Malattia da inclusione dei microvilli

La malattia da inclusione dei microvilli è una rara condizione genetica che colpisce l’intestino e si manifesta subito dopo la nascita, causando una diarrea acquosa grave e inarrestabile che rende impossibile per i neonati assorbire il cibo e i liquidi necessari per sopravvivere.

Indice dei contenuti

• Che cos’è la malattia da inclusione dei microvilli?
• Epidemiologia: quanto è comune la MVID?
• Cause della malattia da inclusione dei microvilli
• Fattori di rischio
• Sintomi e presentazione clinica
• Prevenzione
• Fisiopatologia: cosa va storto nel corpo
• Obiettivi del trattamento di una rara malattia intestinale
• Approcci terapeutici standard
• Trapianto intestinale
• Trattamento negli studi clinici: nuova speranza all’orizzonte
• Metodi di trattamento più comuni
• Comprendere le prospettive per i pazienti
• Come progredisce la malattia senza trattamento
• Complicazioni che possono insorgere
• Impatto sulla vita quotidiana e sulla famiglia
• Come le famiglie possono supportare la partecipazione agli studi clinici
• Introduzione: Quando Richiedere una Valutazione Diagnostica
• Metodi Diagnostici Classici
• Criteri Diagnostici per l’Arruolamento in Studi Clinici
• Prognosi e Tasso di Sopravvivenza
• Studi clinici in corso sulla malattia da inclusione dei microvilli

Che cos’è la malattia da inclusione dei microvilli?

La malattia da inclusione dei microvilli, spesso abbreviata come MVID (dall’inglese Microvillous Inclusion Disease), è un disturbo genetico raro e grave che colpisce l’intestino tenue fin dalla nascita. Questa condizione altera la struttura e la funzione normale delle cellule che rivestono l’intestino, rendendo impossibile per l’organismo assorbire correttamente i nutrienti e i liquidi. Ciò porta a una diarrea grave e continua che inizia entro ore o giorni dalla nascita del bambino.^[1]

La superficie delle cellule intestinali in una persona sana è ricoperta da minuscole strutture simili a dita chiamate microvilli (piccolissime proiezioni che aumentano la superficie disponibile per l’assorbimento). Nei bambini con MVID, questi microvilli sono assenti, malformati o intrappolati all’interno delle cellule anziché trovarsi sulla superficie dove dovrebbero essere. Questo significa che i nutrienti e l’acqua non possono essere assorbiti mentre il cibo passa attraverso l’intestino.^[2]

La malattia è stata descritta per la prima volta nel 1978 da un medico di nome Davidson, e per qualche tempo è stata chiamata malattia di Davidson. Nel corso degli anni, è stata conosciuta anche come atrofia dei microvilli congenita o atrofia microvilli. Il nome “malattia da inclusione dei microvilli” deriva da un caratteristico reperto osservabile al microscopio: ammassi anomali di microvilli intrappolati all’interno delle cellule intestinali, che formano quelle che i medici chiamano “corpi di inclusione”.^[3]

La MVID è classificata come un’enteropatia congenita (un disturbo intestinale presente dalla nascita). È una delle diverse rare condizioni che causano diarrea grave nei neonati, sebbene la MVID sia tra le più difficili da gestire.^[1]

Epidemiologia: quanto è comune la MVID?

La malattia da inclusione dei microvilli è estremamente rara. Almeno 200 casi sono stati segnalati in Europa, sebbene la condizione si verifichi in tutto il mondo.^[2] Poiché la malattia è così rara e difficile da diagnosticare, il numero reale di persone colpite è sconosciuto. Alcuni esperti ritengono che esistano più casi di quelli attualmente riconosciuti, poiché i neonati potrebbero essere diagnosticati erroneamente o potrebbero morire prima che venga effettuata una diagnosi corretta.^[4]

I paesi in cui i matrimoni tra parenti stretti sono più comuni tendono a registrare tassi più elevati di MVID, perché la malattia viene ereditata con un pattern autosomico recessivo (il che significa che entrambi i genitori devono essere portatori della mutazione genetica affinché un bambino sviluppi la condizione).^[5]

Sembra esserci una predominanza maschile per questa condizione, con i maschi colpiti circa una volta e mezza più spesso delle femmine. Il rapporto tra i sessi è stato riportato come circa 1,5 maschi per ogni femmina colpita.^[4]

A causa della sua rarità e della complessità della diagnosi, la maggior parte dei bambini con MVID viene seguita presso centri specializzati di gastroenterologia pediatrica che hanno esperienza con i disturbi intestinali congeniti. La scarsità di casi significa che la conoscenza della malattia si è sviluppata lentamente, anche se le recenti scoperte genetiche hanno accelerato la comprensione.^[3]

Cause della malattia da inclusione dei microvilli

La MVID è causata da mutazioni in geni specifici essenziali per il normale sviluppo e funzionamento delle cellule intestinali. La causa genetica più comune è una mutazione nel gene MYO5B, che fornisce le istruzioni per produrre una proteina chiamata miosina Vb. Questa proteina svolge un ruolo cruciale nel determinare dove devono essere posizionati i diversi componenti all’interno delle cellule, una proprietà nota come polarità cellulare (l’organizzazione e l’orientamento delle strutture all’interno di una cellula).^[2]

Quando il gene MYO5B è mutato, la proteina miosina Vb o non funziona correttamente o è completamente assente. Nelle cellule che rivestono l’intestino tenue, chiamate enterociti (cellule responsabili dell’assorbimento dei nutrienti), questa perdita di funzione altera l’organizzazione cellulare normale. Di conseguenza, gli enterociti non possono formare correttamente i microvilli sulla loro superficie. Invece, piccoli ammassi di microvilli anomali rimangono intrappolati all’interno delle cellule, mescolati con proteine digestive, formando le caratteristiche inclusioni di microvilli che danno il nome alla malattia.^[2]

Non tutti i casi di MVID sono causati da mutazioni del MYO5B. Gli scienziati hanno identificato altri geni che possono causare la malattia o varianti di essa. Le mutazioni nel gene STX3 (che codifica per la sintaxina 3) possono causare una forma variante di MVID, talvolta senza i tipici corpi di inclusione visibili al microscopio.^[4] Un altro gene, STXBP2 (chiamato anche Munc18-2), può causare MVID quando mutato e, curiosamente, questo gene è anche associato a una condizione separata chiamata linfoistiocitosi emofagocitica familiare.^[4] Più recentemente, sono state identificate anche mutazioni nel gene UNC45A come causa.^[11]

Tuttavia, alcuni pazienti diagnosticati con MVID in base ai loro sintomi e ai reperti microscopici non presentano mutazioni in nessuno dei geni noti. Ciò suggerisce che potrebbero esistere ulteriori cause genetiche ancora da scoprire.^[4]

Fattori di rischio

Il principale fattore di rischio per la malattia da inclusione dei microvilli è l’ereditarietà genetica. Poiché la MVID segue un pattern ereditario autosomico recessivo, il rischio principale si verifica quando entrambi i genitori sono portatori di una mutazione in uno dei geni associati alla malattia. Se solo un genitore è portatore, i loro figli non svilupperanno la MVID, anche se potrebbero diventare portatori a loro volta.^[1]

Le famiglie con una storia di MVID hanno un rischio maggiore di avere altri bambini affetti. In alcune famiglie documentate, più di un bambino è stato diagnosticato con la condizione, il che riflette il rischio di ricorrenza del 25 percento con ogni gravidanza quando entrambi i genitori sono portatori.^[1]

Le popolazioni con tassi più elevati di consanguineità (matrimonio o riproduzione tra parenti stretti) affrontano un rischio aumentato per tutte le condizioni autosomiche recessive, inclusa la MVID. Questo perché gli individui imparentati hanno maggiori probabilità di essere portatori delle stesse rare mutazioni genetiche ereditate da antenati comuni.^[5]

A differenza di molte altre malattie, la MVID non ha fattori di rischio ambientali, legati allo stile di vita o comportamentali noti. Non è causata da nulla che i genitori abbiano fatto o non fatto durante la gravidanza. La condizione non è contagiosa e non può essere trasmessa da persona a persona. La gravidanza e il parto sono in genere normali nelle madri che portano bambini affetti, senza alcun segno premonitore prima che il neonato sviluppi sintomi dopo la nascita.^[5]

Per le famiglie in cui un bambino è stato diagnosticato con MVID, i test genetici e la consulenza possono aiutare a identificare se entrambi i genitori sono portatori e valutare il rischio per gravidanze future. Se la specifica mutazione genetica è stata identificata in un membro della famiglia affetto, la diagnosi prenatale può essere possibile nelle gravidanze successive, anche se non ci sono segni o sintomi prenatali specifici che suggeriscano la MVID prima dei test genetici.^[4]

Sintomi e presentazione clinica

I sintomi della malattia da inclusione dei microvilli si manifestano tipicamente molto presto nella vita, anche se esistono due pattern di insorgenza riconosciuti. La forma a esordio precoce si sviluppa entro ore o nei primi giorni dopo la nascita, mentre la forma a esordio tardivo può non comparire fino a circa due o quattro mesi di età. Indipendentemente da quando iniziano i sintomi, la caratteristica distintiva è una diarrea acquosa grave che non migliora.^[4]

La diarrea nella MVID è profusa e intrattabile, il che significa che è estremamente difficile da controllare. I neonati affetti possono produrre da 100 a 500 millilitri di feci acquose per chilogrammo di peso corporeo al giorno, un volume paragonabile o addirittura superiore a quello osservato nel colera. Questo rappresenta un’enorme perdita di liquidi per un bambino piccolo. La diarrea è classificata come secretoria, il che significa che continua anche quando il bambino non viene alimentato, persistendo nonostante il riposo intestinale completo.^[11]

A causa di queste massicce perdite di liquidi, i bambini con MVID si disidratano molto rapidamente. Senza una reidratazione endovenosa aggressiva, un neonato può perdere fino al 30 percento del proprio peso corporeo entro 24 ore. Questa rapida disidratazione porta a una profonda acidosi metabolica (una condizione pericolosa in cui i fluidi del corpo diventano troppo acidi) e richiede un ricovero ospedaliero immediato.^[11]

L’assunzione di cibo peggiora la diarrea. Il tentativo di alimentare il bambino aumenta la frequenza e il volume delle feci acquose. Questo perché l’intestino non solo non riesce ad assorbire i nutrienti e i liquidi, ma continua anche a secernere liquidi nel tratto intestinale. I bambini con MVID non possono assorbire i nutrienti di cui hanno bisogno dal cibo, portando a una grave malnutrizione (nutrizione inadeguata dovuta alla mancanza di cibo appropriato o all’incapacità di assorbire i nutrienti).^[2]

A causa della malnutrizione e dell’incapacità di assorbire i nutrienti, i neonati affetti sperimentano un mancato accrescimento (incapacità di aumentare di peso e crescere come previsto). Non possono aumentare di peso correttamente e non si sviluppano normalmente. Senza un supporto nutrizionale specializzato somministrato direttamente nel flusso sanguigno, i bambini con MVID non sopravviveranno.^[4]

Ulteriori sintomi e complicazioni possono includere ritardi nello sviluppo, anche se questi sono spesso correlati alle sfide della gestione della malattia piuttosto che essere effetti diretti delle mutazioni genetiche. Alcuni individui affetti possono sviluppare nel tempo problemi al fegato e ai reni, in particolare correlati alla dipendenza a lungo termine dalla nutrizione endovenosa. L’osteoporosi (assottigliamento e indebolimento delle ossa) può svilupparsi in alcuni pazienti. La colestasi (ridotta capacità di produrre e rilasciare bile, un fluido digestivo) può verificarsi, portando potenzialmente a una malattia epatica irreversibile chiamata cirrosi (cicatrizzazione e danno permanente al fegato).^[2]

Rare anomalie associate sono state riportate in alcuni casi, tra cui ernia inguinale e displasia renale, anche se queste non sono caratteristiche costanti della malattia.^[4]

Le forme a esordio tardivo o atipiche di MVID tendono ad avere sintomi più lievi. Alcuni bambini con queste varianti possono essere in grado di tollerare un po’ di alimentazione orale e non richiedono nutrizione parenterale a tempo pieno. Gli individui con il tipo variante sopravvivono più frequentemente oltre l’infanzia.^[2]

Prevenzione

Poiché la malattia da inclusione dei microvilli è causata da mutazioni genetiche ereditate, non esiste un modo per prevenire lo sviluppo della malattia stessa in un bambino affetto. Tuttavia, le famiglie possono adottare misure per comprendere i propri rischi e prendere decisioni informate riguardo alle gravidanze future.

Per le famiglie in cui un bambino è stato diagnosticato con MVID, la consulenza genetica è fortemente raccomandata. Un consulente genetico (un professionista sanitario formato in genetica che aiuta le famiglie a comprendere le condizioni ereditarie) può spiegare il pattern ereditario, valutare il rischio di ricorrenza nelle gravidanze future e discutere le opzioni disponibili. Poiché la MVID segue un pattern autosomico recessivo, le coppie che hanno avuto un bambino affetto hanno una probabilità del 25 percento con ogni gravidanza successiva di avere un altro bambino con la condizione.^[1]

I test genetici possono identificare se entrambi i genitori sono portatori di mutazioni nei geni noti per causare la MVID. Se la mutazione specifica che causa la malattia in un membro della famiglia affetto è stata identificata, la diagnosi prenatale diventa possibile per le gravidanze future. Questo può essere fatto attraverso procedure come l’amniocentesi (analisi del liquido attorno al bambino in via di sviluppo) o il prelievo dei villi coriali (analisi del tessuto della placenta), anche se queste procedure comportano piccoli rischi e dovrebbero essere discusse approfonditamente con gli operatori sanitari.^[4]

È importante notare che la diagnosi prenatale per la MVID è possibile solo quando la mutazione genetica specifica è già stata identificata in una famiglia. Non ci sono segni o sintomi prenatali di routine che suggeriscano che un bambino abbia la MVID, e la condizione non può essere rilevata attraverso l’ecografia prenatale standard o altri monitoraggi di routine della gravidanza. La gravidanza e il parto sono tipicamente completamente normali.^[4]

Per la popolazione generale, non ci sono cambiamenti noti nello stile di vita, modifiche dietetiche, vaccinazioni o altre misure preventive che possano ridurre il rischio di MVID, poiché la malattia è di origine puramente genetica. A differenza delle malattie infettive o delle condizioni correlate a esposizioni ambientali, la MVID non può essere prevenuta attraverso interventi di sanità pubblica o scelte personali fatte prima o durante la gravidanza.

La ricerca sulla malattia continua e i recenti progressi nella comprensione delle cause genetiche e dei meccanismi della MVID potrebbero alla fine portare a terapie o interventi mirati. Le famiglie colpite da MVID sono incoraggiate a connettersi con centri specializzati che hanno esperienza nelle enteropatie congenite, poiché questi centri spesso partecipano a studi di ricerca e sperimentazioni cliniche volte a migliorare i risultati.^[3]

Fisiopatologia: cosa va storto nel corpo

Per comprendere cosa accade nella malattia da inclusione dei microvilli, è utile prima capire come funziona normalmente l’intestino tenue. L’intestino tenue è dove avviene la maggior parte della digestione e dell’assorbimento dei nutrienti. La sua superficie interna è rivestita da cellule specializzate chiamate enterociti. Queste cellule hanno una struttura distintiva: la loro superficie rivolta verso la cavità intestinale è ricoperta da migliaia di minuscole proiezioni chiamate microvilli, che insieme formano quello che è noto come orletto a spazzola (l’aspetto simile a una frangia dei microvilli sulle cellule intestinali).^[16]

I microvilli aumentano drasticamente la superficie disponibile per l’assorbimento, consentendo all’intestino di assorbire in modo efficiente i nutrienti e i liquidi dal cibo mentre passa attraverso. Speciali proteine di trasporto incorporate nelle membrane di questi microvilli spostano attivamente nutrienti, elettroliti e acqua dalla cavità intestinale nelle cellule e poi nel flusso sanguigno. È così che il corpo estrae il nutrimento di cui ha bisogno dal cibo.^[16]

Nella MVID, questo sistema accuratamente organizzato si guasta a livello cellulare. Le mutazioni genetiche che causano la MVID alterano la normale polarità e organizzazione degli enterociti. Invece di avere microvilli correttamente formati che si estendono verso l’esterno dalla loro superficie, gli enterociti affetti hanno microvilli molto corti e tozzi, nessun microvillo, oppure microvilli intrappolati all’interno della cellula anziché sulla sua superficie.^[7]

Quando le mutazioni colpiscono il gene MYO5B, la conseguente perdita della proteina miosina Vb altera il traffico di importanti componenti cellulari. La miosina Vb normalmente aiuta a spostare i materiali all’interno delle cellule e determina dove devono essere posizionate le diverse proteine e strutture. Senza una miosina Vb funzionante, gli enterociti non possono consegnare correttamente le proteine e i componenti necessari per costruire e mantenere i microvilli nella posizione corretta sulla superficie cellulare.^[2]

All’interno degli enterociti affetti, i ricercatori hanno osservato un accumulo anomalo di vescicole e granuli contenenti enzimi digestivi e proteine di trasporto nella parte superiore delle cellule. Questi materiali dovrebbero essere incorporati nell’orletto a spazzola ma invece si accumulano nel posto sbagliato. L’esame microscopico rivela le caratteristiche inclusioni di microvilli: piccoli ammassi di microvilli malformati mescolati con proteine digestive fuori posto, formando strutture distinte all’interno delle cellule che possono essere viste con tecniche di colorazione speciali e microscopia elettronica.^[3]

La conseguenza funzionale di queste anomalie strutturali è devastante. Senza microvilli correttamente formati e con le proteine di trasporto nelle posizioni sbagliate, gli enterociti non possono assorbire nutrienti, elettroliti o acqua. Ricerche recenti che utilizzano cellule intestinali derivate dai pazienti coltivate in laboratorio (organoidi) hanno rivelato dettagli specifici su cosa va storto. Gli studi hanno dimostrato che le cellule intestinali nella MVID perdono la capacità di assorbire sodio e l’acqua che normalmente viaggia con esso. Allo stesso tempo, la secrezione di cloruro e liquidi continua normalmente. Il risultato netto è un’enorme perdita di liquidi nella cavità intestinale, producendo la diarrea grave e acquosa caratteristica della malattia.^[9]

Le mutazioni influenzano anche un processo chiamato esocitosi (il processo cellulare di rilascio di materiali dall’interno della cellula all’esterno), portando a una compromessa consegna di canali ionici e trasportatori alla superficie cellulare. Questo traffico alterato è un difetto comune nelle diverse forme genetiche di MVID.^[7]

Nella forma a esordio precoce di MVID, queste anomalie cellulari sono presenti dalla nascita e sono gravi. Nella forma a esordio tardivo, potrebbe esserci una funzione residua che consente un assorbimento parziale inizialmente, anche se una disfunzione progressiva porta alla fine a sintomi simili, sebbene meno gravi.^[4]

Oltre agli effetti immediati sull’intestino, l’incapacità di assorbire i nutrienti ha effetti a cascata in tutto il corpo. Senza un’adeguata nutrizione assorbita attraverso l’intestino, gli individui affetti dipendono interamente dalla nutrizione parenterale (somministrazione endovenosa di nutrienti direttamente nel flusso sanguigno, bypassando il sistema digestivo). Sebbene questo intervento salvavita fornisca la nutrizione necessaria, la dipendenza a lungo termine dalla nutrizione parenterale può portare a complicazioni tra cui danni al fegato, aumento del rischio di infezioni e problemi di salute ossea.^[3]

Ricerche recenti hanno fornito speranza per potenziali trattamenti futuri rivelando di più sui meccanismi sottostanti. Gli scienziati hanno scoperto che alcuni interventi potrebbero aiutare a ripristinare alcune funzioni alle cellule intestinali affette, anche se questi approcci sono ancora sperimentali e richiedono molti più studi prima di poter diventare trattamenti disponibili.^[9]

Obiettivi del trattamento di una rara malattia intestinale

Quando a un neonato viene diagnosticata la malattia da inclusione dei microvilli, l’obiettivo principale del trattamento è mantenere il bambino in vita prevenendo la pericolosa disidratazione e fornendo i nutrienti essenziali che il suo corpo non può assorbire dal cibo. A differenza di molte malattie infantili che si risolvono con il tempo o con i farmaci, questa condizione richiede una gestione per tutta la vita perché le cellule intestinali semplicemente non possono svolgere il loro normale compito di assorbire nutrienti e liquidi. Il trattamento si concentra principalmente sul mantenimento di una corretta nutrizione, sulla prevenzione delle complicanze e sul sostegno alla normale crescita e sviluppo nella misura del possibile.

L’approccio terapeutico dipende da diversi fattori, tra cui quanto precocemente sono comparsi i sintomi, quanto grave è la diarrea e se il bambino sviluppa complicazioni nel tempo. Alcuni bambini mostrano sintomi entro poche ore dalla nascita, mentre altri potrebbero non avere problemi fino a quando non hanno alcuni mesi. Più tardiva è l’insorgenza, più lievi tendono ad essere i sintomi, il che può influenzare le decisioni terapeutiche. I team medici considerano anche la salute generale del bambino, la capacità della famiglia di gestire cure domiciliari complesse e l’accesso a centri specializzati attrezzati per gestire malattie intestinali rare.

Attualmente, le società mediche riconoscono che non esistono trattamenti farmacologici standard in grado di curare o invertire la malattia da inclusione dei microvilli. Le linee guida terapeutiche approvate si concentrano invece sulle cure di supporto, il che significa fornire ciò di cui il corpo ha bisogno esternamente, poiché l’intestino non può svolgere il suo lavoro internamente. Allo stesso tempo, ricercatori in tutto il mondo stanno attivamente studiando nuove terapie attraverso studi clinici. Questi studi testano approcci innovativi che un giorno potrebbero offrire ai bambini con questa condizione una migliore qualità di vita o persino ripristinare alcune funzioni intestinali.

Approcci terapeutici standard

La pietra angolare del trattamento standard per la malattia da inclusione dei microvilli è la nutrizione parenterale, spesso abbreviata come NP o NPT (nutrizione parenterale totale). Questa tecnica prevede la somministrazione di tutti i nutrienti di cui un bambino ha bisogno direttamente nel flusso sanguigno attraverso un tipo speciale di linea endovenosa chiamata catetere venoso centrale. Questo catetere è essenzialmente una flebo permanente che va direttamente in una vena di grosso calibro vicino al cuore, permettendo ai nutrienti di bypassare completamente il sistema digestivo ed entrare nel sangue dove possono nutrire il corpo.

Le soluzioni di nutrizione parenterale sono accuratamente progettate per includere tutto ciò di cui un bambino in crescita ha bisogno: proteine per costruire i tessuti, grassi per l’energia e lo sviluppo cerebrale, carboidrati per il carburante, vitamine per sostenere il metabolismo, minerali per la crescita ossea ed elettroliti per mantenere un corretto equilibrio dei liquidi. La formula di ogni bambino è personalizzata in base all’età, al peso, al tasso di crescita e a eventuali complicazioni che potrebbero verificarsi. I team medici monitorano regolarmente gli esami del sangue per adattare la formula nutrizionale e garantire che il bambino riceva un supporto ottimale.

La durata della terapia con nutrizione parenterale è per tutta la vita per la maggior parte dei bambini con malattia da inclusione dei microvilli. A differenza di alcune condizioni intestinali in cui l’intestino può eventualmente recuperare, il difetto genetico che causa questa malattia significa che le cellule intestinali non funzioneranno mai normalmente. I bambini in genere ricevono la nutrizione parenterale ogni giorno, spesso collegandosi alla soluzione endovenosa la sera e facendola scorrere durante la notte mentre dormono. Questo approccio permette loro di essere scollegati durante il giorno per la scuola e le normali attività, anche se il programma varia in base alle esigenze individuali.

Oltre al supporto nutrizionale, i medici si concentrano sulla gestione dell’idratazione e sulla prevenzione della disidratazione. Quando i bambini con questa condizione mangiano o bevono, la loro diarrea spesso peggiora drammaticamente. I neonati possono perdere enormi quantità di liquidi—a volte litri al giorno—il che può portare a grave disidratazione entro poche ore. Le soluzioni standard di reidratazione orale, che funzionano bene per la diarrea tipica, sono inefficaci nella malattia da inclusione dei microvilli perché le cellule intestinali non possono assorbire i liquidi. Pertanto, i liquidi per via endovenosa sono essenziali, specialmente durante episodi acuti di malattia o quando la diarrea aumenta.

Il team medico monitora e tratta anche le complicanze correlate alla nutrizione parenterale a lungo termine. La più preoccupante è la malattia epatica, in particolare la colestasi, una condizione in cui il flusso di bile dal fegato diventa ridotto o bloccato. Questa può progredire verso la cirrosi, o cicatrizzazione irreversibile del fegato, che è pericolosa per la vita. I medici monitorano la funzione epatica attraverso esami del sangue regolari e possono modificare la formula della nutrizione parenterale, in particolare il contenuto di grassi, per ridurre lo stress epatico. Le infezioni sono un altro rischio significativo perché la linea centrale fornisce un percorso diretto per i batteri per entrare nel flusso sanguigno. Le famiglie imparano rigorose tecniche sterili per gestire il catetere, e qualsiasi segno di infezione—febbre, brividi o arrossamento intorno al sito del catetere—richiede immediata attenzione medica.

Alcuni bambini possono tollerare piccole quantità di alimentazione orale, in particolare quelli con forme più lievi e a insorgenza tardiva della malattia. Sebbene non possano soddisfare le loro esigenze nutrizionali per bocca, permettere un po’ di assunzione orale aiuta a mantenere normali comportamenti alimentari e fornisce benefici psicologici. Tuttavia, l’alimentazione tipicamente aumenta significativamente la produzione di feci, quindi la quantità e il tipo di cibo devono essere gestiti con attenzione. La maggior parte delle famiglie lavora con dietisti specializzati che comprendono l’insufficienza intestinale per trovare il giusto equilibrio.

Gli effetti collaterali della nutrizione parenterale a lungo termine sono numerosi e possono avere un impatto significativo sulla qualità della vita. Oltre alla malattia epatica e alle infezioni, i bambini possono sperimentare problemi con la salute ossea, sviluppando osteoporosi (assottigliamento delle ossa) a causa di un metabolismo minerale alterato. I calcoli renali e biliari si verificano più frequentemente. La crescita può essere più lenta del normale nonostante un’alimentazione adeguata. Possono verificarsi ritardi nello sviluppo, a volte correlati a ripetuti ricoveri ospedalieri e procedure mediche piuttosto che alla malattia stessa. Possono formarsi coaguli di sangue nelle vene di grosso calibre dove vengono posizionati i cateteri, limitando le opzioni per il posizionamento futuro del catetere. La gestione di queste complicanze richiede un team multidisciplinare che include gastroenterologi, nutrizionisti, infermieri, assistenti sociali e talvolta altri specialisti.

Trapianto intestinale

Quando la nutrizione parenterale causa gravi complicanze o non è più fattibile a causa di danni venosi o insufficienza epatica, il trapianto intestinale diventa l’opzione terapeutica successiva. Si tratta di una procedura chirurgica complessa in cui un intestino tenue donatore sostituisce l’intestino non funzionante del bambino. A volte deve essere trapiantato anche il fegato se è stato gravemente danneggiato dalla nutrizione parenterale a lungo termine, risultando in un trapianto combinato intestino-fegato.

Il trapianto intestinale è considerato solo presso centri di trapianto specializzati con competenza in questa rara procedura. L’intervento chirurgico stesso comporta rischi significativi e il recupero è lungo e impegnativo. Dopo il trapianto, i bambini devono assumere farmaci immunosoppressori per tutta la vita per impedire al loro corpo di rigettare il nuovo organo. Questi farmaci sopprimono il sistema immunitario, rendendo i bambini più vulnerabili alle infezioni. Nonostante queste sfide, un trapianto riuscito può liberare un bambino dalla dipendenza dalla nutrizione parenterale, permettendogli di mangiare normalmente e migliorando significativamente la loro qualità di vita.

La decisione su quando procedere con il trapianto è complessa e personalizzata. Alcuni centri medici sostengono il trapianto precoce prima che si sviluppino gravi complicazioni, argomentando che questo fornisce i migliori risultati a lungo termine. Altri preferiscono ritardare il più possibile, riconoscendo che i progressi nella nutrizione parenterale l’hanno resa sempre più sicura nel tempo. Le famiglie devono valutare i rischi della continuazione della nutrizione parenterale rispetto ai rischi e alle esigenze del trapianto. I team medici presso centri esperti sia in insufficienza intestinale che in trapianto possono aiutare le famiglie a prendere decisioni informate.

Trattamento negli studi clinici: nuova speranza all’orizzonte

La ricerca sulla malattia da inclusione dei microvilli si è accelerata significativamente negli ultimi anni, guidata dall’identificazione delle cause genetiche e dallo sviluppo di modelli di laboratorio che imitano la malattia. Gli scienziati hanno creato organoidi—piccole strutture cresciute in laboratorio a partire dalle cellule staminali intestinali dei pazienti stessi che funzionano come mini intestini. Questi organoidi mostrano gli stessi problemi osservati negli intestini reali dei pazienti, fornendo uno strumento potente per comprendere la malattia e testare potenziali trattamenti senza rischiare di danneggiare i pazienti.

Uno degli approcci sperimentali più promettenti prevede l’uso di un farmaco chiamato crofelemer per ridurre la perdita di liquidi dalla diarrea. I ricercatori che studiano organoidi derivati da pazienti hanno scoperto che la grave diarrea nella malattia da inclusione dei microvilli si verifica perché le cellule intestinali perdono la loro capacità di assorbire sodio e acqua, mentre la loro capacità di secernere cloruro e acqua rimane normale. Il risultato netto è una massiccia perdita di liquidi. Il crofelemer funziona bloccando i canali del cloruro, riducendo così la quantità di cloruro e acqua che viene secreta nell’intestino. Anche se questo non risolve il problema sottostante dell’assorbimento del sodio, potrebbe ridurre significativamente la perdita di liquidi e migliorare la qualità della vita.

Il crofelemer è già approvato per il trattamento della diarrea negli adulti con HIV o in quelli sottoposti a chemioterapia, quindi il suo profilo di sicurezza è ben compreso. I ricercatori hanno recentemente ottenuto l’autorizzazione dalla Food and Drug Administration statunitense per testare il crofelemer nei bambini con malattia da inclusione dei microvilli in uno studio clinico. Questo rappresenta uno studio di Fase II, dove l’obiettivo principale è determinare se il farmaco riduca efficacemente i sintomi in questa specifica popolazione di pazienti. Si prevede che il Boston Children’s Hospital sarà il primo sito in cui si aprirà questo studio, con ulteriori siti in tutto il mondo che si uniranno successivamente data la rarità della condizione. In caso di successo, questo potrebbe diventare il primo farmaco specificamente mirato ai sintomi della malattia da inclusione dei microvilli.

Un altro approccio sperimentale mira a correggere la causa principale della malattia ripristinando i microvilli mancanti o malformati—le minuscole proiezioni simili a dita sulle cellule intestinali che assorbono i nutrienti. Negli intestini sani, i microvilli aumentano drammaticamente la superficie disponibile per l’assorbimento. Nella malattia da inclusione dei microvilli, queste strutture sono assenti, scarsamente formate o intrappolate all’interno della cellula piuttosto che sulla sua superficie dove dovrebbero essere. I ricercatori che testano farmaci chiamati inibitori della gamma-secretasi in modelli di organoidi hanno scoperto che questi composti potrebbero parzialmente recuperare la struttura dei microvilli e ripristinare alcune funzioni di assorbimento del sodio.

Il meccanismo alla base di questo miglioramento coinvolge complesse vie di segnalazione cellulare che controllano come e dove si formano i microvilli. Gli inibitori della gamma-secretasi interferiscono con una via che sembra essere iperattiva nella malattia da inclusione dei microvilli, e bloccare questa via permette alle cellule di formare microvilli più normali. Tuttavia, gli inibitori della gamma-secretasi influenzano molti processi in tutto il corpo e possono causare effetti collaterali significativi, quindi non sono pronti per i test clinici. Invece, i ricercatori stanno ora lavorando per identificare obiettivi più specifici all’interno di questa via che potrebbero fornire i benefici senza gli effetti dannosi. Questo rappresenta una ricerca in fase iniziale, approssimativamente equivalente al lavoro di Fase I, focalizzato sulla comprensione dei meccanismi e sullo sviluppo di potenziali terapie più sicure.

Gli scienziati hanno anche condotto analisi genetiche complete di cellule di pazienti con malattia da inclusione dei microvilli, confrontandole con cellule intestinali sane. Questi studi hanno identificato numerosi geni che sono attivati o disattivati in modo anomalo nella malattia, fornendo una roadmap di potenziali obiettivi terapeutici. Alcuni di questi obiettivi potrebbero essere affrontabili con farmaci esistenti originariamente sviluppati per altre condizioni, il che potrebbe accelerare il percorso verso gli studi clinici. Altri obiettivi potrebbero richiedere lo sviluppo di farmaci completamente nuovi. Questo lavoro è in corso e rappresenta la base per futuri approcci terapeutici.

La ricerca ha anche rivelato che diversi geni diversi possono causare la malattia da inclusione dei microvilli, tra cui MYO5B, STX3, STXBP2 e UNC45A. Sebbene questi geni siano diversi, tutti influenzano lo stesso processo di base: spostare proteine e altri materiali nella posizione corretta sulla superficie della cellula intestinale. Comprendere la causa genetica specifica in ogni paziente può eventualmente consentire approcci terapeutici personalizzati. Ad esempio, le terapie mirate ai problemi causati dalle mutazioni MYO5B potrebbero differire da quelle mirate alle mutazioni STX3.

Alcuni studi clinici si concentrano sul miglioramento dei risultati del trapianto intestinale o sullo sviluppo di metodi migliori per fornire nutrizione parenterale a lungo termine. Questi potrebbero non mirare alla malattia stessa ma possono migliorare significativamente la vita dei bambini che vivono con la malattia da inclusione dei microvilli. Le famiglie interessate agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il team medico del loro bambino e considerare di connettersi con centri specializzati che conducono ricerche su questa condizione.

Metodi di trattamento più comuni

• Nutrizione parenterale (Nutrizione parenterale totale/NPT)
  • Somministrazione endovenosa per tutta la vita di nutrizione completa incluse proteine, grassi, carboidrati, vitamine, minerali ed elettroliti
  • Somministrata attraverso un catetere venoso centrale permanente posizionato in una vena di grosso calibre
  • Tipicamente fornita quotidianamente, spesso durante la notte per permettere attività normali durante il giorno
  • Formula personalizzata in base all’età, al peso, alla crescita e alle complicazioni mediche
  • Richiede monitoraggio regolare attraverso esami del sangue per adattare la composizione dei nutrienti
  • Essenziale per la sopravvivenza poiché l’intestino non può assorbire nutrienti dal cibo
• Idratazione endovenosa
  • Liquidi per via endovenosa per prevenire e trattare la grave disidratazione causata da massive perdite di liquidi
  • Critica durante malattie acute o periodi di aumento della diarrea
  • Soluzioni di reidratazione orale inefficaci perché l’intestino non può assorbire i liquidi
  • Può richiedere ospedalizzazione durante episodi gravi
• Trapianto intestinale
  • Sostituzione chirurgica dell’intestino non funzionante con organo donatore
  • Talvolta combinato con trapianto di fegato se la nutrizione parenterale ha causato insufficienza epatica
  • Eseguito solo presso centri di trapianto specializzati
  • Richiede farmaci immunosoppressori per tutta la vita per prevenire il rigetto
  • Può liberare i pazienti dalla dipendenza dalla nutrizione parenterale
  • Considerato quando la nutrizione parenterale causa gravi complicazioni o non è più fattibile
• Gestione delle complicanze
  • Monitoraggio regolare della malattia epatica attraverso esami del sangue e imaging
  • Adattamento della formula della nutrizione parenterale per ridurre lo stress epatico
  • Rigorosa tecnica sterile per la cura del catetere per prevenire infezioni del sangue
  • Trattamento immediato delle infezioni con antibiotici appropriati
  • Monitoraggio e trattamento della salute ossea, calcoli renali e coaguli di sangue
• Cure di supporto
  • Alimentazione orale limitata quando tollerata per mantenere le capacità alimentari e fornire benefici psicologici
  • Guida dietetica specializzata da nutrizionisti esperti in insufficienza intestinale
  • Assistenza multidisciplinare di team che include gastroenterologia, chirurgia, nutrizione, assistenza infermieristica e servizio sociale
  • Supporto allo sviluppo e monitoraggio della crescita e ritardi dello sviluppo
• Terapie sperimentali negli studi clinici
  • Crofelemer—bloccante dei canali del cloruro per ridurre la secrezione di liquidi e la diarrea
  • Inibitori della gamma-secretasi e composti correlati per ripristinare la struttura dei microvilli (fase di ricerca iniziale)
  • Terapie gene-specifiche basate su quale mutazione causa la malattia nei singoli pazienti
  • Protocolli di trapianto migliorati e cure post-trapianto

Comprendere le prospettive per i pazienti

La prognosi per la malattia da inclusione dei microvilli rimane grave e richiede che le famiglie comprendano ciò che le attende con compassione e realismo. Fino a circa dieci anni fa, circa la metà dei bambini con questa diagnosi non sopravviveva oltre il secondo anno di vita^[9]. Questa realtà difficile riflette la gravità dell’insufficienza intestinale causata dalla malattia e le complicazioni che possono derivare dal supporto medico intensivo di cui questi bambini hanno bisogno.

Tuttavia, i progressi nelle cure mediche hanno portato cambiamenti significativi. Grazie ai miglioramenti nella nutrizione parenterale—la tecnica di fornire nutrienti direttamente nel flusso sanguigno attraverso una linea endovenosa—la malattia è diventata più gestibile^[9]. I bambini con malattia da inclusione dei microvilli possono ora sopravvivere fino all’età adulta quando ricevono un supporto nutrizionale a lungo termine appropriato. Ci sono casi documentati di persone che vivono fino ai vent’anni e trent’anni dipendendo dalla nutrizione parenterale^[20].

Tuttavia, la sopravvivenza non significa libertà dalle difficoltà. La prognosi a lungo termine è generalmente descritta come sfavorevole a causa di una combinazione di fattori^[3]. Episodi ripetuti di grave disidratazione minacciano la stabilità del bambino, richiedendo talvolta un ricovero urgente. Disturbi metabolici possono verificarsi quando il delicato equilibrio chimico del corpo viene alterato dalla perdita di liquidi o dallo squilibrio nutrizionale. Le infezioni rappresentano un rischio costante, in particolare quelle correlate al catetere venoso centrale utilizzato per la nutrizione parenterale. Forse la complicazione più preoccupante è lo sviluppo di malattie epatiche, che possono derivare dalla dipendenza prolungata dall’alimentazione endovenosa^[3].

Alcune persone sviluppano colestasi, una condizione in cui il fegato fatica a produrre e rilasciare la bile, un liquido digestivo. Nel tempo, questo può progredire verso la cirrosi, che è un danno irreversibile e la formazione di cicatrici nel fegato^[2]. Altre complicazioni che possono emergere includono problemi ai reni, assottigliamento delle ossa noto come osteoporosi, e ritardi nel raggiungimento delle tappe dello sviluppo^[2].

Esiste una forma variante della malattia da inclusione dei microvilli che si presenta con sintomi più lievi. I bambini con questa forma potrebbero non richiedere la nutrizione parenterale a tempo pieno e spesso sopravvivono oltre l’infanzia^[2]. In rari casi documentati, alcuni bambini hanno raggiunto quella che è nota come indipendenza nutrizionale—la capacità di mangiare e assorbire il cibo normalmente senza supporto endovenoso. Un bambino nel Regno Unito è stato segnalato per aver raggiunto questo traguardo all’età di tre anni^[5], e un adolescente negli Stati Uniti ha iniziato a sviluppare microvilli funzionanti dopo tredici anni di totale dipendenza dalla nutrizione parenterale^[21].

Come progredisce la malattia senza trattamento

Quando la malattia da inclusione dei microvilli non viene trattata, il decorso naturale della condizione è rapidamente pericoloso per la vita. Il disturbo si manifesta tipicamente nelle prime ore o giorni dopo la nascita, anche se in alcuni casi i sintomi potrebbero non apparire fino a quando il lattante ha circa due-quattro mesi di età^[2]. La caratteristica distintiva è la diarrea acquosa grave che non risponde ai cambiamenti nell’alimentazione o ai trattamenti tipici per la diarrea infantile.

Il volume della perdita di liquidi è sconcertante. I lattanti possono produrre tra cento e cinquecento millilitri di feci acquose per chilogrammo di peso corporeo ogni giorno^[11]. Per mettere questo in prospettiva, questo volume è paragonabile o addirittura superiore a quello osservato nel colera, una delle malattie diarroiche più gravi conosciute. La diarrea è classificata come secretoria, il che significa che continua anche quando il lattante non viene affatto alimentato—un segno che il problema non sta in ciò che entra nell’intestino, ma nell’incapacità fondamentale dell’intestino di assorbire^[11].

Senza una reidratazione endovenosa immediata e vigorosa, il lattante può perdere fino al trenta percento del proprio peso corporeo entro ventiquattro ore^[11]. Questa drammatica perdita di liquidi porta a una profonda disidratazione, che a sua volta fa sì che il sangue diventi pericolosamente acido—una condizione chiamata acidosi metabolica. Gli organi del lattante iniziano a cedere senza liquidi e nutrienti adeguati. La malnutrizione grave si instaura rapidamente perché l’intestino non può assorbire nessuna delle calorie, proteine, grassi, vitamine o minerali di cui il bambino ha disperatamente bisogno per crescere e svilupparsi.

L’insufficienza intestinale causata dalla malattia da inclusione dei microvilli è definitiva e permanente^[3]. A differenza di alcune condizioni in cui l’intestino può guarire o adattarsi nel tempo, le anomalie strutturali nelle cellule intestinali sono presenti dalla nascita e non si risolvono da sole. Senza un intervento medico per fornire idratazione e nutrizione attraverso mezzi endovenosi, la malattia è invariabilmente fatale^[10].

Complicazioni che possono insorgere

Anche con le migliori cure mediche, i bambini con malattia da inclusione dei microvilli affrontano numerose potenziali complicazioni nel corso della loro vita. Molte di queste complicazioni derivano dalla necessità di nutrizione parenterale per tutta la vita, che, sebbene vitale, comporta i propri rischi.

Una delle complicazioni più gravi è la malattia epatica. La nutrizione parenterale a lungo termine può portare a una forma specifica di danno epatico caratterizzata da colestasi^[4]. Quando il fegato non può elaborare e rilasciare correttamente la bile, le tossine possono accumularsi nel flusso sanguigno, e il tessuto epatico stesso inizia a subire danni. Nel corso di mesi e anni, questo può progredire verso la cirrosi, dove il tessuto epatico sano viene sostituito da tessuto cicatriziale che non può funzionare. In alcuni casi, il danno epatico diventa così grave che può essere necessario un trapianto di fegato oltre alla gestione della malattia intestinale.

Le infezioni rappresentano un’altra minaccia costante. Il catetere venoso centrale—la linea endovenosa permanente posizionata direttamente in una grande vena vicino al cuore—serve come ancora di salvezza per la somministrazione della nutrizione. Tuttavia, fornisce anche un potenziale percorso per i batteri di entrare nel flusso sanguigno. Anche con cure e igiene meticolose, possono verificarsi infezioni correlate al catetere, portando talvolta a sepsi, una condizione pericolosa per la vita in cui l’infezione si diffonde in tutto il corpo^[3]. I bambini potrebbero richiedere il ricovero per antibiotici endovenosi, e talvolta il catetere deve essere rimosso e sostituito.

L’incapacità di assorbire i nutrienti porta a carenze che colpiscono più sistemi corporei. I bambini possono sviluppare osteoporosi, dove le ossa diventano deboli e fragili a causa dell’assorbimento inadeguato di calcio e vitamina D^[2]. Questo aumenta il rischio di fratture, anche da cadute o urti minori. Ritardi nello sviluppo possono verificarsi quando il cervello non riceve nutrienti sufficienti durante i periodi critici di crescita^[4]. Alcuni bambini sperimentano problemi con i reni, che possono avere difficoltà a gestire le richieste metaboliche alterate della malattia^[2].

Episodi ripetuti di grave disidratazione creano la propria cascata di problemi. Ogni volta che l’equilibrio dei liquidi viene interrotto, i reni, il cuore e il cervello sono messi sotto stress. Gli squilibri elettrolitici—anomalie nei livelli di sodio, potassio e altri minerali nel sangue—possono causare ritmi cardiaci irregolari, debolezza muscolare, confusione e convulsioni. Anche con un trattamento tempestivo, queste crisi ricorrenti hanno un effetto cumulativo sul corpo.

In rari casi, i bambini con malattia da inclusione dei microvilli sono stati trovati ad avere anomalie fisiche associate, come ernie inguinali (dove il tessuto addominale spinge attraverso un punto debole nell’area inguinale) o anomalie renali presenti dalla nascita^[4]. Queste aggiungono ulteriori strati di complessità medica a una condizione già impegnativa.

Impatto sulla vita quotidiana e sulla famiglia

Vivere con la malattia da inclusione dei microvilli ridefinisce ogni aspetto della vita quotidiana per il bambino colpito e per l’intera famiglia. Le richieste fisiche della gestione della condizione sono sostanziali e incessanti. La nutrizione parenterale deve essere somministrata ogni singolo giorno, tipicamente attraverso un’infusione attentamente programmata che può durare molte ore, spesso durante la notte^[9]. Questo richiede un’attenzione meticolosa alla tecnica sterile quando si collegano e scollegano le linee di infusione per ridurre al minimo il rischio di infezione.

Le famiglie devono acquisire competenze nelle cure mediche che normalmente verrebbero eseguite solo da infermieri qualificati. Imparano a prendersi cura del catetere venoso centrale, controllando il sito di inserimento per segni di infezione, cambiando le medicazioni secondo protocolli rigorosi, e lavando la linea con soluzioni speciali per mantenerla funzionante correttamente. Devono conservare grandi quantità di soluzioni nutrizionali sterili, spesso in un frigorifero, e imparare a riscaldarle alla temperatura corretta prima dell’uso. Diventano esperti nel riconoscere i segni sottili che qualcosa potrebbe non andare bene—una febbre che potrebbe segnalare un’infezione, cambiamenti nel sito del catetere, o malfunzionamento dell’attrezzatura.

L’impatto sul bambino stesso si evolve man mano che cresce. I lattanti con malattia da inclusione dei microvilli trascorrono un tempo considerevole negli ospedali durante il periodo iniziale di diagnosi e stabilizzazione. Quando crescono diventando bambini piccoli e poi più grandi, devono navigare la vita legati all’attrezzatura medica. Molti indossano un piccolo zaino contenente la pompa che fornisce la loro nutrizione, il che limita alcune attività fisiche. Il nuoto, gli sport di contatto e altre attività in cui il sito del catetere potrebbe essere urtato o esposto all’acqua spesso richiedono precauzioni speciali o potrebbero non essere affatto possibili.

Le dimensioni emotive e sociali del vivere con una malattia rara sono profonde. I bambini possono sentirsi diversi dai loro coetanei perché non possono mangiare normalmente o partecipare ai pasti allo stesso modo. Gli incontri sociali incentrati sul cibo—feste di compleanno, pranzi scolastici, celebrazioni festive—diventano complicati. Alcuni bambini con malattia da inclusione dei microvilli possono tollerare piccole quantità di cibo per bocca per il gusto e la partecipazione sociale, anche se non ne traggono alcun beneficio nutrizionale, mentre altri devono evitare completamente l’assunzione orale per prevenire l’aumento della diarrea^[2].

La frequenza scolastica può essere interrotta da frequenti appuntamenti medici, ricoveri per complicazioni e la fatica che deriva dalla malattia cronica. Gli insegnanti e il personale scolastico potrebbero aver bisogno di educazione sulla condizione del bambino e sui suoi bisogni medici. Alcuni bambini richiedono modifiche alla loro giornata scolastica, come un facile accesso ai bagni, un luogo privato per ricevere infusioni di nutrizione se necessario durante le ore scolastiche, o adattamenti accademici quando la malattia ha interferito con l’apprendimento.

Per i genitori e i caregiver, il carico si estende oltre gli aspetti tecnici delle cure mediche. La vigilanza costante richiesta per mantenere un bambino con malattia da inclusione dei microvilli in salute crea stress e ansia persistenti. Molti genitori descrivono la sensazione di essere sempre in stato di allerta, osservando i segni di complicazioni, gestendo complessi programmi di farmaci, coordinando le cure tra più specialisti, e navigando i sistemi assicurativi e di forniture mediche.

L’impatto finanziario può essere sostanziale. Anche con l’assicurazione, le famiglie possono affrontare costi significativi di tasca propria per forniture mediche, farmaci e visite sanitarie frequenti. Un genitore potrebbe dover ridurre le ore di lavoro o lasciare completamente il lavoro per fornire le cure intensive richieste dal bambino. Il costo di formule specializzate per la nutrizione parenterale, attrezzature mediche e forniture si accumula rapidamente, e queste sono spese continue che continuano anno dopo anno.

Anche i fratelli nella famiglia sperimentano l’impatto. Possono ricevere meno attenzione dei genitori quando il bambino con malattia da inclusione dei microvilli richiede ricovero o cure intensive a casa. Possono preoccuparsi per il loro fratello o sorella, sentirsi risentiti dell’interruzione della vita familiare, o sperimentare la propria ansia riguardo a questioni mediche. Le routine familiari, le vacanze e le gite spontanee spesso richiedono una pianificazione estensiva per adattare le esigenze mediche e l’attrezzatura.

Tuttavia, le famiglie parlano anche di resilienza, adattamento e momenti inaspettati di gioia. I bambini con malattia da inclusione dei microvilli possono frequentare la scuola, fare amicizie, perseguire hobby entro le loro capacità e sperimentare una qualità di vita significativa^[20]. Le famiglie sviluppano una notevole competenza nelle cure mediche e nell’advocacy. Le reti di supporto, che siano attraverso organizzazioni di malattie rare, comunità online o connessioni con altre famiglie che affrontano sfide simili, forniscono sostegno emotivo e consigli pratici cruciali.

Come le famiglie possono supportare la partecipazione agli studi clinici

Per le famiglie che affrontano la malattia da inclusione dei microvilli, il panorama delle opzioni di trattamento si sta gradualmente espandendo attraverso la ricerca clinica. Comprendere cosa comportano gli studi clinici e come supportare la partecipazione di un bambino può fare una differenza significativa, sia per il singolo paziente che per la più ampia comunità di persone colpite da questa condizione rara.

Gli studi clinici per la malattia da inclusione dei microvilli stanno esplorando nuovi approcci terapeutici che vanno oltre le cure di supporto. I ricercatori stanno studiando farmaci che potrebbero ridurre la gravità della diarrea bloccando canali specifici attraverso i quali i liquidi vengono persi^[9]. Altri studi stanno esaminando se certi composti potrebbero effettivamente ripristinare la funzione delle cellule intestinali anormali, affrontando la causa principale della malattia piuttosto che gestire solo i sintomi^[9]. Questi sforzi di ricerca offrono speranza per trattamenti che potrebbero ridurre la dipendenza dalla nutrizione parenterale, diminuire le complicazioni e migliorare la qualità della vita.

Le famiglie che considerano la partecipazione agli studi clinici dovrebbero iniziare avendo conversazioni aperte con il team di gastroenterologia del loro bambino. I centri specializzati che curano i bambini con malattie intestinali rare hanno spesso connessioni con reti di ricerca e possono fornire informazioni su studi in corso o imminenti. Alcuni studi sono progettati per testare i trattamenti in un piccolo numero di pazienti inizialmente, per stabilire la sicurezza e ottenere prove preliminari di efficacia. Altri possono essere studi più ampi che confrontano un nuovo trattamento con le cure standard.

Comprendere cosa comporta la partecipazione è essenziale per prendere una decisione informata. Le famiglie dovrebbero porre domande dettagliate sullo scopo dello studio, quali trattamenti o procedure sarebbero necessari, quanto dura lo studio e quali visite o test aggiuntivi sarebbero necessari oltre alle cure di routine. Dovrebbero comprendere i potenziali rischi e benefici, non solo per il loro bambino ma anche per i futuri pazienti che potrebbero beneficiare della conoscenza acquisita. I team degli studi clinici sono tenuti a fornire queste informazioni in modo chiaro e comprensibile e a ottenere un consenso formale prima che inizino le procedure di ricerca.

La preparazione pratica per uno studio clinico include la revisione del programma di visite e valutazioni per capire come si inseriranno nella vita familiare. Alcuni studi richiedono viaggi frequenti al centro di ricerca, il che può significare tempo lontano dalla scuola o dal lavoro e i costi associati di viaggio e alloggio. Le famiglie dovrebbero discutere con il team di ricerca se è disponibile un supporto finanziario per queste spese, poiché alcuni studi forniscono rimborsi per i viaggi o altri costi relativi alla partecipazione.

I parenti e i membri della famiglia possono assistere in diversi modi importanti. Possono aiutare a raccogliere le cartelle cliniche da vari fornitori, poiché i team di ricerca tipicamente hanno bisogno di documentazione completa della diagnosi del bambino, dei trattamenti e della storia medica. I membri della famiglia possono accompagnare il bambino alle visite di ricerca per fornire supporto emotivo e aiutare a ricordare le informazioni condivise durante gli appuntamenti. Possono assistere nel mantenere registrazioni accurate di eventuali sintomi, dosi di farmaci o cambiamenti nelle condizioni del bambino che devono essere riportati al team di ricerca.

La preparazione emotiva è altrettanto importante. Partecipare a uno studio clinico significa accettare una certa incertezza—il trattamento in studio potrebbe aiutare o meno, e potrebbero esserci effetti collaterali imprevisti. Le famiglie dovrebbero discutere le loro speranze, paure ed aspettative apertamente con il team di ricerca e tra loro. Può essere utile connettersi con altre famiglie che hanno partecipato a studi clinici per imparare dalle loro esperienze.

La rarità della malattia da inclusione dei microvilli significa che gli studi clinici spesso hanno bisogno di arruolare pazienti da più paesi per raccogliere abbastanza partecipanti. Le famiglie dovrebbero essere consapevoli che potrebbero essere necessari viaggi verso centri di ricerca specializzati, e che lo studio potrebbe richiedere diversi anni per completarsi prima che i risultati siano noti. I registri dei pazienti, che raccolgono informazioni sulle persone con la malattia anche quando non sono iscritti a uno studio specifico, svolgono un ruolo importante nell’aiutare i ricercatori a pianificare gli studi e a contattare i potenziali partecipanti quando iniziano nuovi studi^[11].

Le organizzazioni di advocacy focalizzate sulla malattia da inclusione dei microvilli o sui disturbi intestinali rari possono essere risorse preziose per le famiglie. Queste organizzazioni spesso mantengono elenchi di studi clinici attivi, forniscono orientamento su come trovare e valutare le opportunità di ricerca, e facilitano le connessioni tra famiglie e team di ricerca. Possono anche fare advocacy per aumentare i finanziamenti della ricerca e aumentare la consapevolezza della necessità di nuovi trattamenti.

Introduzione: Quando Richiedere una Valutazione Diagnostica

La diagnosi della malattia da inclusione dei microvilli inizia con il riconoscimento del momento in cui un neonato o un lattante necessita di valutazione medica. I genitori e chi si prende cura del bambino dovrebbero cercare immediatamente assistenza medica se il loro bambino sviluppa una diarrea grave e acquosa nelle prime ore o giorni dopo la nascita. Questo tipo di diarrea è insolito perché non migliora nemmeno quando l’alimentazione viene completamente interrotta, il che rappresenta un segnale di allarme importante che indica che qualcosa di grave potrebbe colpire l’intestino.^[1]

In alcuni casi, i sintomi potrebbero non apparire immediatamente dopo la nascita ma possono svilupparsi quando il bambino ha circa due o quattro mesi di età. Questi casi a insorgenza tardiva possono presentarsi con sintomi un po’ meno gravi, anche se la diarrea rimane seria e persistente. La quantità di liquidi persi attraverso la diarrea nei neonati colpiti può essere enorme, raggiungendo talvolta volumi simili a quelli osservati nel colera. I bambini possono perdere fino al 30 percento del loro peso corporeo in sole 24 ore, portando a disidratazione pericolosa e problemi metabolici.^[4]

Qualsiasi lattante che mostri segni di mancata crescita, il che significa che non sta guadagnando peso come previsto, insieme a diarrea acquosa persistente e segni di disidratazione dovrebbe essere sottoposto a esami diagnostici. Poiché la malattia da inclusione dei microvilli è così rara e potenzialmente letale, la diagnosi precoce è fondamentale. La condizione richiede cure specializzate, idealmente presso centri medici con competenza nelle malattie intestinali rare e accesso a strumenti diagnostici avanzati.^[3]

Metodi Diagnostici Classici

Il processo diagnostico per la malattia da inclusione dei microvilli coinvolge molteplici passaggi, iniziando con una valutazione clinica iniziale e progredendo verso un’analisi tissutale specializzata. Il primo passo comporta tipicamente che i medici valutino il tipo di diarrea e determinino quali nutrienti il bambino non può assorbire. Questa valutazione iniziale aiuta i medici a comprendere la gravità del problema e a escludere altre cause più comuni di diarrea infantile.^[1]

Endoscopia e Raccolta di Biopsie

Quando i medici sospettano una diarrea congenita, cioè una condizione diarroica presente dalla nascita, devono esaminare direttamente il tessuto dell’intestino tenue. Per ottenere questo tessuto, eseguono una procedura chiamata endoscopia. Durante questa procedura, i medici utilizzano un piccolo tubo di visualizzazione flessibile che consente loro di guardare all’interno dell’intestino e raccogliere minuscoli campioni di tessuto chiamati biopsie. Questa procedura è essenziale perché la diagnosi definitiva della malattia da inclusione dei microvilli può essere fatta solo esaminando questi campioni di tessuto intestinale.^[1]

La procedura endoscopica richiede un’attenta pianificazione e preparazione, soprattutto quando viene eseguita su neonati molto piccoli che sono già medicalmente fragili. Poiché i pazienti con malattia da inclusione dei microvilli raramente si sottopongono a endoscopie ripetute dopo la loro diagnosi iniziale, ottenere campioni di tessuto adeguati durante la prima procedura è particolarmente importante.^[9]

Esame con Microscopia Ottica

Una volta raccolti i campioni di tessuto, vengono esaminati al microscopio normale, noto come microscopia ottica. Nella microscopia ottica, il tessuto intestinale dei bambini con malattia da inclusione dei microvilli mostra diverse caratteristiche distintive. I medici cercano un accumulo di materiale colorabile nella porzione superiore delle cellule intestinali immature. Questo materiale appare positivo quando viene colorato con una tecnica chiamata colorazione PAS, che sta per colorazione con acido periodico di Schiff.^[3]

Il tessuto mostra anche quella che i medici descrivono come una “banda atrofica”, indicando che i microvilli, le minuscole proiezioni simili a dita che normalmente ricoprono la superficie delle cellule intestinali, si sono consumati o non si sono sviluppati correttamente. Inoltre, c’è una linea intracellulare che si colora positivamente con PAS o con un marcatore chiamato CD10. Questa linea segna la presenza di strutture anomale all’interno delle cellule che contengono microvilli, che normalmente dovrebbero trovarsi sulla superficie esterna delle cellule.^[3]

L’aspetto della malattia da inclusione dei microvilli sotto microscopia ottica può sembrare in qualche modo simile a un’altra condizione chiamata celiachia. Tuttavia, la malattia da inclusione dei microvilli tipicamente manca dell’aumento del numero di alcune cellule immunitarie che caratterizzano la celiachia. Il tessuto mostra anche una colorazione positiva per un marcatore proteico chiamato antigene carcinoembrionario (CEA), che aiuta a distinguerla dalla celiachia.^[5]

Microscopia Elettronica: Il Gold Standard

La diagnosi definitiva della malattia da inclusione dei microvilli dipende dall’esame utilizzando un tipo speciale di microscopio chiamato microscopio elettronico. Questo microscopio estremamente potente può rivelare dettagli impossibili da vedere con la normale microscopia ottica. La microscopia elettronica è considerata il gold standard per diagnosticare questa condizione perché può identificare le anomalie cellulari distintive che definiscono la malattia.^[1]

Utilizzando la microscopia elettronica, i medici possono rilevare due caratteristiche principali che sono tipiche della malattia da inclusione dei microvilli. La prima è una perdita parziale o completa dei microvilli sulle cellule intestinali mature, chiamate enterociti. Negli intestini sani, questi microvilli ricoprono la superficie cellulare come una spazzola densa, motivo per cui questa area viene talvolta chiamata “orletto a spazzola”. Nella malattia da inclusione dei microvilli, questo orletto a spazzola è gravemente ridotto o completamente assente.^[3]

La seconda caratteristica distintiva visibile alla microscopia elettronica è la presenza di strutture estremamente caratteristiche chiamate corpi da inclusione dei microvilli all’interno del citoplasma degli enterociti maturi. Questi sono compartimenti anomali all’interno delle cellule che contengono microvilli rudimentali o completamente formati che dovrebbero trovarsi sulla superficie cellulare, non intrappolati all’interno. Questo reperto è così distintivo che ha dato alla malattia il suo nome.^[7]

Negli enterociti immaturi, la microscopia elettronica rivela anche un accumulo di numerosi granuli secretori nella porzione superiore delle cellule. Questi granuli sono un altro segno che il normale sviluppo e funzione delle cellule intestinali è stato interrotto.^[3]

Test Genetici

Il test genetico molecolare è diventato un componente essenziale del processo diagnostico per la malattia da inclusione dei microvilli. Dopo aver ottenuto i campioni di tessuto ed eseguito la microscopia, i medici condurranno test genetici per cercare mutazioni nei geni noti per causare questa condizione. Il gene principale associato alla malattia da inclusione dei microvilli si chiama MYO5B, che fornisce istruzioni per produrre una proteina chiamata miosina Vb. Questa proteina svolge un ruolo cruciale nel determinare la corretta organizzazione e posizionamento di vari componenti all’interno delle cellule intestinali.^[2]

Le mutazioni nel gene MYO5B che causano la malattia da inclusione dei microvilli comportano una diminuzione o una completa assenza della proteina miosina Vb funzionale. Nelle cellule intestinali, la mancanza di questa proteina interrompe la normale organizzazione cellulare, impedendo agli enterociti di formare correttamente i microvilli sulla loro superficie. Invece, questi microvilli rimangono intrappolati all’interno delle cellule, formando i caratteristici corpi da inclusione.^[2]

Oltre a MYO5B, le mutazioni in altri geni possono anche causare la malattia da inclusione dei microvilli o forme varianti della condizione. Questi includono mutazioni nel gene STX3 (sintaxina 3), nel gene STXBP2 (chiamato anche Munc18-2) e nel gene UNC45A. Alcuni casi coinvolgono varianti senza inclusioni di microvilli rilevabili ma con sintomi clinici simili. Identificare la specifica mutazione genetica è importante perché aiuta a confermare la diagnosi, fornisce informazioni sui modelli di ereditarietà per le famiglie e potrebbe eventualmente aiutare a guidare le decisioni terapeutiche.^[4]

Il test genetico consente anche la diagnosi prenatale nelle famiglie in cui la specifica mutazione è già stata identificata in un bambino affetto. Tuttavia, poiché la malattia da inclusione dei microvilli è così rara e tipicamente non causa sintomi prenatali specifici, la diagnosi prenatale è possibile solo quando le famiglie sanno già di essere portatrici delle mutazioni genetiche.^[4]

Distinzione da Altre Condizioni

Una parte importante del processo diagnostico comporta la distinzione della malattia da inclusione dei microvilli da altre condizioni rare che possono causare sintomi simili. La diagnosi differenziale include diverse altre enteropatie congenite rare che si presentano con diarrea grave e persistente nei lattanti. Queste includono l’enteropatia autoimmune, in cui il sistema immunitario attacca l’intestino; la diarrea congenita da cloruro e la diarrea congenita da sodio, che coinvolgono problemi nel modo in cui l’intestino gestisce il sale; e l’enteropatia congenita tufting, un altro disturbo genetico che colpisce il rivestimento intestinale.^[4]

I medici devono anche considerare altre condizioni che causano diarrea cronica nei lattanti, come la displasia epiteliale intestinale, la diarrea sindromica e l’enteropatia immunoinfiammatoria. Ciascuna di queste condizioni presenta caratteristiche distinte visibili alla biopsia e diverse cause genetiche. Una diagnosi accurata è cruciale perché la gestione e la prognosi possono differire significativamente tra queste condizioni.^[5]

Criteri Diagnostici per l’Arruolamento in Studi Clinici

Per i pazienti con malattia da inclusione dei microvilli che possono essere presi in considerazione per l’arruolamento in studi clinici che testano nuovi trattamenti, devono essere soddisfatti criteri diagnostici specifici. Gli studi clinici tipicamente richiedono la conferma della diagnosi attraverso molteplici metodi per garantire che i partecipanti abbiano veramente la condizione studiata e che i risultati dello studio siano significativi e accurati.

La maggior parte degli studi clinici per la malattia da inclusione dei microvilli richiede prove documentate dei reperti caratteristici alla microscopia elettronica che mostrano atrofia dei microvilli e la presenza di corpi da inclusione dei microvilli negli enterociti. Questa conferma istologica è considerata essenziale perché fornisce la prova più definitiva della malattia a livello cellulare.^[3]

Inoltre, gli studi clinici solitamente richiedono la conferma genetica attraverso test molecolari che mostrano mutazioni in uno dei geni noti per causare la malattia, più comunemente MYO5B. Avere sia l’evidenza microscopica che quella genetica rafforza la certezza diagnostica e aiuta i ricercatori a capire quali varianti genetiche rispondono a trattamenti specifici. Alcuni studi possono concentrarsi specificamente su pazienti con particolari mutazioni genetiche, rendendo i risultati dei test genetici un criterio chiave per l’arruolamento.^[4]

Gli studi clinici possono anche stabilire criteri specifici riguardo alla storia clinica e allo stato attuale del paziente. Questo potrebbe includere la documentazione di quando sono comparsi per la prima volta i sintomi, la gravità e la persistenza della diarrea, la dipendenza del paziente dalla nutrizione parenterale (alimentazione endovenosa) e l’assenza di altre condizioni che potrebbero spiegare i sintomi. I ricercatori che sviluppano trattamenti per la malattia da inclusione dei microvilli spesso utilizzano organoidi intestinali derivati dai pazienti, cioè miniature di intestino cresciute in laboratorio create dalle cellule staminali dei pazienti stessi, per studiare la malattia e testare potenziali terapie. I pazienti che partecipano a tali ricerche potrebbero dover sottoporsi a biopsie aggiuntive per fornire tessuto per la creazione di questi organoidi.^[9]

Per gli studi che testano farmaci che mirano a ridurre la diarrea o migliorare l’assorbimento dei nutrienti, sono tipicamente richieste misurazioni di base della produzione di feci, dello stato di idratazione, dei marcatori nutrizionali e dei parametri di crescita. Queste misurazioni di base consentono ai ricercatori di valutare accuratamente se il trattamento testato produce miglioramenti significativi. I pazienti potrebbero dover sottoporsi a monitoraggio regolare di esami del sangue, misurazioni del volume delle feci e valutazioni nutrizionali durante tutto il periodo dello studio.^[10]

Alcuni studi di ricerca, in particolare quelli che indagano nuovi trattamenti mirati alla causa principale della malattia da inclusione dei microvilli, possono richiedere l’evidenza dei difetti cellulari e molecolari specifici che caratterizzano la condizione. Questo potrebbe includere la dimostrazione di una localizzazione proteica anomala all’interno delle cellule intestinali, una polarità cellulare interrotta o difetti specifici nel trasporto degli elettroliti. Queste caratterizzazioni dettagliate aiutano i ricercatori a determinare quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarre beneficio da terapie mirate.^[9]

Prognosi e Tasso di Sopravvivenza

Prognosi

Le prospettive a lungo termine per i bambini con malattia da inclusione dei microvilli sono migliorate significativamente negli ultimi decenni, anche se la condizione rimane estremamente seria e altera la vita. Storicamente, la prognosi era molto sfavorevole, con circa il 50 percento dei bambini con malattia da inclusione dei microvilli che morivano prima di raggiungere i due anni di età. Questa prospettiva desolante era principalmente dovuta a complicazioni legate alla grave malnutrizione, episodi ripetuti di disidratazione pericolosa per la vita, scompenso metabolico e infezioni.^[9]

I progressi nella nutrizione parenterale, cioè la somministrazione di nutrienti direttamente nel flusso sanguigno attraverso l’alimentazione endovenosa, hanno trasformato la malattia da inclusione dei microvilli da una condizione quasi universalmente fatale in una malattia cronica gestibile, anche se impegnativa. Con un’appropriata nutrizione parenterale a lungo termine, molti bambini possono ora sopravvivere ben oltre l’infanzia e crescere fino all’adolescenza e all’età adulta. Tuttavia, la qualità della vita rimane significativamente compromessa, poiché i pazienti richiedono nutrizione endovenosa quotidiana e affrontano frequenti ospedalizzazioni per disidratazione e infezioni.^[9]

La prognosi varia in qualche modo tra la forma a insorgenza precoce, che si sviluppa entro ore o giorni dalla nascita, e la forma a insorgenza tardiva, che appare intorno ai tre o quattro mesi di età. La forma a insorgenza tardiva tende a essere un po’ meno grave, e alcuni pazienti con questa variante possono raggiungere un parziale assorbimento orale e potrebbero non richiedere nutrizione parenterale a tempo pieno. Gli individui con il tipo variante sopravvivono più frequentemente oltre l’infanzia.^[2]

Le complicazioni a lungo termine influenzano significativamente la prognosi e la qualità della vita. La dipendenza prolungata dalla nutrizione parenterale può portare a gravi problemi epatici, compresa la colestasi, una ridotta capacità di produrre e rilasciare bile, che può progredire verso una malattia epatica irreversibile nota come cirrosi. Altre potenziali complicazioni includono problemi renali, assottigliamento delle ossa chiamato osteoporosi, ritardi nello sviluppo e infezioni ricorrenti legate al catetere centrale utilizzato per l’alimentazione endovenosa. Queste complicazioni possono diventare pericolose per la vita e spesso determinano se un paziente dovrà considerare il trapianto intestinale.^[2]

Il trapianto intestinale offre la possibilità di autonomia intestinale, cioè la capacità di funzionare senza nutrizione parenterale, e rappresenta una potenziale cura per le manifestazioni intestinali della malattia da inclusione dei microvilli. Quando eseguito precocemente e con successo, il trapianto intestinale può migliorare drasticamente gli esiti e la qualità della vita. Tuttavia, il trapianto comporta i propri rischi significativi e richiede immunosoppressione per tutta la vita per prevenire il rigetto dell’organo trapiantato. Alcuni pazienti potrebbero richiedere sia il trapianto intestinale che quello epatico se la malattia epatica si è già sviluppata a causa della nutrizione parenterale a lungo termine.^[3]

I fattori che influenzano la prognosi includono il momento della diagnosi, l’accesso a cure specializzate presso centri esperti nella gestione di malattie intestinali rare, la specifica mutazione genetica coinvolta, lo sviluppo di complicazioni dalla nutrizione parenterale e l’accesso al trapianto intestinale quando necessario. I bambini che vengono diagnosticati tempestivamente e gestiti presso centri specializzati hanno generalmente esiti migliori rispetto a quelli la cui diagnosi è ritardata o che ricevono cure presso strutture senza esperienza in questa condizione rara.^[3]

I recenti progressi della ricerca offrono nuove speranze per migliorare la prognosi. Gli scienziati hanno creato con successo modelli di laboratorio della malattia utilizzando organoidi derivati dai pazienti e hanno identificato potenziali trattamenti che potrebbero affrontare le cause profonde della malattia da inclusione dei microvilli. Gli studi clinici stanno iniziando a testare farmaci che potrebbero ridurre la diarrea o persino ripristinare una certa funzione intestinale. Sebbene questi trattamenti siano ancora sperimentali, rappresentano le prime potenziali terapie che modificano la malattia oltre le cure di supporto e il trapianto.^[9]

Tasso di Sopravvivenza

Le statistiche specifiche sul tasso di sopravvivenza per la malattia da inclusione dei microvilli sono difficili da stabilire con precisione perché la condizione è così rara, con meno di 200 casi segnalati in Europa e solo poche centinaia di casi documentati in tutto il mondo. Inoltre, i tassi di sopravvivenza sono cambiati drasticamente nel tempo con il miglioramento della gestione medica, rendendo le statistiche più vecchie meno rilevanti per gli esiti attuali dei pazienti.^[4]

I dati storici indicavano che circa la metà dei bambini con malattia da inclusione dei microvilli moriva prima del loro secondo compleanno. Questi decessi tipicamente risultavano da complicazioni metaboliche, grave disidratazione, infezioni o insufficienza epatica legata alla dipendenza dalla nutrizione parenterale. Tuttavia, queste statistiche riflettono gli esiti di un’era precedente agli attuali progressi nel supporto nutrizionale e nelle cure specializzate.^[9]

I tassi di sopravvivenza moderni sono migliorati sostanzialmente con i progressi nella nutrizione parenterale e nelle cure specializzate presso centri esperti. I bambini che ricevono cure di supporto ottimali dalla diagnosi attraverso l’infanzia possono ora sopravvivere fino all’adolescenza e all’età adulta. Alcuni pazienti hanno vissuto per 20, 30 o persino 40 anni mentre dipendevano dalla nutrizione parenterale, dimostrando che la sopravvivenza a lungo termine è possibile con una gestione appropriata. Due sorelle con malattia da inclusione dei microvilli sono state documentate come aventi 36 e 28 anni, rappresentando le pazienti più anziane conosciute viventi con la condizione che non avevano richiesto trapianto intestinale.^[20]

Gli esiti di sopravvivenza sono generalmente migliori per i pazienti con la forma a insorgenza tardiva della malattia da inclusione dei microvilli rispetto a quelli con la forma a insorgenza precoce. La forma variante della malattia, che si presenta con diarrea più lieve e potrebbe non richiedere nutrizione parenterale a tempo pieno, ha una prognosi più favorevole, con molti individui affetti che vivono oltre l’infanzia.^[2]

Per i pazienti che si sottopongono a trapianto intestinale con successo, gli esiti di sopravvivenza dipendono da molteplici fattori tra cui il momento del trapianto, se è necessario anche il trapianto epatico, lo stato di salute generale del paziente al momento del trapianto e la qualità delle cure post-trapianto e della gestione dell’immunosoppressione. Il trapianto intestinale precoce che risulta in autonomia intestinale offre nuove speranze per una migliore sopravvivenza e qualità della vita.^[3]

È importante notare che mentre i progressi medici hanno reso la malattia da inclusione dei microvilli sopravvivibile, la condizione rimane tale da alterare la vita e richiede una gestione medica continua intensiva. La sopravvivenza a lungo termine dipende criticamente dall’accesso a cure specializzate, dalla prevenzione e gestione delle complicazioni e, per molti pazienti, dall’eventuale considerazione del trapianto intestinale. Le famiglie dovrebbero lavorare a stretto contatto con centri esperti che hanno esperienza nella gestione di questa condizione rara per ottimizzare gli esiti.^[3]

Studi clinici in corso sulla malattia da inclusione dei microvilli

La malattia da inclusione dei microvilli (MVID) è una rara condizione genetica che colpisce l’intestino, provocando diarrea cronica grave. Questa patologia è caratterizzata dalla presenza di microvilli anomali nelle cellule che rivestono l’intestino, strutture essenziali per l’assorbimento dei nutrienti. La MVID si manifesta tipicamente durante l’infanzia, causando significative perdite di liquidi ed elettroliti dovute all’incapacità di assorbire correttamente i nutrienti. Con il progredire della malattia, le persone colpite possono sperimentare malnutrizione e richiedere un supporto nutrizionale specializzato. La condizione è spesso identificata da diarrea persistente che non risponde ai trattamenti standard. La MVID è una condizione cronica che richiede una gestione attenta per mantenere l’idratazione e lo stato nutrizionale.

Attualmente nel sistema sono disponibili 1 studi clinici per questa malattia. Di seguito viene presentato in dettaglio lo studio attivo.

Studio clinico disponibile per la malattia da inclusione dei microvilli

Studio sulla sicurezza ed efficacia del Crofelemer per bambini con malattia da inclusione dei microvilli (MVID)

Località: Italia

Questo studio clinico si concentra sulla valutazione di una rara malattia intestinale chiamata malattia da inclusione dei microvilli (MVID). Questa condizione colpisce l’intestino e può causare diarrea grave e problemi di assorbimento dei nutrienti. Lo studio testerà un nuovo trattamento chiamato Crofelemer, fornito come polvere per soluzione orale. Il Crofelemer viene testato in diverse dosi per valutarne la sicurezza e la tollerabilità nei bambini affetti da MVID. Lo studio confronterà anche il Crofelemer con un placebo per comprenderne meglio l’efficacia.

Lo scopo dello studio è valutare la sicurezza e la tollerabilità del Crofelemer quando somministrato in dosi crescenti ai partecipanti con MVID. I partecipanti riceveranno il trattamento per un periodo di tempo e la loro salute sarà monitorata attentamente. Lo studio prevederà controlli regolari, inclusi esami fisici e test di laboratorio, per garantire la sicurezza dei partecipanti. Lo studio esaminerà anche come il trattamento influisce sul volume e sulla frequenza delle feci, oltre ad altri indicatori di salute.

Criteri di inclusione: I partecipanti, o il loro tutore legale, devono firmare un modulo di consenso informato. I bambini abbastanza grandi da comprendere lo studio devono anche fornire il loro consenso scritto. I partecipanti devono avere un’età compresa tra 3 mesi e 17 anni al momento della firma del consenso. Devono avere una diagnosi confermata di MVID attraverso test genetici o istologici. I partecipanti devono essere in grado di assumere il farmaco dello studio, la polvere di Crofelemer per soluzione orale, per via orale o attraverso un sondino gastrico (G-tube o GJ-tube). Devono aver avuto bisogno di una certa quantità di supporto parenterale (PS) per l’idratazione nelle 8 settimane precedenti l’inizio dello studio. Le partecipanti femmine che hanno raggiunto il menarca e i partecipanti maschi devono seguire specifiche linee guida riguardo al controllo delle nascite durante e dopo lo studio.

Criteri di esclusione: Non possono partecipare i soggetti senza diagnosi confermata di MVID, coloro che non ricevono supporto parenterale, i partecipanti al di fuori della fascia di età specificata, chi non è in grado di seguire le procedure dello studio o assumere il farmaco come indicato, chi presenta altre condizioni mediche che potrebbero interferire con lo studio, le donne in gravidanza o in allattamento, chi assume determinati farmaci che potrebbero interferire con lo studio, e coloro che hanno una storia di reazioni allergiche al farmaco dello studio.

Farmaco in studio: Il Crofelemer è un farmaco che agisce inibendo i canali del cloruro nell’intestino, contribuendo a ridurre la secrezione di liquidi e la diarrea. È classificato farmacologicamente come agente antidiarroico. In questo studio, viene somministrato come polvere che viene miscelata con acqua per creare una soluzione orale.

Il periodo di trattamento dura 24 settimane, durante le quali i partecipanti ricevono il farmaco a diversi livelli di dose. Ogni due settimane vengono monitorati il volume e la frequenza delle feci attraverso raccolte fecali di 24 ore. Durante tutto lo studio vengono effettuate valutazioni che includono esami fisici, valutazioni di laboratorio e monitoraggio dello stato di idratazione e della produzione di urina. Lo studio dovrebbe continuare fino alla fine del 2026, con il reclutamento che inizierà alla fine del 2024.

Riepilogo

Attualmente è disponibile uno studio clinico innovativo per la malattia da inclusione dei microvilli in Italia. Questo studio rappresenta una speranza importante per i bambini affetti da questa rara condizione, poiché il Crofelemer potrebbe offrire un nuovo approccio terapeutico per gestire i sintomi debilitanti della diarrea cronica. Lo studio utilizza un design attento con dosi crescenti e confronto con placebo, garantendo un’attenta valutazione della sicurezza del farmaco. Il monitoraggio regolare e dettagliato dei partecipanti, che include la valutazione del volume fecale, della frequenza delle evacuazioni e dello stato nutrizionale, permetterà di comprendere meglio l’efficacia del trattamento. Per le famiglie di bambini con MVID, questo studio rappresenta un’opportunità importante per accedere a un trattamento sperimentale che potrebbe migliorare significativamente la qualità di vita dei pazienti.

È importante notare che la partecipazione a uno studio clinico è sempre volontaria e deve essere discussa attentamente con il proprio medico curante, che può valutare se il paziente soddisfa i criteri di eleggibilità e se lo studio rappresenta un’opzione appropriata nel contesto del piano di cura individuale.