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Studio di fase II per valutare baricitinib e sirolimus nella soppressione della replicazione di HIV-1 in pazienti adulti dopo interruzione della terapia antiretrovirale

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Di che cosa tratta questo studio?

Obiettivi, svolgimento e che cosa fanno i partecipanti, spiegati in parole semplici

Lo studio riguarda la HIV-1 infection, una condizione in cui il virus resta nel corpo anche quando la terapia antiretrovirale (ART) è in corso. L’obiettivo è valutare se due farmaci, il baricitinib (un inibitore JAK1/JAK2) e il sirolimus (un inibitore mTORC1), assunti da soli o in combinazione, possono aiutare a controllare la replicazione virale quando la terapia viene interrotta.

Lo scopo dello studio è verificare la sicurezza e l’efficacia di queste immunoterapie nel mantenere il paziente senza ART. I partecipanti interrompono temporaneamente la loro terapia abituale e, in modo placebo controllato e in doppio cieco, ricevono uno dei tre trattamenti sperimentali o un farmaco inattivo. Durante il periodo di interruzione, vengono effettuate visite regolari in cui si raccolgono campioni di sangue per controllare la presenza del virus e la risposta del sistema immunitario, per un periodo di circa un anno.

Le visite includono esami del sangue per misurare la quantità di virus (viral load) e il numero di cellule CD4, che sono cellule chiave del sistema immunitario. Se il carico virale aumenta o se le cellule CD4 diminuiscono notevolmente, o se compaiono effetti indesiderati gravi, si può decidere di riprendere la terapia antiretrovirale o di interrompere il farmaco sperimentale. Il monitoraggio continuo serve a garantire la sicurezza dei partecipanti e a raccogliere informazioni su come i farmaci influenzano la capacità di restare senza ART.

Come si svolge lo studio

Lo studio si svolge in 7 passaggi – dalla visita di selezione ai controlli successivi. Per ogni passaggio trovi che cosa succede e che cosa controlla l'équipe.

  1. Passaggio 1

    Visita di ingresso (Settimana 0)

    Al momento dell'iscrizione, viene effettuata una visita di ingresso in cui si eseguono esami del sangue per valutare la carica virale (VL) e la conte CD4. Vengono raccolti anche altri dati di base richiesti dallo studio.

    Successivamente, il paziente viene randomizzato e gli viene assegnato uno dei gruppi di trattamento: sirolimus da 2 mg per via orale, baricitinib da 2 mg per via orale, la combinazione dei due farmaci, oppure il corrispondente placebo.

  2. Passaggio 2

    Inizio della terapia di studio

    Il paziente inizia a prendere la pillola assegnata ogni giorno, per via orale, a partire dal giorno successivo alla visita di ingresso.

    La dose è fissata a 2 mg al giorno per ciascun farmaco attivo. Il periodo di somministrazione continua finché lo studio non prevede la sospensione per motivi di sicurezza o fino alla visita finale previsto alla settimana 50.

  3. Passaggio 3

    Interruzione della terapia antiretrovirale (ATI)

    Immediatamente dopo la visita di ingresso, il paziente interrompe la terapia antiretrovirale (ART) secondo il protocollo di interruzione della terapia antiretrovirale (ATI).

    L'interruzione è monitorata attentamente per osservare come il virus si comporta senza il supporto dell'ART.

  4. Passaggio 4

    Monitoraggio settimanale e visite di follow‑up

    Il paziente si sottopone a controlli di laboratorio regolari per valutare la carica virale e la conte CD4. Le visite previste sono alla settimana 2, settimana 10, settimana 26 e settimana 50.

    Durante queste visite vengono anche registrati eventuali effetti collaterali e la tollerabilità dei farmaci di studio.

  5. Passaggio 5

    Possibile ripresa della terapia antiretrovirale

    Se la carica virale supera 1 000 copie/mL o se la conte CD4 diminuisce in modo significativo, il paziente deve riprendere immediatamente l'ART su indicazione del medico di studio.

    La decisione di riprendere l'ART può avvenire anche per altre ragioni cliniche, come la comparsa di un evento avverso grave.

  6. Passaggio 6

    Valutazione della sicurezza e gestione degli effetti avversi

    Durante tutto il periodo di studio, gli effetti avversi correlati a sirolimus o baricitinib vengono monitorati con esami clinici e di laboratorio.

    Se si verificano effetti avversi di grado 3 o superiore, o se il paziente non tollera il farmaco, il trattamento di studio può essere sospeso o interrotto prima della fine prevista.

  7. Passaggio 7

    Visita finale e conclusione dello studio

    Alla settimana 50, o al momento in cui il paziente riprende l'ART, si effettua la visita finale per raccogliere tutti i dati di sicurezza ed efficacia.

    Vengono eseguiti nuovamente gli esami di carica virale e conte CD4, e il paziente riceve le informazioni finali sullo studio.

Chi può partecipare allo studio?

18 criteri

  • Capace di comprendere e firmare il consenso informato.
  • Attualmente in terapia antiretrovirale (ART) con uno dei farmaci DTG, BIC, RAL o RPV combinati con uno o più NRTI, oppure in terapia doppia DTG/RPV; se si usano altri farmaci, deve aver cambiato a questi entro la settimana 8.
  • Conta delle cellule CD4 nel sangue di almeno 500 per mm³, misurata nelle ultime due analisi.
  • Disponibile a interrompere temporaneamente la ART per valutare l’effetto del nuovo trattamento e, se necessario, a modificare i farmaci per evitare interazioni.
  • Accetta di prendere una compressa al giorno di valaciclovir 500 mg per 10 settimane per prevenire herpes o fuoco di Sant’Antonio.
  • Accetta di usare metodi sicuri per ridurre il rischio di trasmissione dell’HIV con i partner sessuali (preservativi o PrEP del partner) durante l’interruzione della terapia e finché la carica virale non sia di nuovo non rilevabile.
  • Le donne in età fertile devono fare il test di gravidanza β‑HCG al momento dell’inclusione, all’inizio del trattamento e almeno una volta al mese fino all’ultima visita; se hanno rapporti eterosessuali devono usare metodi contraccettivi molto efficaci dal primo giorno di trattamento fino a 12 settimane dopo la fine e non cercare di rimanere incinte o usare tecniche di fecondazione assistita nello stesso periodo.
  • Gli uomini eterosessuali devono usare preservativi o assicurarsi che i partner usino contraccezione efficace (e PrEP se il virus ricompare) dal primo giorno di trattamento fino a 12 settimane dopo la fine, e non donare spermatozoi in questo periodo.
  • Disponibile a rispettare il calendario delle visite e a fornire campioni di sangue.
  • Essere coperti dall’assicurazione sanitaria nazionale.
  • Fornire un consenso informato scritto firmato dal partecipante e dal investigatore prima di qualsiasi procedura dello studio.
  • Avere tra 18 e 65 anni.
  • Pesare tra 50 e 100 kg.
  • Avere una diagnosi di infezione da HIV‑1 nella fase iniziale, con carica virale (VL) > 1000 copie/mL e test sierologici (Western blot, immunoblot o ELISA) negativi o parziali negli ultimi 3 mesi.
  • Aver iniziato la ART entro 2 mesi dalla diagnosi iniziale di HIV.
  • Mantenere la ART senza interruzioni.
  • Essere in ART da almeno 1 anno prima dell’inizio dello studio (sono consentiti cambi di farmaci se non per fallimento virologico).
  • Avere una carica virale HIV‑1 < 50 copie/mL per almeno 6 mesi prima dell’inizio, con almeno due misurazioni; è permesso un piccolo aumento temporaneo (fino a 200 copie/mL) se ritorna sotto 50 copie/mL entro 15 giorni.

Chi non può partecipare allo studio?

32 criteri

  • Se il medico pensa che il paziente non riesca a seguire le procedure dello studio o la sua condizione di salute non sia compatibile con la partecipazione.
  • Donne incinte o che stanno allattando al seno.
  • Donne che prevedono di rimanere incinte durante il periodo dello studio.
  • Storia o condizioni mediche che rendono pericolosa l’interruzione della terapia antiretrovirale (ART).
  • Storia di malattia coronarica, ictus, trombosi venosa o arteriosa, trombofilia o altri fattori di rischio per coaguli sanguigni (è consentita la contraccezione combinata estrogeno‑progestinica).
  • Alto rischio cardiovascolare (punteggio SCORE2 >7,5 % se sotto i 50 anni o >10 % tra 50 e 65 anni).
  • Cancro attivo o storia di cancro (eccetto alcuni tumori della pelle o cancro curato con chirurgia più di 5 anni fa); anche se è stata fatta chemioterapia o radioterapia.
  • Presenza di un'infezione opportunistica (un’infezione che sfrutta la debolezza del sistema immunitario).
  • Storia di demenza associata all'HIV o di leucoencefalopatia multifocale progressiva (una grave infezione cerebrale).
  • Tubercolosi attiva o latente (eccetto i casi già trattati); è richiesto uno screening per tubercolosi latente prima dell’inclusione.
  • Epatite B cronica (HBsAg+), infezione passata da epatite B (solo anti‑HBc+ senza anti‑HBs), epatite C cronica (RNA HCV+), o cirrosi di qualsiasi causa.
  • Infezione da HIV‑2.
  • Uso attuale o recente (meno di 12 settimane) di corticosteroidi sistemici, immunosoppressori, immunomodulatori o uso continuo di FANS; o storia di trattamento con anticorpi anti‑CD20.
  • Storia di trapianto di organi solidi o di midollo osseo.
  • Vaccinazione ricevuta negli ultimi 30 giorni o programmata durante la terapia immunitaria.
  • Precedente partecipazione a una vaccinazione sperimentale contro l'HIV.
  • Uso di farmaci che inducono o inibiscono gli enzimi CYP3A4 o la proteina di trasporto P‑gp, o qualsiasi altro medicinale che alteri il metabolismo epatico dei farmaci in studio, entro 2 settimane dalla randomizzazione.
  • Storia di allergia ai macrolidi (una classe di antibiotici).
  • Rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio o al galattosio, malassorbimento glucosio‑galattosio, deficit di sucrasi‑isomaltasi o deficit di lattasi Lapp.
  • Trattamenti in corso al momento dell’inizio dello studio con: stimolanti della motilità gastrointestinale (es. metoclopramide); inibitori potenti di OAT3 (es. probenecid); cimetidina (rischio di interazione con valaciclovir); cannabidiolo (rischio di interazione con sirolimus).
  • Reazione di ipersensibilità nota a sirolimus, baricitinib, valaciclovir, aciclovir o a qualsiasi eccipiente del farmaco.
  • Beneficio dell’Aiuto Medico di Stato (AME).
  • Storia di interruzione della terapia antiretrovirale (ART).
  • Essere sotto tutela legale o privati della libertà per decisione giudiziaria o amministrativa (a meno che non sia giustificato).
  • Partecipazione contemporanea a un altro studio sperimentale interventistico (uno studio osservazionale senza prelievi di sangue è consentito).
  • Valori di laboratorio anormali prima dell’inclusione: neutrofili < 1 G/L; emoglobina < 10 g/dL; piastrine < 100 G/L; filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 30 mL/min/1,73 m²; tempo di protrombina < 50 %; ALT/AST > 5 volte il valore normale; bilirubina > 3 volte il valore normale.
  • Storia di fallimento virologico (carica virale >200 copie/mL confermata in un secondo campione). È consentito un singolo “blip” tra 50‑200 copie/mL negli ultimi 6 mesi se controllato entro 15 giorni con carica <50 copie/mL.
  • Uso di ART a lunga durata con CAB/RPV, lenacapavir, islatravir o ibalizumab.
  • Regime di ART intermittente (4‑5 giorni a settimana).
  • Regime di ART contenente proteasi inibitori (PI), EVG/c, NVP, EFV, ETR o DOR dopo la settimana –8.
  • Assenza di alternative terapeutiche antiretrovirali oltre al regime attuale.
  • Storia di CD4 nadir (valore più basso di CD4) inferiore a 200 cellule/µL.
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Farmaci in studio

  • Sirolimus

    è un farmaco che blocca una via chiamata mTORC1, importante per la crescita e l’attivazione delle cellule immunitarie. Nel trial viene usato per vedere se, riducendo l’attivazione del sistema immunitario, si può diminuire la capacità dell’HIV di riprodursi quando i pazienti sospendono la terapia antiretrovirale.

  • Baricitinib

    è un farmaco inibitore di JAK1 e JAK2, due proteine che partecipano alla segnalazione di molte citochine del sistema immunitario. Nel trial è impiegato per capire se modulando queste vie immunitarie si può controllare la replicazione dell’HIV dopo l’interruzione della terapia antiretrovirale.

  • Combinazione di Sirolimus e Baricitinib

    prevede l’uso contemporaneo dei due farmaci sopra descritti. L’obiettivo è valutare se l’azione combinata, che agisce sia su mTORC1 sia su JAK1/JAK2, possa migliorare il controllo dell’HIV rispetto all’uso di ciascun farmaco da solo.

Che cosa si sa già del trattamento

  • SIROLIMUS

    Sirolimus è somministrato per via orale sotto forma di compresse da 2 mg; è un farmaco già approvato e ampiamente studiato, usato principalmente per prevenire il rigetto nei trapianti d'organo e in alcune malattie oncologiche. Agisce bloccando una proteina chiamata mTOR, che regola la crescita e l'attività delle cellule del sistema immunitario. Per questo motivo è classificato come inibitore mTOR e immunosoppressore. Nel trial è valutato per la sua capacità di ridurre la replicazione dell'HIV‑1.

  • Olumiant 2 mg film-coated tablets

    Olumiant (baricitinib) è una compressa rivestita da 2 mg da assumere per via orale; è già autorizzato per il trattamento dell'artrite reumatoide e altre malattie infiammatorie. Il farmaco inibisce le proteine JAK1 e JAK2, bloccando i segnali che attivano l'infiammazione e la risposta immunitaria. È quindi classificato come inibitore JAK e modulatore immunitario. Nel contesto dello studio viene testato per controllare la replicazione dell'HIV‑1 dopo l'interruzione della terapia antiretrovirale.

Malattie studiate

Infezione da HIV-1 - L'infezione da HIV-1 è causata dal virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1, che si trasmette principalmente per via sessuale, ematica o perinatale. Dopo l'esposizione, il virus si replica nelle cellule del sistema immunitario, in particolare nei linfociti CD4+. Con il tempo, il numero di cellule CD4 diminuisce gradualmente, riducendo la capacità dell'organismo di difendersi dalle infezioni. La riduzione progressiva dei CD4 porta a un indebolimento della risposta immunitaria e a una maggiore vulnerabilità a patologie opportunistiche. Il decorso può variare da una fase asintomatica a una progressiva compromissione immunitaria se non viene contenuto.
Dettagli dello studioUltimo aggiornamento 29 ott 2026
Etàda 18 anni in suFaseFase IINumero dello studio2025-523118-97-00Codice del protocollo0668s RHIVIERA-03Partecipanti previsti195 personePromotoreANRS Maladies Infectieuses Emergentes

fonte: registro UE degli studi clinici (EU Clinical Trials Register) e verifica dei centri

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