Mutazione del gene SHOX

La mutazione del gene SHOX si riferisce a cambiamenti genetici che colpiscono il gene SHOX, un componente fondamentale nello sviluppo osseo che può portare a vari gradi di problemi di crescita e differenze scheletriche nelle persone colpite.

Indice dei contenuti

• Comprendere il gene SHOX e la sua importanza
• Epidemiologia
• Cause
• Fattori di rischio
• Sintomi
• Prevenzione
• Fisiopatologia
• Trattamento medico standard
• Approcci innovativi nella ricerca clinica
• Prognosi
• Progressione naturale
• Possibili complicanze
• Impatto sulla vita quotidiana
• Supporto per la famiglia
• Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnosi
• Metodi diagnostici classici
• Studi clinici in corso

Comprendere il gene SHOX e la sua importanza

Il gene SHOX, abbreviazione di gene homeobox per la bassa statura, fornisce le istruzioni per produrre una proteina che agisce come fattore di trascrizione, il che significa che controlla l’attività di altri geni. Questo gene appartiene a una grande famiglia di geni homeobox che lavorano durante lo sviluppo precoce nel grembo materno per controllare come si formano molte strutture del corpo. Il gene SHOX è particolarmente essenziale per lo sviluppo scheletrico, svolgendo un ruolo critico nel modo in cui le ossa delle braccia e delle gambe crescono e maturano.^[1]

Ciò che rende unico il gene SHOX è la sua posizione sui cromosomi sessuali. Una copia si trova sul cromosoma X e una sul cromosoma Y, specificamente in un’area chiamata regione pseudoautosomica. A differenza della maggior parte dei geni che esistono solo sul cromosoma X o Y, i geni in questa regione speciale appaiono su entrambi. Questo significa che sia le femmine, che hanno due cromosomi X, sia i maschi, che hanno un cromosoma X e uno Y, hanno tipicamente due copie funzionanti del gene SHOX in ogni cellula.^[1]

Epidemiologia

La deficienza del gene SHOX rappresenta una causa genetica relativamente comune di bassa statura nei bambini. La ricerca suggerisce che la deficienza di SHOX può rappresentare approssimativamente dal due al quindici percento dei casi di bassa statura nei bambini, anche se le cifre esatte variano tra diverse popolazioni e studi.^[16]

La prevalenza della discondrosteosi di Léri-Weill, una delle condizioni causate dalle mutazioni SHOX, è stata stimata colpire circa una persona su 1.000-2.000 nella popolazione generale, anche se questa potrebbe essere una sottostima poiché molti casi rimangono non diagnosticati.^[2] La condizione colpisce sia maschi che femmine, anche se alcune caratteristiche come la deformità di Madelung tendono ad essere più comuni e gravi nelle femmine.^[3]

La deficienza di SHOX può verificarsi in persone di tutti i background etnici. Il gene è stato scoperto per la prima volta durante la ricerca sul perché le donne con sindrome di Turner sperimentano bassa statura, evidenziando il suo ruolo fondamentale nella crescita normale.^[2] Dalla sua scoperta negli anni ’90, sono state identificate più di 380 diverse mutazioni del gene SHOX in tutte le regioni codificanti del gene, distribuite in diverse popolazioni in tutto il mondo.^[9]

Cause

I disturbi da deficienza di SHOX derivano da problemi con il gene SHOX che comportano quantità insufficienti di proteina SHOX prodotta. Questa produzione insufficiente, chiamata aploinsufficienza, può verificarsi attraverso diversi meccanismi differenti.^[3]

La causa più comune è una delezione, dove l’intero gene SHOX o una sua porzione manca. Queste delezioni rappresentano la maggioranza dei casi di deficienza SHOX. Le delezioni possono interessare solo il gene stesso o possono includere materiale genetico vicino che normalmente aiuta a controllare quando e quanto della proteina SHOX viene prodotta.^[1]

Le mutazioni puntiformi rappresentano un’altra causa di deficienza SHOX. Questi sono cambiamenti nella sequenza del DNA del gene che possono interrompere come viene prodotta la proteina o come funziona. Alcune mutazioni creano un segnale di stop prematuro durante la produzione della proteina, risultando in una proteina accorciata e non funzionale. Altre mutazioni possono modificare parti critiche della proteina che influenzano la sua capacità di svolgere correttamente il suo lavoro.^[1]

I cambiamenti genetici possono anche coinvolgere regioni regolatorie vicino al gene. Queste regioni non codificano per la proteina stessa ma controllano quanta proteina viene prodotta. Delezioni o cambiamenti in queste regioni di controllo possono ridurre la produzione di proteina SHOX anche se il gene stesso rimane intatto.^[1]

Fattori di rischio

Il fattore di rischio primario per la deficienza SHOX è avere un genitore con una mutazione o delezione del gene SHOX. I disturbi da deficienza SHOX vengono ereditati in quello che gli scienziati chiamano una modalità pseudoautosomica dominante. Questo significa che se un genitore ha una variante patogena SHOX, c’è una probabilità del cinquanta percento di trasmetterla a ogni figlio, indipendentemente dal fatto che quel bambino sia maschio o femmina.^[3]

Se entrambi i genitori hanno la deficienza SHOX, i calcoli del rischio cambiano significativamente. La loro prole ha una probabilità del cinquanta percento di sviluppare un disturbo da deficienza SHOX simile ai genitori, una probabilità del venticinque percento di sviluppare la più grave displasia mesomielica di Langer ereditando mutazioni da entrambi i genitori, e una probabilità del venticinque percento di non ereditare alcuna mutazione SHOX.^[4]

La storia familiare gioca un ruolo cruciale nell’identificare il rischio. Più membri della famiglia attraverso le generazioni possono mostrare segni di bassa statura o differenze scheletriche, anche se la gravità può variare considerevolmente anche all’interno della stessa famiglia. Alcuni individui con mutazioni SHOX possono avere caratteristiche così lievi che non sono mai stati diagnosticati, diventando apparenti solo quando un bambino nella famiglia mostra sintomi più pronunciati.^[3]

Le femmine con sindrome di Turner affrontano un rischio aumentato di bassa statura correlata a SHOX. La sindrome di Turner si verifica quando un cromosoma X manca o è strutturalmente alterato, il che significa che le femmine colpite hanno solo una copia del gene SHOX invece delle usuali due. Questa perdita contribuisce significativamente alla bassa statura e alle anomalie scheletriche comunemente viste nella sindrome di Turner.^[1]

Al contrario, gli individui con cromosomi sessuali extra possono avere copie aumentate del gene SHOX. Condizioni come la sindrome triplo X nelle femmine, la sindrome XYY nei maschi, o la sindrome di Klinefelter possono risultare in statura più alta a causa delle copie aggiuntive del gene SHOX che producono più proteina del solito.^[2]

Sintomi

I sintomi della deficienza SHOX variano ampiamente a seconda del cambiamento genetico specifico e di quanto gravemente colpisca la produzione di proteine. Lo spettro va da una bassa statura lieve e non specifica ad anomalie scheletriche più pronunciate con caratteristiche distintive.^[3]

La bassa statura rispetto ai bambini della stessa età e sesso è la caratteristica più costante in tutti i disturbi da deficienza SHOX. Questa altezza più bassa spesso diventa più evidente durante gli anni scolastici, anche se alcuni bambini possono essere identificati prima se la loro crescita scende significativamente al di sotto dei livelli attesi per la loro famiglia.^[4]

Nella discondrosteosi di Léri-Weill, la presentazione classica include tre caratteristiche principali: bassa statura, mesomelia e deformità di Madelung. La mesomelia si riferisce all’accorciamento delle porzioni medie degli arti in relazione alle porzioni superiori, il che significa che gli avambracci e le gambe inferiori sono sproporzionatamente corti rispetto alle braccia superiori e alle cosce. Questa caratteristica può diventare evidente per la prima volta nei bambini in età scolare e tipicamente aumenta sia in frequenza che in gravità con l’età.^[3]

La deformità di Madelung colpisce il polso e le ossa dell’avambraccio, causando un allineamento anormale del radio, dell’ulna e delle ossa carpali. Questa deformità tipicamente si sviluppa durante la metà-fine dell’infanzia e l’adolescenza. Si verifica più comunemente e tende ad essere più grave nelle femmine. Quando presente su entrambi i lati, la deformità di Madelung può causare disagio o dolore, particolarmente durante attività che affaticano il polso come sollevare, afferrare, scrivere o digitare.^[3]

Ulteriori caratteristiche scheletriche possono includere gomiti rivolti verso l’esterno, ginocchia rivolte verso l’interno e incurvamento delle ossa della tibia. Alcuni individui colpiti hanno piedi corti, un collo corto e una mascella inferiore piccola. Il tetto della bocca può essere insolitamente alto e stretto, una caratteristica chiamata palato alto. Può verificarsi anche una curvatura atipica della colonna vertebrale.^[4]

L’aumento della massa muscolare rappresenta un’altra caratteristica che può apparire nelle persone con deficienza SHOX, dando un aspetto più robusto alla costituzione corporea.^[4] Alcuni individui possono avere un’apertura delle braccia ridotta, dove la distanza da punta a punta delle dita con le braccia distese è inferiore alla loro altezza, che è l’opposto del pattern tipico.^[9]

Nella displasia mesomielica di Langer, la forma più grave di deficienza SHOX che si verifica quando entrambe le copie del gene sono colpite, i sintomi includono statura molto bassa e accorciamento estremo delle ossa lunghe nelle braccia e nelle gambe. Le anomalie scheletriche sono simili a quelle nella discondrosteosi di Léri-Weill ma significativamente più pronunciate.^[1]

Nei casi meno gravi, a volte chiamati bassa statura SHOX-deficiente o bassa statura idiopatica associata alla deficienza SHOX, la presentazione può essere altamente variabile. Alcuni individui hanno la bassa statura come loro unica caratteristica evidente, mentre altri possono avere anomalie scheletriche sottili che potrebbero non essere immediatamente ovvie senza un esame attento.^[3]

Raramente, la perdita dell’udito è stata segnalata in alcuni pazienti con deficienza SHOX, particolarmente nei casi di displasia mesomielica di Langer, anche se questa non è una caratteristica comune o ben stabilita della condizione.^[5]

Prevenzione

Poiché la deficienza SHOX è una condizione genetica causata da mutazioni ereditarie o spontanee nel gene SHOX, non c’è un modo conosciuto per prevenire i cambiamenti genetici stessi. Tuttavia, diversi approcci possono aiutare a identificare la condizione precocemente e gestire i suoi effetti in modo più efficace.

La consulenza genetica rappresenta una misura preventiva importante per le famiglie con una storia di deficienza SHOX. Quando uno o entrambi i genitori hanno una mutazione SHOX, la consulenza genetica può aiutarli a comprendere i rischi di trasmettere la condizione ai loro figli. I consulenti possono spiegare i pattern di ereditarietà, i rischi di ricorrenza e le opzioni di test disponibili per i membri della famiglia.^[3]

La diagnosi presintomatica e il trattamento sono preziosi per i fratelli a rischio di bassa statura SHOX-deficiente. Identificare i bambini colpiti il prima possibile consente ai fornitori di assistenza sanitaria di iniziare il trattamento con ormone della crescita durante l’infanzia quando può essere più efficace. L’identificazione precoce può risultare in migliori risultati di altezza e può aiutare le famiglie a pianificare supporto e interventi appropriati.^[3]

Il monitoraggio regolare della crescita serve come strumento di screening importante. I fornitori di assistenza sanitaria dovrebbero tracciare attentamente la crescita dei bambini, registrando le misurazioni dell’altezza sui grafici di crescita durante i controlli di routine. Quando il pattern di crescita di un bambino mostra caratteristiche preoccupanti come il cadere attraverso due linee di percentile o avere lunghezze degli arti sproporzionate, può essere giustificata un’ulteriore valutazione incluso il test del gene SHOX.^[3]

Per gli individui diagnosticati con deficienza SHOX che sviluppano la deformità di Madelung, certe strategie preventive possono aiutare a gestire il disagio e rallentare la progressione. Limitare le attività fisiche che affaticano il polso, come il sollevamento pesante, l’afferrare ripetitivo o gli sport che mettono stress eccessivo sulle articolazioni del polso, può aiutare a prevenire il peggioramento dei sintomi. L’uso di dispositivi ergonomici come tastiere per computer appositamente progettate può anche ridurre lo stress durante le attività quotidiane.^[3]

Mentre la condizione genetica stessa non può essere prevenuta, la consapevolezza e la rilevazione precoce combinate con una gestione medica appropriata possono migliorare significativamente i risultati e la qualità della vita per gli individui colpiti.

Fisiopatologia

Il gene SHOX funziona come un fattore di trascrizione, il che significa che la proteina che produce controlla l’attività di altri geni legandosi a specifiche sequenze di DNA e regolando se quei geni vengono attivati o disattivati. Durante lo sviluppo embrionale, la proteina SHOX svolge un ruolo particolarmente importante nella formazione scheletrica, specialmente nello sviluppo delle ossa lunghe nelle braccia e nelle gambe.^[1]

La proteina SHOX viene espressa specificamente nelle strutture degli arti in sviluppo e negli archi faringei durante il primo sviluppo embrionale umano. Agisce come un regolatore dei processi cellulari nella placca di crescita, l’area di tessuto in sviluppo vicino alle estremità delle ossa lunghe dove viene prodotto nuovo osso durante l’infanzia e l’adolescenza. La proteina aiuta a controllare sia la moltiplicazione delle cellule cartilaginee chiamate condrociti che la loro maturazione in cellule ossee.^[9]

Quando si verificano mutazioni o delezioni del gene SHOX, la quantità di proteina SHOX funzionale disponibile nelle cellule diminuisce. Questa riduzione interrompe le normali vie di segnalazione che controllano la crescita e lo sviluppo osseo. Senza un’adeguata proteina SHOX, il processo accuratamente orchestrato di formazione ed allungamento osseo diventa compromesso, iniziando ancora prima della nascita e continuando per tutti gli anni della crescita.^[1]

La gravità delle anomalie scheletriche è direttamente correlata a quanta proteina SHOX funzionale rimane disponibile. Quando una copia del gene è colpita, viene prodotta circa metà della quantità normale di proteina. Questa riduzione è sufficiente per causare le caratteristiche da lievi a moderate viste nella discondrosteosi di Léri-Weill o nella bassa statura idiopatica associata alla deficienza SHOX. La copia funzionale rimanente non può compensare completamente la perdita, risultando in differenze osservabili nella crescita e nello scheletro.^[3]

Quando entrambe le copie del gene SHOX sono colpite, come si verifica nella displasia mesomielica di Langer, la produzione di proteina SHOX è grandemente ridotta o eliminata completamente. Questa perdita più completa della funzione proteica porta a un’interruzione molto più grave dello sviluppo osseo, risultando in statura molto bassa e anomalie scheletriche pronunciate incluso l’accorciamento estremo degli arti.^[1]

Il tempismo dell’attività della proteina SHOX spiega perché diverse regioni scheletriche sono colpite. La proteina è più attiva durante specifiche finestre di sviluppo quando le ossa si stanno formando e crescendo. Le ossa lunghe delle braccia e delle gambe, particolarmente il radio e l’ulna nell’avambraccio e la tibia e la fibula nella gamba inferiore, sono specialmente sensibili ai livelli di proteina SHOX. Questo spiega perché la mesomelia e la deformità di Madelung sono caratteristiche distintive della deficienza SHOX.^[3]

La deformità di Madelung si sviluppa a causa dei tassi di crescita differenziali nelle ossa del radio e dell’ulna dell’avambraccio. Quando la proteina SHOX è insufficiente, il radio non cresce normalmente, particolarmente sul suo lato ulnare. Questo crea un angolo e posizionamento anormale dell’articolazione del polso, portando alla deformità caratteristica che tipicamente diventa più pronunciata durante gli scatti di crescita adolescenziale.^[3]

La ricerca ha dimostrato che il gene SHOX è stato altamente conservato attraverso l’evoluzione, con geni simili presenti in vari animali, insetti e pesci. Questa conservazione suggerisce che il gene svolge funzioni fondamentali nello sviluppo scheletrico attraverso molte specie. La posizione pseudoautosomica del gene, presente su entrambi i cromosomi sessuali, significa che sfugge al normale processo di inattivazione dell’X che silenzia la maggior parte dei geni su un cromosoma X nelle femmine, spiegando perché sia maschi che femmine con la stessa mutazione tipicamente mostrano caratteristiche simili.^[2]

Trattamento medico standard per la deficienza di SHOX

La pietra angolare del trattamento standard per i bambini con deficienza di SHOX è l’ormone della crescita umano ricombinante, spesso abbreviato come rhGH. Questa versione sintetica dell’ormone della crescita naturale del corpo viene somministrata attraverso iniezioni giornaliere sottocutanee. La dose raccomandata è tipicamente di 50 microgrammi per chilogrammo di peso corporeo al giorno, sebbene i medici possano aggiustarla in base alla risposta individuale e alla tolleranza.^[3]

La terapia con ormone della crescita funziona stimolando le cartilagini di crescita nelle ossa, le aree dove si forma nuovo tessuto osseo durante l’infanzia e l’adolescenza. Nei bambini con deficienza di SHOX, questo trattamento può portare a un guadagno significativo nell’altezza finale in età adulta. Gli studi clinici hanno dimostrato che i bambini che ricevono questa terapia durante tutti gli anni della crescita possono ottenere un guadagno in altezza di circa 7-10 centimetri rispetto a quella che sarebbe stata la loro altezza finale senza trattamento. Questo rappresenta un miglioramento significativo che può fare una vera differenza nella vita e nell’autostima di un bambino.^[3][7]

La terapia è più efficace quando iniziata nei bambini prepuberi—coloro che non hanno ancora iniziato la pubertà. Questo perché le cartilagini di crescita nelle ossa rimangono aperte e reattive all’ormone della crescita durante questo periodo. Una volta che la pubertà progredisce e le cartilagini di crescita iniziano a chiudersi, il potenziale per il guadagno in altezza diminuisce sostanzialmente. Per questo motivo, i medici sottolineano l’importanza della diagnosi precoce e dell’inizio tempestivo del trattamento.^[8]

La durata del trattamento varia a seconda della risposta individuale del bambino e del modello di crescita. Generalmente, la terapia continua fino a quando il bambino raggiunge un’altezza quasi finale o fino alla chiusura delle cartilagini di crescita, che tipicamente si verifica nella metà o nella tarda adolescenza. Durante questo periodo, gli operatori sanitari monitorano non solo l’altezza ma anche lo sviluppo complessivo e qualsiasi cambiamento nella struttura scheletrica.^[15]

Come qualsiasi intervento medico, la terapia con ormone della crescita può produrre effetti collaterali, sebbene le complicazioni gravi siano relativamente rare. Alcuni bambini possono sperimentare mal di testa, disagio articolare o muscolare, o lieve gonfiore nelle mani e nei piedi. Questi effetti sono generalmente temporanei e si risolvono con l’aggiustamento della dose o man mano che il corpo si adatta al trattamento. Più raramente, l’ormone della crescita può influenzare i livelli di zucchero nel sangue o contribuire allo sviluppo di scoliosi, una curvatura anomala della colonna vertebrale. Il monitoraggio regolare aiuta i medici a rilevare e affrontare precocemente qualsiasi problema.^[15]

Per gli individui con discondrosteosi di Léri-Weill—una condizione causata dalla deficienza di SHOX che include una caratteristica deformità del polso chiamata deformità di Madelung—può essere necessaria una gestione aggiuntiva. Questa deformità comporta un allineamento anomalo delle ossa nel polso e nell’avambraccio, che può causare dolore e limitare il movimento del polso. Quando si verifica disagio, i medici tipicamente raccomandano prima approcci conservativi, inclusi tutori per il polso e supporti durante i periodi di aumentato dolore. Dispositivi ergonomici, come tastiere per computer appositamente progettate, possono aiutare a ridurre lo sforzo durante le attività quotidiane come digitare o scrivere.^[3]

In alcuni casi in cui la deformità di Madelung causa dolore significativo o limitazione funzionale, può essere considerato un intervento chirurgico. Sono state tentate varie procedure operative per ripristinare l’allineamento del polso e migliorare la funzione, sebbene la chirurgia sia generalmente riservata ai casi più gravi. La decisione di perseguire un trattamento chirurgico richiede un’attenta discussione tra il paziente, la famiglia e gli specialisti ortopedici, valutando i potenziali benefici rispetto ai rischi chirurgici.^[3]

Un aspetto importante della gestione della deficienza di SHOX riguarda l’evitare attività che potrebbero peggiorare i problemi scheletrici. Quando è presente una deformità del polso che causa disagio, le attività fisiche che sollecitano il polso—come il sollevamento eccessivo, la presa o gli sport di impatto—dovrebbero essere limitate. Questo non significa evitare completamente l’attività fisica, che rimane importante per la salute generale, ma piuttosto una modifica ponderata e l’uso di attrezzature protettive quando appropriato.^[8]

Approcci innovativi nella ricerca clinica

Mentre la terapia con ormone della crescita rappresenta lo standard di cura consolidato, i ricercatori continuano a esplorare come la deficienza di SHOX possa essere meglio compresa e trattata attraverso studi clinici. Questi studi sono essenziali per sviluppare terapie di nuova generazione che potrebbero offrire risultati migliorati o affrontare aspetti della condizione non completamente gestiti dai trattamenti attuali.

Gran parte della ricerca in corso si concentra sulla comprensione dei meccanismi molecolari precisi attraverso cui le alterazioni del gene SHOX influenzano lo sviluppo osseo. Gli scienziati stanno studiando esattamente come la proteina SHOX regola altri geni durante la formazione scheletrica e cosa accade a livello cellulare quando questa regolazione viene interrotta. Questa ricerca fondamentale potrebbe eventualmente portare ad approcci terapeutici più mirati che affrontano la causa principale piuttosto che solo i sintomi della deficienza di SHOX.^[1]

Gli studi clinici che esaminano la terapia con ormone della crescita continuano a perfezionare la comprensione delle strategie di dosaggio ottimali e della durata del trattamento. Alcuni studi indagano se formulazioni diverse o metodi di somministrazione potrebbero migliorare l’efficacia o ridurre il peso delle iniezioni giornaliere. Ad esempio, preparazioni di ormone della crescita a lunga durata d’azione sono in fase di studio in vari disturbi della crescita, sebbene la loro specifica applicazione alla deficienza di SHOX rimanga un’area di indagine attiva.

I ricercatori stanno anche esaminando approcci combinati che potrebbero potenziare l’efficacia del trattamento con ormone della crescita. Un’area di interesse riguarda la comprensione di come il momento di inizio del trattamento influenzi gli esiti finali. Alcuni studi clinici sono specificamente progettati per determinare se iniziare la terapia a età particolari o stadi di sviluppo produce guadagni in altezza superiori. Questa ricerca aiuta i medici a fornire una guida più precisa alle famiglie su quando iniziare il trattamento.^[15]

Un’altra direzione di ricerca riguarda una migliore caratterizzazione dei diversi tipi di alterazioni del gene SHOX e come questi si correlano alla risposta al trattamento. Non tutte le mutazioni o delezioni nel gene SHOX producono effetti identici. Alcune colpiscono il gene stesso, mentre altre influenzano il materiale genetico vicino che aiuta a regolare l’espressione di SHOX. Comprendere queste distinzioni potrebbe eventualmente permettere ai medici di prevedere quali pazienti risponderanno meglio a particolari trattamenti.^[1]

Diversi studi clinici stanno indagando approcci per gestire le complicazioni scheletriche della deficienza di SHOX oltre all’altezza. Per gli individui con deformità di Madelung, la ricerca esamina sia tecniche chirurgiche che interventi non chirurgici volti a preservare la funzione del polso e ridurre il dolore. Questi studi tipicamente arruolano pazienti con alterazioni scheletriche consolidate e confrontano diverse strategie di gestione per determinare quali approcci forniscono i migliori esiti funzionali.^[3]

La terapia genica rappresenta un’area di interesse teorico per condizioni genetiche come la deficienza di SHOX, sebbene l’applicazione pratica rimanga distante. In linea di principio, fornire una copia funzionale del gene SHOX alle cellule durante periodi critici dello sviluppo potrebbe prevenire o invertire le anomalie scheletriche. Tuttavia, le sfide tecniche sono sostanziali, in particolare perché il gene deve essere espresso a livelli precisi in tessuti specifici durante finestre di sviluppo limitate. Attualmente, non sono in corso studi di terapia genica per la deficienza di SHOX, sebbene i progressi nella tecnologia di somministrazione genica possano rendere questo approccio fattibile in futuro.

La ricerca clinica affronta anche la qualità della vita e gli aspetti psicosociali del vivere con la deficienza di SHOX. Gli studi esaminano come la bassa statura influenzi l’autostima dei bambini, le interazioni sociali e il benessere emotivo. Questa ricerca aiuta i medici a comprendere l’impatto completo della condizione oltre le misurazioni fisiche e guida lo sviluppo di programmi di supporto per gli individui colpiti e le loro famiglie. Comprendere queste dimensioni psicosociali è cruciale per una cura completa.^[3]

Molti studi clinici per la deficienza di SHOX e condizioni correlate sono condotti in più paesi, incluse località in Europa, Stati Uniti e altre regioni. Questa collaborazione internazionale permette ai ricercatori di arruolare numeri maggiori di pazienti, il che è particolarmente importante per condizioni genetiche rare dove i singoli centri di trattamento possono vedere relativamente pochi casi. L’idoneità per questi studi richiede tipicamente la conferma genetica della deficienza di SHOX e varia in base all’età, alla gravità dei sintomi e al fatto che sia stato ricevuto un trattamento precedente.

Prognosi

Comprendere cosa aspettarsi quando si affronta una mutazione del gene SHOX può sembrare travolgente per le famiglie, ma avere informazioni chiare aiuta a orientarsi nel percorso. Le prospettive per le persone con questa condizione genetica dipendono in gran parte dalla forma specifica del disturbo e da quanto precocemente viene riconosciuto e gestito. Sebbene la condizione sia permanente e non possa essere curata, molte persone con deficit di SHOX vivono vite piene e attive con il supporto e il trattamento appropriati.

La gamma di risultati varia considerevolmente attraverso lo spettro dei disturbi da deficit di SHOX. Nella forma più lieve, alcuni individui possono manifestare solo bassa statura senza altre differenze scheletriche significative, mentre nella forma più grave, condizioni come la displasia mesomielica di Langer (in cui entrambe le copie del gene sono compromesse) comportano cambiamenti scheletrici più pronunciati. Coloro che hanno la discondrosteosi di Léri-Weill, che risulta da alterazioni in una copia del gene SHOX, si collocano in una posizione intermedia, con caratteristiche scheletriche che tendono a essere meno gravi della displasia mesomielica di Langer ma più evidenti della semplice bassa statura.^[1]

L’aspettativa di vita per le persone con deficit di SHOX è tipicamente normale, poiché la condizione colpisce principalmente la crescita e lo sviluppo scheletrico piuttosto che gli organi vitali o la salute complessiva. L’impatto più significativo riguarda l’altezza da adulti, che sarà inferiore alla media. Senza trattamento, gli individui con deficit di SHOX raggiungono solitamente un’altezza adulta inferiore a quella che ci si aspetterebbe in base all’altezza dei genitori. Tuttavia, con la terapia con ormone della crescita umano ricombinante iniziata durante l’infanzia, molti individui possono guadagnare da 7 a 10 centimetri aggiuntivi nell’altezza finale, il che può fare una differenza significativa nella funzione quotidiana e nella percezione di sé.^[3]

Le caratteristiche scheletriche associate al deficit di SHOX, come la deformità di Madelung (un’anomalia che colpisce il polso e le ossa dell’avambraccio), si sviluppano tipicamente in modo graduale durante l’infanzia e diventano più evidenti con l’età. Questi cambiamenti sono più comuni e tendono a essere più gravi nelle femmine. Sebbene queste differenze scheletriche possano talvolta causare disagio o limitazioni funzionali, in particolare ai polsi, di solito non sono pericolose per la vita. Molte persone imparano ad adattarsi e trovano modi per gestire le eventuali difficoltà fisiche che si presentano.^[3]

Progressione naturale

Quando le mutazioni del gene SHOX non vengono riconosciute o trattate, la condizione segue un modello prevedibile di sviluppo che diventa più evidente man mano che il bambino cresce. Nei primi anni di vita, i neonati colpiti possono nascere con peso e lunghezza normali alla nascita, oppure possono essere leggermente più piccoli della media. Le differenze nella crescita spesso diventano più evidenti durante gli anni prescolari e scolastici, quando i bambini con deficit di SHOX iniziano a rimanere indietro rispetto ai coetanei nell’altezza.

Il modello caratteristico dello sviluppo osseo nel deficit di SHOX non trattato comporta quella che i medici chiamano mesomelia, che significa che le porzioni centrali degli arti diventano sproporzionatamente corte rispetto alle porzioni superiori. Ciò significa che gli avambracci sono più corti rispetto alle braccia superiori, e le parti inferiori delle gambe sono più corte rispetto alle cosce. Questa sproporzione diventa tipicamente evidente per la prima volta nei bambini in età scolare e aumenta sia in frequenza che in gravità con l’età.^[3]

Man mano che i bambini con deficit di SHOX si avvicinano all’adolescenza, i cambiamenti scheletrici possono diventare più pronunciati. L’anomalia del polso nota come deformità di Madelung si sviluppa tipicamente durante la metà o la fine dell’infanzia. Ciò comporta un allineamento anomalo del radio, dell’ulna e delle ossa carpali del polso, creando un aspetto caratteristico in cui il polso appare angolato. Questa deformità si sviluppa gradualmente piuttosto che improvvisamente e tende a progredire durante gli anni della crescita.^[3]

Senza intervento, gli individui con deficit di SHOX raggiungeranno la loro altezza adulta finale, che è tipicamente significativamente inferiore a quella che sarebbe prevista in base all’altezza dei genitori. L’entità della bassa statura varia a seconda della forma del disturbo presente e se l’individuo ha alterazioni in una o entrambe le copie del gene SHOX. Coloro che hanno la displasia mesomielica di Langer, in cui entrambe le copie del gene sono compromesse, manifestano una statura molto bassa e un accorciamento estremo delle ossa lunghe di braccia e gambe.^[1]

Per tutta la vita, le differenze scheletriche stabilite durante l’infanzia rimangono stabili dopo il completamento della crescita. Gli avambracci e le gambe accorciate, insieme a eventuali deformità del polso sviluppate, non peggiorano dopo la chiusura delle cartilagini di accrescimento alla fine della pubertà. Tuttavia, gli impatti funzionali di queste differenze scheletriche possono continuare a influenzare le attività quotidiane e la qualità della vita nell’età adulta.

Possibili complicanze

Sebbene il deficit di SHOX colpisca principalmente la crescita e lo sviluppo scheletrico, possono sorgere diverse complicanze che potrebbero richiedere ulteriore attenzione medica. Comprendere queste potenziali sfide aiuta le famiglie e gli operatori sanitari a monitorare i problemi e intervenire quando necessario.

Una delle complicanze più significative riguarda i polsi. Quando la deformità di Madelung si sviluppa e progredisce, può portare a disagio e limitazioni funzionali. Alcuni individui manifestano dolore ai polsi, in particolare quando eseguono attività che richiedono presa, sollevamento o sostegno del peso sulle mani. L’allineamento anomalo delle ossa del polso può limitare la gamma di movimento, rendendo difficile piegare o estendere completamente il polso. Ciò può interferire con attività quotidiane come scrivere, digitare, praticare determinati sport o utilizzare strumenti manuali.^[3]

I problemi articolari possono estendersi oltre i polsi in alcuni casi. Le differenze scheletriche caratteristiche del deficit di SHOX, incluso il modo in cui i gomiti si rivolgono verso l’esterno (cubito valgo) e le ginocchia si rivolgono verso l’interno, possono talvolta portare a modelli di usura insoliti sulle articolazioni. Nel tempo, ciò può aumentare il rischio di sviluppare artrite o manifestare dolore articolare, anche se questo non è universale tra coloro che hanno la condizione.^[4]

Complicanze spinali possono occasionalmente verificarsi negli individui con deficit di SHOX. Alcune persone sviluppano una curvatura atipica della colonna vertebrale, che può essere lieve o più pronunciata. Ciò può includere scoliosi (curvatura laterale) o cambiamenti nelle normali curve anteriore-posteriore della colonna vertebrale. Sebbene non tutti con deficit di SHOX sviluppino problemi spinali significativi, il monitoraggio durante la crescita è importante.^[4]

Le complicanze psicologiche ed emotive non dovrebbero essere trascurate. L’esperienza di essere significativamente più bassi dei coetanei, avere proporzioni corporee visibilmente diverse o affrontare limitazioni funzionali dovute a differenze scheletriche può influenzare l’autostima e la salute mentale. Alcuni bambini e adolescenti possono affrontare prese in giro o sfide sociali legate al loro aspetto o alle loro capacità fisiche. Questi aspetti emotivi della condizione meritano attenzione e supporto tanto quanto le manifestazioni fisiche.

Quando viene utilizzata la terapia con ormone della crescita come trattamento, possono verificarsi potenziali effetti collaterali o complicanze correlate al farmaco stesso. Questi potrebbero includere reazioni nel sito di iniezione, mal di testa o, in rari casi, altri effetti correlati agli ormoni. Il monitoraggio regolare da parte degli operatori sanitari aiuta a identificare e gestire eventuali problemi correlati al trattamento che si presentano.^[7]

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con la mutazione del gene SHOX tocca molti aspetti dell’esperienza quotidiana, dal puramente fisico al profondamente personale. Il modo in cui questa condizione influenza la vita di qualcuno dipende da molti fattori, tra cui la gravità delle differenze scheletriche, la presenza di complicanze come problemi al polso e i sistemi di supporto disponibili.

Dal punto di vista fisico, la bassa statura porta sfide pratiche che molte persone danno per scontate. Raggiungere oggetti su scaffali alti, utilizzare banconi e superfici di lavoro di altezza standard, guidare veicoli progettati per adulti di altezza media e utilizzare strutture pubbliche come bagni o sedili richiedono tutti adattamenti. I bambini possono aver bisogno di sgabelli, seggiolini rialzati o mobili modificati a casa e a scuola. Gli adulti spesso devono apportare modifiche nei loro spazi abitativi, luoghi di lavoro e veicoli per funzionare comodamente e in sicurezza.

Quando sono presenti problemi al polso, come avviene in molti individui con discondrosteosi di Léri-Weill, le attività quotidiane che coinvolgono l’uso delle mani diventano più impegnative. Compiti che richiedono abilità motorie fini, come abbottonare i vestiti, allacciare le scarpe, scrivere a mano o suonare strumenti musicali, possono essere difficili o scomodi. Attività che richiedono forza e flessibilità del polso, come aprire barattoli, trasportare borse pesanti, fare flessioni o praticare determinati sport, potrebbero dover essere modificate o evitate durante periodi di maggiore disagio.^[3]

La scuola presenta dimensioni sia accademiche che sociali che possono essere influenzate. Sebbene il deficit di SHOX non influisca sull’intelligenza o sulla capacità di apprendimento, i bambini possono aver bisogno di adattamenti come mobili di dimensioni appropriate, attività di educazione fisica modificate o strumenti ergonomici per la scrittura e il lavoro al computer. L’ambiente sociale della scuola può essere particolarmente impegnativo, poiché i bambini con differenze fisiche evidenti possono affrontare domande, sguardi o persino commenti scortesi da parte dei coetanei. Costruire resilienza e avere un forte supporto da genitori, insegnanti e consulenti aiuta i bambini a navigare in queste acque sociali.

Le attività sportive e ricreative spesso richiedono una considerazione attenta. Sebbene gli individui con deficit di SHOX possano e partecipino a molte attività fisiche, alcuni sport che mettono stress significativo sui polsi o che si basano pesantemente sull’altezza possono essere più impegnativi. Il nuoto, il ciclismo e altre attività che non sollecitano i polsi sono spesso buone opzioni. La chiave è trovare attività che portino gioia e forma fisica senza esacerbare le limitazioni fisiche.

Nel luogo di lavoro, gli adulti con deficit di SHOX potrebbero aver bisogno di determinati adattamenti per svolgere i loro lavori in modo efficace. Ciò potrebbe includere scrivanie e sedie regolabili in altezza, tastiere ergonomiche e attrezzature informatiche, sgabelli o strumenti per raggiungere oggetti, o modifiche alle mansioni lavorative che normalmente richiederebbero una sollecitazione significativa del polso. Molte persone con deficit di SHOX hanno carriere di successo in diversi campi quando sono in atto adeguati adattamenti.

Dal punto di vista emotivo e psicologico, vivere con differenze fisiche visibili influisce sulle persone in modi profondamente personali. Alcuni individui sviluppano una forte fiducia in se stessi e capacità di advocacy, imparando a educare gli altri sulla loro condizione e richiedendo adattamenti senza esitazione. Altri hanno maggiori difficoltà con l’autostima, in particolare durante l’adolescenza quando l’accettazione dei coetanei sembra cruciale. Il supporto familiare, la consulenza e il contatto con altri che hanno condizioni simili possono fare un’enorme differenza nel benessere psicologico.

Le relazioni e la vita sociale possono essere influenzate dalla condizione in vari modi. Gli appuntamenti romantici e le relazioni possono far emergere preoccupazioni sull’accettazione e sulla compatibilità fisica. Le amicizie possono essere influenzate se le limitazioni fisiche impediscono la partecipazione a determinate attività sociali. Tuttavia, molte persone con deficit di SHOX formano relazioni profonde e significative con altri che le apprezzano per chi sono al di là del loro aspetto fisico.

Supporto per la famiglia

Quando un membro della famiglia ha la mutazione del gene SHOX, tutti nella famiglia svolgono un ruolo nel sostenere la salute e il benessere di quella persona. Se diventano disponibili sperimentazioni cliniche per i trattamenti del deficit di SHOX, i membri della famiglia possono fornire assistenza preziosa in diversi modi.

Comprendere cosa sono le sperimentazioni cliniche e perché sono importanti è il primo passo che le famiglie possono compiere. Le sperimentazioni cliniche sono studi di ricerca che testano nuovi trattamenti o modi di gestire le condizioni per vedere se sono sicuri ed efficaci. Per il deficit di SHOX, le sperimentazioni potrebbero testare diverse dosi o formulazioni dell’ormone della crescita, nuove tecniche chirurgiche per i problemi al polso o altri approcci per migliorare i risultati. Partecipare alle sperimentazioni cliniche può dare ai pazienti accesso a trattamenti all’avanguardia contribuendo anche alla conoscenza scientifica che aiuterà le generazioni future.

Le famiglie possono aiutare rimanendo informate sugli sviluppi della ricerca nel deficit di SHOX. Ciò significa mantenersi in contatto con il team sanitario del paziente, che potrebbe essere a conoscenza di sperimentazioni in corso. I centri medici specializzati in endocrinologia pediatrica o condizioni genetiche spesso conducono o sono a conoscenza di studi di ricerca pertinenti. Le organizzazioni di advocacy per i pazienti focalizzate sui disturbi della crescita o sulle malattie genetiche rare possono anche mantenere registri di sperimentazioni cliniche e possono aiutare a mettere in contatto le famiglie con opportunità di ricerca.

Quando si considera se la partecipazione a una sperimentazione clinica sia giusta per il loro familiare, i parenti possono aiutare a raccogliere e organizzare le cartelle cliniche, che sono tipicamente necessarie per l’iscrizione alla sperimentazione. Possono assistere nella comprensione dei criteri di eleggibilità per diversi studi, che specificano chi può e non può partecipare in base a fattori come età, gravità della condizione, trattamenti precedenti ricevuti e altre considerazioni di salute.

Se un membro della famiglia decide di partecipare a una sperimentazione clinica, il supporto assume molte forme pratiche. Ciò include aiutare con il trasporto alle visite dello studio, che possono essere frequenti e presso centri specializzati che richiedono viaggi. Tenere traccia dei programmi degli appuntamenti, dei registri dei farmaci e di eventuali effetti collaterali o cambiamenti osservati diventa importante, e i membri della famiglia possono condividere questa responsabilità. Per i bambini che partecipano alle sperimentazioni, i genitori devono aiutarli a comprendere cosa sta accadendo in modi appropriati all’età e fornire rassicurazione emotiva durante il processo.

Le famiglie dovrebbero aiutare i pazienti a comprendere i loro diritti nelle sperimentazioni cliniche. La partecipazione è sempre volontaria e i pazienti possono ritirarsi in qualsiasi momento senza penalità o impatto sulle loro cure mediche regolari. Il processo di consenso informato spiega tutti i potenziali rischi e benefici, e i membri della famiglia possono aiutare i pazienti a riflettere su queste considerazioni e porre domande su tutto ciò che non è chiaro.

Il supporto emotivo durante il periodo della sperimentazione è altrettanto importante dell’aiuto pratico. Le sperimentazioni cliniche possono portare incertezza, poiché i partecipanti potrebbero non sapere se stanno ricevendo il trattamento sperimentale o un trattamento di confronto. Alcune sperimentazioni comportano test o procedure aggiuntive oltre alle cure standard. Avere membri della famiglia che ascoltano le preoccupazioni, celebrano le piccole vittorie e forniscono incoraggiamento costante fa una differenza significativa nell’esperienza complessiva.

Oltre alle sperimentazioni cliniche, le famiglie supportano i membri con deficit di SHOX creando un ambiente di accettazione e adattamento a casa. Ciò significa apportare modifiche fisiche che promuovono l’indipendenza, come installare scaffali più bassi, fornire sedute appropriate e garantire che l’ambiente domestico sia confortevole e accessibile. Significa anche promuovere il supporto emotivo mantenendo una comunicazione aperta, convalidando i sentimenti, celebrando i punti di forza al di là degli attributi fisici e difendendo il loro familiare quando incontrano discriminazione o insensibilità da parte di altri.

Entrare in contatto con altre famiglie che hanno esperienza con il deficit di SHOX può essere incredibilmente prezioso. I gruppi di supporto, sia di persona che online, offrono opportunità per condividere consigli pratici, supporto emotivo e informazioni sulle risorse, comprese le sperimentazioni cliniche. I membri della famiglia spesso trovano utile ascoltare gli altri che comprendono le loro sfide uniche e possono offrire una prospettiva acquisita attraverso le proprie esperienze.

Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnosi

La diagnosi di deficit di SHOX, una condizione causata da problemi con il gene homeobox della bassa statura, è particolarmente importante per bambini e adulti che mostrano segni di bassa statura insieme a determinate caratteristiche scheletriche. Il gene SHOX svolge un ruolo essenziale nella crescita e nello sviluppo osseo, in particolare nelle braccia e nelle gambe. Quando questo gene non funziona correttamente, può portare a una serie di differenze fisiche che variano da persona a persona.^[1]

I genitori dovrebbero considerare di richiedere una valutazione medica se il loro bambino è molto più basso rispetto ad altri bambini della stessa età e sesso. Questo è particolarmente importante se il bambino mostra anche altri segni come avambracci o gambe inferiori accorciati, posizionamento insolito dei gomiti o delle ginocchia, oppure differenze nei polsi e negli avambracci. Tuttavia, la bassa statura da sola può avere molte cause diverse, quindi è importante lavorare con un medico per capire cosa potrebbe accadere.^[3]

I bambini la cui crescita è diminuita significativamente sul grafico della crescita dovrebbero essere valutati. Per esempio, se un bambino cresceva precedentemente lungo il 25° percentile ma è sceso sotto il 3° percentile, questo cambiamento nel pattern di crescita può segnalare che qualcosa necessita attenzione medica. I medici chiamano questo fenomeno “arresto della crescita” e può indicare la presenza di una condizione medica sottostante.^[3]

Le famiglie con una storia di bassa statura attraverso più generazioni dovrebbero considerare il test. Poiché il deficit di SHOX può essere trasmesso dal genitore al figlio, conoscere un pattern familiare di bassa statura con caratteristiche scheletriche simili può essere un indizio importante. A volte i genitori o altri parenti potrebbero aver avuto la stessa condizione ma non sono mai stati formalmente diagnosticati.^[5]

Le bambine con diagnosi di sindrome di Turner, una condizione in cui un cromosoma X manca o è alterato, dovrebbero essere valutate per il deficit di SHOX. Poiché il gene SHOX si trova sui cromosomi sessuali, la maggior parte delle bambine con sindrome di Turner ha solo una copia del gene invece delle due abituali. Questa carenza della proteina SHOX probabilmente contribuisce alla bassa statura e alle differenze scheletriche comunemente viste in questa condizione.^[1]

Metodi diagnostici classici

Il processo di diagnosi del deficit di SHOX inizia tipicamente con un esame fisico approfondito da parte di un pediatra o di uno specialista chiamato endocrinologo pediatrico, che si concentra sulle condizioni di crescita e ormonali nei bambini. Durante questo esame, il medico misurerà attentamente l’altezza, il peso e le proporzioni corporee del bambino. Presterà particolare attenzione alla lunghezza delle braccia e delle gambe rispetto al tronco, cercando un pattern chiamato mesomelia, dove le porzioni centrali degli arti (gli avambracci e le gambe inferiori) sono accorciate rispetto alle porzioni superiori.^[3]

Il medico misurerà anche l’apertura delle braccia del bambino, che è la distanza da una punta delle dita all’altra quando le braccia sono distese lateralmente. Nei bambini con deficit di SHOX, l’apertura delle braccia è spesso più corta dell’altezza, che è l’opposto di ciò che si osserva tipicamente nei bambini sani. Questa differenza può essere un indizio importante che indica il deficit di SHOX.^[5]

L’esame fisico include anche la ricerca di caratteristiche scheletriche specifiche. Uno dei segni più caratteristici è la deformità di Madelung, un’anomalia delle ossa del polso e dell’avambraccio che si sviluppa tipicamente durante la metà-fine dell’infanzia. In questa condizione, le ossa del polso e dell’avambraccio non si allineano correttamente, il che può far apparire il polso piegato o angolato. Il medico potrebbe notare che i gomiti del bambino sono rivolti verso l’esterno o che le ginocchia sono rivolte verso l’interno. Altre caratteristiche potrebbero includere tibie arcuate, piedi corti, collo corto o mandibola inferiore più piccola.^[3]

L’imaging radiografico è uno strumento essenziale nel processo diagnostico. I medici ordineranno tipicamente radiografie delle mani e dei polsi del bambino per cercare la deformità di Madelung e per valutare l’età ossea. L’età ossea è determinata osservando quanto mature appaiono le ossa rispetto a ciò che è tipico per l’età cronologica del bambino. In alcuni casi, l’età ossea può essere più giovane o più vecchia del previsto, fornendo informazioni aggiuntive sui pattern di crescita.^[9]

Potrebbero essere effettuate anche radiografie di altre parti dello scheletro per cercare caratteristiche aggiuntive del deficit di SHOX. Queste potrebbero includere radiografie delle braccia, gambe, colonna vertebrale o piedi. Il radiologo e il medico cercheranno pattern caratteristici come ossa lunghe accorciate, forme ossee insolite o regioni di crescita irregolari nelle ossa. Queste immagini aiutano a distinguere il deficit di SHOX da altre condizioni che possono causare bassa statura.^[11]

Gli esami del sangue di laboratorio vengono spesso eseguiti per escludere altre cause di bassa statura. Questi test includono tipicamente il controllo della funzione tiroidea, poiché i disturbi tiroidei possono influenzare la crescita. I medici possono anche testare il deficit di ormone della crescita eseguendo test di stimolazione, dove al bambino viene somministrata una sostanza che dovrebbe innescare il rilascio dell’ormone della crescita, e poi vengono misurati i livelli nel sangue. Se i livelli dell’ormone della crescita sono normali, questo aiuta a indicare altre cause come il deficit di SHOX.^[9]

Può essere eseguito un test cromosomico chiamato cariotipo, specialmente nelle bambine, per escludere la sindrome di Turner. Questo test esamina la struttura e il numero dei cromosomi per vedere se ci sono anomalie. Un cariotipo femminile normale è 46,XX, mentre un cariotipo maschile normale è 46,XY. Se viene trovata la sindrome di Turner, il deficit di SHOX è più probabile perché la maggior parte delle femmine con sindrome di Turner ha solo una copia del gene SHOX.^[9]

La diagnosi definitiva di deficit di SHOX viene effettuata attraverso test genetici. Vengono utilizzati due tipi principali di test genetici. Il primo è il sequenziamento Sanger, che cerca mutazioni o cambiamenti nel codice del DNA del gene SHOX stesso. Questo può rilevare piccoli cambiamenti nel gene che potrebbero impedirne il corretto funzionamento. Il secondo tipo è l’amplificazione multipla di sonde dipendente dalla ligazione (MLPA), che viene utilizzata per rilevare delezioni (pezzi mancanti) o duplicazioni (copie extra) del gene SHOX o regioni vicine che aiutano a regolare l’attività del gene.^[5]

Le delezioni sono in realtà il tipo più comune di cambiamento genetico trovato nelle persone con deficit di SHOX. Queste delezioni possono coinvolgere l’intero gene SHOX o solo parti di esso. A volte la delezione colpisce materiale genetico vicino che agisce come regione enhancer, che è un pezzo di DNA che aiuta a controllare quando e quanto della proteina SHOX viene prodotta. Anche se il gene stesso potrebbe essere intatto, se la regione enhancer è cancellata, il gene non può funzionare correttamente.^[3]

Sono state identificate più di 380 diverse mutazioni nel gene SHOX in persone con bassa statura e condizioni correlate. Queste mutazioni sono sparse in tutte le regioni codificanti del gene. Alcune mutazioni sono mutazioni “nonsenso” che causano l’arresto precoce della produzione di proteine, mentre altre sono mutazioni “frameshift” che cambiano il modo in cui viene letto il codice genetico, portando a una proteina anomala.^[5]

La gravità dei sintomi può variare anche tra persone con lo stesso cambiamento genetico. All’estremità grave dello spettro c’è una condizione chiamata displasia mesomelica di Langer, che si verifica quando entrambe le copie del gene SHOX sono colpite (una da ciascun genitore). Questo porta a statura molto bassa e accorciamento estremo delle ossa lunghe. All’estremità più lieve c’è la discondrosteosi di Léri-Weill, che si verifica quando solo una copia del gene è colpita. Nel mezzo c’è quella che i medici chiamano “bassa statura da deficit di SHOX”, dove gli individui colpiti hanno bassa statura ma potrebbero non avere evidenti anomalie scheletriche.^[3]

Studi clinici in corso sulla mutazione del gene SHOX

Attualmente è disponibile 1 studio clinico per questa condizione, che offre nuove possibilità terapeutiche per bambini che non hanno risposto in modo soddisfacente ai trattamenti convenzionali con ormone della crescita.

Studio di vosoritide per bambini con sindrome di Turner, deficit del gene Short Stature Homeobox-Containing e sindrome di Noonan che non rispondono all’ormone della crescita

Localizzazione: Francia, Germania, Italia, Spagna

Questo studio clinico si concentra sull’analisi degli effetti di un trattamento chiamato vosoritide in bambini con determinate condizioni legate alla crescita. Queste condizioni includono la sindrome di Turner, il deficit del gene Short Stature Homeobox-Containing (SHOX) e la sindrome di Noonan. Si tratta di condizioni genetiche che possono influenzare la crescita e lo sviluppo nei bambini. Lo studio confronterà gli effetti del vosoritide con quelli del trattamento continuativo con ormone della crescita umano (hGH), che è un trattamento comune per queste condizioni.

L’obiettivo dello studio è valutare come diverse dosi di vosoritide influenzino la crescita nei bambini che non hanno risposto adeguatamente all’hGH. Lo studio coinvolgerà bambini che hanno ricevuto hGH per almeno un anno. I partecipanti saranno assegnati casualmente a ricevere vosoritide oppure a continuare con l’hGH. Lo studio durerà diversi mesi, durante i quali la crescita dei bambini sarà monitorata e confrontata.

Criteri di inclusione

Per partecipare allo studio, i bambini devono soddisfare i seguenti requisiti:

• Età di almeno 3 anni e inferiore a 10 anni per le femmine, o inferiore a 11 anni per i maschi al momento della firma del consenso informato
• Diagnosi geneticamente confermata di sindrome di Turner, deficit del gene SHOX o sindrome di Noonan
• Altezza significativamente inferiore alla media per età e sesso, con uno Z-score dell’altezza pari o inferiore a -2,00
• Essere allo stadio 1 di Tanner al momento della firma del consenso informato
• Aver ricevuto trattamento continuo con hGH (ormone della crescita umano) per almeno 1 anno prima di entrare nello studio
• Essere disposti a continuare il trattamento con hGH durante la fase iniziale dello studio
• Aver mostrato una risposta inadeguata al precedente trattamento con hGH

Criteri di esclusione

Non possono partecipare allo studio:

• Individui che non hanno la sindrome di Turner, il deficit del gene Short Stature Homeobox-Containing o la sindrome di Noonan
• Partecipanti che fanno parte di popolazioni vulnerabili che richiedono protezione speciale

Farmaci studiati

Vosoritide è un farmaco in fase di studio per il suo potenziale nell’aiutare bambini con determinate condizioni di crescita. Viene testato per verificare se può migliorare la crescita nei bambini con sindrome di Turner, deficit del gene Short Stature Homeobox-Containing e sindrome di Noonan, specialmente in coloro che non hanno risposto bene ai trattamenti con ormone della crescita umano. Il vosoritide è classificato come un analogo del peptide natriuretico di tipo C, il che significa che imita sostanze naturali presenti nel corpo che aiutano a controllare la crescita e lo sviluppo. Viene somministrato tramite iniezione sottocutanea e agisce mirando a una specifica via nel corpo che regola la crescita ossea.

L’ormone della crescita umano (hGH) è un trattamento comunemente utilizzato per aiutare i bambini a crescere in altezza. In questo studio, viene utilizzato come confronto per valutare quanto sia efficace il vosoritide nel promuovere la crescita nei bambini con disturbi specifici della crescita.