane

Criteri di esclusione principali:

• Precedente trattamento con qualsiasi inibitore BCR-ABL diverso da imatinib
• Presenza nota della mutazione T315I
• Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale da parte della leucemia
• Problemi cardiaci significativi
• Gravidanza o allattamento

Località: Francia, Spagna