In breve
TIL cells (linfociti infiltranti il tumore) sono cellule immunitarie prelevate dal tumore di una persona, coltivate e preparate in laboratorio, e poi reintrodotte mediante infusione per aiutare il sistema immunitario a combattere il cancro. Diverse sperimentazioni cliniche stanno studiando trattamenti basati su TIL in vari tumori, inclusi tumori solidi avanzati, melanoma metastatico e cancro ovarico in stadio III/IV. Questi studi valutano principalmente la sicurezza (effetti collaterali) e l’efficacia del trattamento nel controllare o ridurre i tumori.
Punti chiave
- TIL cells sono un tipo di terapia cellulare in cui le cellule immunitarie prelevate da un tumore vengono preparate in laboratorio e poi infuse nuovamente nel paziente. Le sperimentazioni cliniche stanno testando approcci TIL in tumori solidi avanzati, melanoma metastatico e cancro ovarico in stadio III/IV. L’obiettivo principale è la sicurezza, usando sistemi standard di classificazione degli effetti collaterali (CTCAE). I ricercatori monitorano anche se i tumori si riducono o rimangono controllati usando criteri di imaging come RECIST v1.1, e misurano esiti come la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. Alcuni studi combinano la terapia TIL con altri trattamenti immunitari, inclusi nivolumab, peginterferone alfa a basso dosaggio o IL‑2 a basso dosaggio. Queste sperimentazioni raccolgono anche dati immunitari per capire quali segnali immunitari possano essere associati a risposte migliori.
A colpo d'occhio
- Farmaco/terapia studiata
- TIL cells (linfociti infiltranti il tumore), inclusa Meta10-TIL (TIL metabolicamente armato)
- Tumori studiati
- Tumori solidi avanzati; melanoma metastatico; carcinoma ovarico epiteliale ad alto grado in stadio III/IV (tubo uterino o peritoneale primario)
- Come viene somministrata la terapia TIL
- Infusione endovenosa; uno studio utilizza chemioterapia di linfodeplezione (cyclophosphamide + fludarabine) prima dell’infusione
- Approcci combinati
- TIL + nivolumab; TIL + PEG‑IFNα a basso dosaggio + nivolumab; terapia adottiva con cellule T + IL‑2 a basso dosaggio
- Principale misura di sicurezza
- Eventi avversi classificati con CTCAE (v4.0 o v5.0), incluse le tossicità limitanti la dose negli studi di dose‑finding
- Principali misure di efficacia
- ORR, DOR, PFS, OS, tasso di controllo della malattia; risposte valutate con RECIST v1.1 (e talvolta irRC)
- Tempo di follow‑up menzionato
- Fino a 1 anno dopo l’infusione nello studio Meta10-TIL su tumori solidi avanzati
- Domande di ricerca aggiuntive
- Monitoraggio immunitario, profili di biomarcatori e correlazioni tra marcatori immunitari e risposta clinica
Che cosa sono le TIL cells?
TIL cells sta per linfociti infiltranti il tumore. Sono cellule immunitarie, principalmente T-cells, che sono già presenti all’interno del tumore di una persona. L’idea alla base della terapia TIL è utilizzare queste cellule anti‑tumorali come trattamento.
Nelle sperimentazioni fornite, le TIL cells sono descritte come un prodotto di terapia cellulare somministrato mediante infusione endovenosa (attraverso una vena). Una versione sperimentale è chiamata Meta10-TIL, descritta come terapia TIL “metabolicamente armata” per persone con tumori solidi avanzati.
Quali sperimentazioni cliniche e tumori sono studiati?
Il materiale di sperimentazione fornito include approcci basati su TIL in diversi contesti oncologici:
- Advanced solid tumors: Uno studio aperto valuta la sicurezza e i segnali di beneficio della terapia Meta10-TIL in tumori solidi avanzati.
- Metastatic melanoma: Uno studio di fase I/II, monocentrico (ACTME) valuta la terapia TIL insieme a nivolumab, e successivamente la combinazione di TIL più PEG-IFNα a basso dosaggio più nivolumab, per melanoma progressivo non resecabile in stadio III o IV.
- Ovarian carcinoma: Uno studio di fase I/II (OVACURE-2) studia la adoptive T cell therapy (uso di TIL cells) più low-dose IL-2 come strategia neoadiuvante di prima linea in carcinoma ovarico epiteliale ad alto grado, tubaria o peritoneale primario in stadio III/IV.
Come viene somministrata la terapia TIL in questi studi
In tutti gli studi, il prodotto TIL viene somministrato mediante infusione in una vena.
- Meta10-TIL for advanced solid tumors: I partecipanti ricevono una chemioterapia di linfodeplezione non mieloablativa (un pretrattamento che riduce le cellule immunitarie senza eliminare completamente la funzione del midollo osseo) con cyclophosphamide e fludarabine, seguita da infusione di Meta10-TIL al giorno 0.
- ACTME in metastatic melanoma: Lo studio valuta prima la sicurezza e tossicità di TIL e nivolumab, e successivamente la combinazione di TIL, PEG‑IFNα e nivolumab.
- OVACURE-2 in ovarian cancer: Lo studio valuta la terapia adottiva basata su TIL più low-dose IL-2, e mira a determinare il dosaggio per la fase II basandosi sulle dose-limiting toxicities (DLTs).
Quali risultati vengono misurati (sicurezza ed efficacia)
Risultati di sicurezza
Un obiettivo centrale in questi studi è comprendere gli effetti collaterali. Le sperimentazioni misurano gli adverse events (AEs) e li classificano con CTCAE (una scala standard per la gravità).
- Nello studio Meta10-TIL su tumori solidi avanzati, il risultato primario è rappresentato dagli eventi avversi classificati secondo NCI CTCAE v5.0 per un anno dopo l’infusione.
- Nel melanoma metastatico ACTME, la sicurezza e tossicità sono valutate usando CTCAE 4.0, e alcune tossicità di grado 3 e eventi avversi gravi possono essere ritenuti accettabili se non comportano l’interruzione del trattamento.
- Nel cancro ovarico OVACURE-2, la tossicità correlata a TIL più low-dose IL-2 è valutata usando NCI CTCAE v5.0, con attenzione ai gradi superiori al III e all’identificazione delle DLTs per aiutare a scegliere il dosaggio raccomandato per la fase II.
Risultati di efficacia
Questi studi cercano anche segni che il trattamento possa controllare il cancro. Le misure comuni includono:
- Objective response rate (ORR): La percentuale di pazienti con una partial response (PR) o complete response (CR) confermata, spesso misurata con RECIST v1.1.
- Duration of response (DOR): Quanto tempo dura una PR o CR prima che il cancro cresca o il paziente muoia.
- Progression-free survival (PFS): Tempo fino a quando il cancro progredisce o si verifica il decesso.
- Overall survival (OS): Tempo da un punto di studio definito (ad esempio, data di infusione) fino al decesso.
- Disease control rate (DCR): Percentuale di pazienti con CR, PR o stable disease (SD).
Nello studio ACTME sul melanoma, il controllo della malattia è valutato con imaging come TC e/o RM usando RECIST 1.1 e anche immune-related response criteria (irRC), che a volte sono usati nella ricerca sull’immunoterapia per cogliere meglio i pattern di cambiamento tumorale legati al sistema immunitario.
Chi può partecipare a queste sperimentazioni (temi comuni di inclusione ed esclusione)
Ogni studio ha le proprie regole dettagliate. Dal testo delle sperimentazioni fornito, i temi comuni includono la conferma del tipo e dello stadio del tumore, la dimostrazione che il tumore può essere misurato (o monitorato) con metodi standard, e la garanzia che lo stato di salute generale sia sufficientemente buono per approcci intensivi di immunoterapia.
Esempi di criteri di inclusione descritti nelle sperimentazioni fornite
- Diagnosi e stadio confermati (ad esempio, melanoma metastatico in stadio III non resecabile o stadio IV; o carcinoma ovarico/ tubarico/ peritoneale primario epiteliale ad alto grado in stadio III/IV).
- Malattia misurabile secondo RECIST v1.1 (alcuni partecipanti con cancro ovarico possono anche qualificarsi tramite criteri di CA125 elevato come descritto).
- Requisiti di stato funzionale come WHO performance status ≤ 1 o ECOG performance status 0–1, indicando che la persona è abbastanza attiva e in grado di prendersi cura di sé.
- Valori di laboratorio entro intervalli accettabili (emogrammi e misure di funzionalità d’organo), e test virali negativi per infezioni come HIV, epatite B e epatite C come specificato.
Esempi di criteri di esclusione descritti nelle sperimentazioni fornite
- Pregnancy or breastfeeding.
- Some forms of serious heart disease, such as NYHA Class III or IV.
- Infezioni gravi attive che richiedono antibiotici.
- Immunodeficienza attiva o malattia autoimmune che richiede farmaci immunosoppressori (con vitiligine specificamente indicata come non esclusiva dalla partecipazione a queste sperimentazioni).
- Le limitazioni relative a metastasi cerebrali differiscono per studio: lo studio sul melanoma consente metastasi cerebrali solo se neurologicamente stabili per almeno 2 mesi e senza dexametasone; lo studio ovarico esclude le metastasi cerebrali.
Test immunitari e biomarcatori studiati
Oltre alle misurazioni tumorali e agli effetti collaterali, alcune sperimentazioni includono ricerche immunitarie dettagliate per capire perché alcuni pazienti rispondono meglio di altri.
- Lo studio ACTME sul melanoma metastatico include obiettivi come la costruzione di un possibile profilo di biomarker, il confronto delle caratteristiche immunitarie nei pazienti con e senza risposta, e lo studio del prodotto di cellule T infuse usando immunomonitoring. Descrive anche la valutazione delle caratteristiche immunitarie nei PBMCs (cellule immunitarie del sangue) ed esplora le differenze tra metastasi CD8-rich e CD8-poor, includendo metodi CD8-immunoPET/CT come descritto nel record della sperimentazione.
- Lo studio OVACURE-2 sul cancro ovarico elenca obiettivi secondari includendo il monitoraggio immunitario con TCR clonotypes e il tracciamento di sottoinsiemi di cellule immunitarie come CD8/CD4 e altre categorie di cellule immunitarie nominate nel riepilogo del protocollo.
- Lo studio Meta10-TIL su tumori solidi avanzati prevede di caratterizzare i profili pharmacokinetic (PK) e pharmacodynamic (PD), che in generale significano monitorare la terapia nel corpo nel tempo e i suoi effetti biologici.