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Efficacia della fototerapia extracorporea con methoxsalen in melanoma avanzato con colite o epatite non rispondente agli steroidi: confronto con combinazione di farmaci

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Di che cosa tratta questo studio?

Obiettivi, svolgimento e che cosa fanno i partecipanti, spiegati in parole semplici

Lo studio riguarda l’infiammazione dell’intestino (immune-related colitis) e del fegato (immune-related hepatitis) che si verifica in persone con metastatic melanoma trattate con farmaci chiamati immune checkpoint inhibitors. Queste infiammazioni possono causare sintomi come diarrea, dolore addominale, ittero o affaticamento e, a volte, i farmaci anti‑infiammatori chiamati corticosteroids non riescono a controllarle completamente.

Il trattamento sperimentale valutato è la Extracorporeal Photopheresis, una procedura in cui una piccola quantità di sangue viene prelevata, mescolata con una sostanza chiamata 8-methoxypsoralen e poi esposta a una luce speciale prima di essere reinfusa nel corpo. Come confronto, i pazienti possono ricevere le terapie standard disponibili, che includono farmaci come azathioprine, vedolizumab, infliximab, methoxsalen e mycophenolate mofetil.

L’obiettivo è verificare se la Extracorporeal Photopheresis può far migliorare la condizione senza l’uso continuato di corticosteroids. I partecipanti vengono assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi e ricevono il trattamento per diverse settimane, con controlli regolari per valutare la risposta alla terapia alla settimana 12 e durante il periodo di follow‑up. Le valutazioni includono criteri di risposta usati da medici (come le linee guida ASCO), la misura della crescita del tumore secondo le regole RECIST, e la registrazione di eventuali effetti indesiderati secondo lo standard CTCAE. Alcuni esami specifici, come il punteggio endoscopico Modified Mayo Subscore per il colon e il punteggio istologico Nancy Score, vengono utilizzati per capire meglio lo stato dell’infiammazione.

Come si svolge lo studio

Lo studio si svolge in 8 passaggi – dalla visita di selezione ai controlli successivi. Per ogni passaggio trovi che cosa succede e che cosa controlla l'équipe.

Passaggio 1
Iscrizione allo studio
Dopo aver deciso di partecipare, viene firmato il consenso informato.
Vengono raccolti i dati anagrafici, la storia medica e gli esami di laboratorio di base.
Viene effettuata una valutazione clinica per confermare la presenza di colite o epatite immuno‑correlata.
Passaggio 2
Randomizzazione e assegnazione al gruppo di trattamento
Il partecipante viene assegnato in modo casuale al gruppo fototerapia extracorporea (ECP) o al gruppo terapia migliore disponibile (BAT).
Viene spiegato al paziente quale tipo di trattamento riceverà, senza suggerire preferenze.
Passaggio 3
Inizio del trattamento – gruppo ECP
Viene prelevata una frazione di sangue, a cui viene aggiunta metossalene (10 ml) per via extracorporea.
Il sangue trattato viene esposto a luce UVA e poi reinfuso nel corpo.
La somministrazione di metossalene avviene secondo il calendario stabilito dallo studio e può continuare fino alla settimana 12 o fino al raggiungimento della risposta clinica.
Passaggio 4
Inizio del trattamento – gruppo BAT
Vengono prescritti i farmaci indicati per la terapia migliore disponibile:
azatioprina: 2 mg/kg per via orale;
mycophenolate mofetil: 2 g per via orale;
vedolizumab: 300 mg per via endovenosa;
infliximab: 5 mg/kg per via endovenosa.
La frequenza e la durata delle somministrazioni seguono il protocollo dello studio e possono proseguire fino alla settimana 12 o fino al miglioramento dei sintomi.
Passaggio 5
Valutazioni settimanali e monitoraggio
Ogni settimana viene effettuata una visita di controllo con esami di laboratorio per verificare la funzionalità epatica, renale e ematologica.
Viene valutata la gravità della colite o dell'epatite secondo criteri semplici (grado 1 = lieve, grado 2 = moderato, grado 3 = grave).
Vengono registrati gli effetti collaterali e l'eventuale utilizzo di corticosteroidi, farmaci anti‑infiammatori che riducono l'infiammazione.
Passaggio 6
Valutazione a settimana 12
Viene verificata la risposta senza l'uso di corticosteroidi.
Si calcola la dose cumulativa di corticosteroidi assunta dal momento della randomizzazione fino alla settimana 12.
Si registra se il paziente ha interrotto completamente i corticosteroidi per almeno una settimana.
Passaggio 7
Valutazione a settimana 13
Per i pazienti con colite, viene effettuata un'endoscopia per valutare il punteggio Modified Mayo e verificare un miglioramento di almeno un grado.
Vengono raccolti biomarcatori specifici nel campione di sangue, tra cui la concentrazione di 8‑methoxypsoralen.
Passaggio 8
Follow‑up post‑trattamento
Il paziente viene seguito fino a 30 giorni dopo l'ultima somministrazione di studio.
Vengono monitorati eventuali eventi avversi tardivi e la necessità di riprendere o modificare altri trattamenti oncologici.
Viene valutata la stabilità della risposta clinica e la presenza di eventuali recidive.

Chi può partecipare allo studio?

13 criteri

Devi aver compreso bene lo studio, i rischi e firmare il consenso informato con data.
Il tuo stato di salute deve avere un punteggio ECOG di 0, 1 o 2 (una scala che indica quanto bene riesci a svolgere le attività quotidiane).
Devi avere un aspettativa di vita superiore a 4 mesi.
Devi avere un accesso venoso (una vena adeguata, periferica o centrale) per poter ricevere il trattamento ECP.
Devi non essere in età fertile oppure usare metodi contraccettivi molto efficaci; se il tuo partner può rimanere incinta, dovete usare preservativi o altri metodi e non donare sangue, seme o sperma durante lo studio e per 90 giorni dopo l’ultimo trattamento.
Devi essere disposto a seguire tutte le procedure dello studio e a restare disponibile per tutta la durata dello studio.
Devi essere un adulto (età ≥ 18 anni) di qualsiasi sesso o genere.
Devi avere una diagnosi di melanoma non resecabile o metastatico (cancro della pelle che si è diffuso).
Devi aver ricevuto inibitori di checkpoint immunitario (farmaci che aiutano il sistema immunitario a combattere il cancro, come anti‑PD‑1, anti‑PD‑L1, anti‑LAG‑3, anti‑CTLA‑4).
Il trattamento con questi farmaci deve essere stato sospeso o interrotto a causa di ir‑colite o ir‑epatite (infiammazioni causate dal farmaco).
Devi avere una ir‑colite o ir‑epatite di grado 2 o superiore, secondo le linee guida ASCO (grado 2 indica una gravità moderata). Per la colite questo significa diarrea con almeno 4 feci in più al giorno rispetto al normale, escludendo altre cause; per l’epatite significa aumenti significativi di enzimi epatici (AST o ALT > 3 volte il limite normale), bilirubina totale > 1,5 volte il limite normale o fosfatasi alcalina > 2,5 volte il limite normale, escludendo altre cause.
Se hai ir‑colite, devi avere una prova endoscopica (una colonscopia) effettuata entro 10 giorni prima della randomizzazione.
Devi aver mostrato una risposta inadeguata ai corticosteroidi: oppure nessun miglioramento dopo almeno 72 ore di trattamento sistemico, oppure una ricaduta della colite o epatite (ritorno al grado 2 o più) durante o dopo la riduzione della dose dei corticosteroidi.

Chi non può partecipare allo studio?

24 criteri

Avere altre reazioni avverse immunitarie (irAEs) oltre a colite o epatite, se più gravi secondo le linee guida ASCO.
Essere allergici a uno qualsiasi dei componenti dello studio: 8‑metossalsene, infliximab, vedolizumab, MMF o azatioprina.
Avere afacìa (assenza di cristalli nell'occhio) o una storia di malattie sensibili alla luce, come lupus, porfiria, xeroderma pigmentoso o albinismo.
Essere instabili dal punto di vista circolatorio, richiedere vasopressori (farmaci che aumentano la pressione) o avere insufficienza cardiaca grave (classe III o IV), pressione alta non controllata o aritmie ventricolari pericolose.
Non riuscire a tollerare il cambiamento di fluidi corporei durante la procedura di terapia con fotopheresi (ECP).
Avere una storia di HIV o un test positivo per l'HIV.
Avere un risultato positivo al test del sangue per la tubercolosi.
Avere un risultato positivo al test per epatite B (attiva o passata) o epatite C attiva.
Avere un test positivo per virus Epstein‑Barr (EBV), citomegalovirus (CMV) o adenovirus.
Avere un'infezione attiva da COVID‑19.
Aver subito un trapianto di midollo osseo da donatore o un trapianto di organo solido.
Avere solo melanoma uveale (occhio) senza altri tipi di melanoma.
Avere altri tumori attivi, diversi dal melanoma avanzato.
Aver già rimosso la milza (splenectomia).
Assumere contemporaneamente un altro farmaco, dispositivo o intervento sperimentale.
Qualsiasi condizione che il medico ritenga possa impedire una partecipazione completa allo studio o rappresentare un rischio significativo.
Non riuscire a usare dispositivi elettronici come lo smartphone per compilare i diari e i questionari.
Aver ricevuto trattamenti sistemici diversi dai corticosteroidi per la colite o l'epatite.
Avere condizioni che richiedono dosi alte di corticosteroidi (> 1 mg/kg/giorno), impedendo la riduzione graduale prevista dal protocollo.
Avere una malattia epatica preesistente, come epatite autoimmune, colangite sclerosante primitiva o colangite biliare primaria.
Avere un disturbo attivo legato all'uso di alcol secondo i criteri diagnostici.
Assumere contemporaneamente chemioterapia o terapie mirate per il melanoma avanzato.
Aver usato un altro farmaco sperimentale di recente (entro il periodo di eliminazione di cinque volte la sua emivita) prima della randomizzazione.
Avere controindicazioni note agli ingredienti o alle procedure dello studio (metossalsene, procedura ECP, infliximab, vedolizumab, MMF, azatioprina).

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Centri verificati

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Verificato
Center For Pediatric And Adolescent Medicine Of The Johannes Gutenberg University Mainz
Magonza, Germania
Verificato
Charite Universitaetsmedizin Berlin KöR
Berlino, Germania
Verificato
Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Besta
Milano, Italia

Dove si svolge lo studio

Dove puoi partecipare a questo studio

I paesi sono colorati in base allo stato dello studio. Clicca su un paese in cui lo studio cerca partecipanti per chiedere come partecipare lì.

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Farmaci in studio

Azathioprine
è un farmaco immunosoppressore che si assume per via orale. Viene usato per ridurre l’attività del sistema immunitario, aiutando a controllare l’infiammazione del colon e del fegato che non risponde ai corticosteroidi.
Vedolizumab
è un anticorpo monoclonale somministrato per via endovenosa. Agisce bloccando una specifica molecola che permette ai globuli bianchi di entrare nell’intestino, riducendo così l’infiammazione intestinale.
Infliximab
è un altro anticorpo monoclonale dato per infusione endovenosa. Neutralizza il fattore di necrosi tumorale (TNF), una sostanza che provoca infiammazione, e può aiutare a migliorare i sintomi di colite e epatite immuno‑correlate.
Methoxsalen
(UVADEX) è una sostanza che viene aggiunta al sangue durante la fototerapia extracorporea. Rende le cellule del sangue sensibili alla luce ultravioletta, permettendo di modificarle prima di reintrodurle nel corpo.
Mycophenolate mofetil
è un farmaco immunosoppressore assunto per via orale. Riduce la produzione di cellule immunitarie, contribuendo a controllare l’infiammazione quando i corticosteroidi non sono sufficienti.
Fototerapia extracorporea (ECP)
è una procedura in cui una piccola quantità di sangue viene prelevata, trattata con methoxsalen e poi esposta a luce UVA. Dopo il trattamento, il sangue viene restituito al paziente. Questo processo aiuta a modulare il sistema immunitario e a ridurre l’infiammazione del colon e del fegato.

Che cosa si sa già del trattamento

Azathioprine
È un farmaco somministrato per via orale sotto forma di compresse; è ampiamente usato e ben documentato nella letteratura medica come immunosoppressore per trapianti d’organo e malattie autoimmuni. Agisce interferendo con la sintesi del DNA nelle cellule del sistema immunitario, riducendo così la loro capacità di proliferare. È classificato come antimetabolita immunosoppressore. Le sue indicazioni principali includono la prevenzione del rigetto nei trapianti e il trattamento di condizioni infiammatorie croniche.
Vedolizumab
Viene somministrato per via endovenosa mediante infusione; è approvato e consolidato nella pratica clinica per la colite ulcerosa e il morbo di Crohn. Il suo meccanismo consiste nel bloccare l’integrina α4β7, impedendo alle cellule immunitarie di raggiungere l’intestino e riducendo l’infiammazione. È classificato come antagonista dell’integrina. È indicato soprattutto per malattie infiammatorie croniche dell’intestino.
Infliximab
Si somministra per via endovenosa in infusione; è un farmaco ben noto e approvato per diverse malattie infiammatorie come Crohn, colite ulcerosa, artrite reumatoide e psoriasi. Il suo meccanismo è l’inibizione del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF‑α), una sostanza chiave nell’infiammazione. È classificato come inibitore del TNF. Le sue indicazioni principali riguardano condizioni infiammatorie sistemiche e intestinali.
Methoxsalen (UVADEX)
È una soluzione utilizzata in modalità extracorporea, aggiunta al sangue che viene poi esposto a luce UVA durante la fototerapia. Sebbene non sia ancora un farmaco di uso comune, è studiato per modulare la risposta immunitaria in situazioni come la colite o epatite indotte da immunoterapia. Il principio attivo si inserisce nel DNA e, attivato dalla luce UVA, forma legami che sopprimono l’attività delle cellule immunitarie. È classificato come psoralene immunomodulatore.
Mycophenolate mofetil
Si assume per via orale sotto forma di compresse; è un immunosoppressore consolidato, largamente impiegato nei trapianti d’organo e in alcune malattie autoimmuni. Inibisce l’enzima IMPDH, bloccando la sintesi di guanina necessaria alla proliferazione dei linfociti. È classificato come antimetabolita immunosoppressore. Le sue indicazioni principali includono la prevenzione del rigetto nei trapianti e il trattamento di patologie autoimmuni.

Malattie studiate

Colite immune correlata
è un’infiammazione del colon che si manifesta in seguito all’uso di inibitori del checkpoint immunitario. Si presenta con diarrea, dolore addominale e talvolta presenza di sangue nelle feci. I sintomi possono comparire da alcune settimane a diversi mesi dall’inizio della terapia. Se l’infiammazione non è controllata, la gravità dei sintomi può aumentare. La condizione può persistere o riacutizzarsi nel tempo.
Epatite immune correlata
è un’infiammazione del fegato associata all’impiego di inibitori del checkpoint immunitario. I pazienti possono avvertire affaticamento, ittero e un aumento degli enzimi epatici. L’insorgenza avviene tipicamente da alcune settimane a diversi mesi dalla terapia. Un’infiammazione prolungata può compromettere la funzione epatica. I sintomi tendono a variare e possono riacutizzarsi.