Tumore neuroendocrino pancreatico Trattamento

Cosa significano le opzioni di trattamento per i pazienti

Quando qualcuno riceve una diagnosi di tumore neuroendocrino pancreatico, chiamato anche PNET o tumore delle cellule insulari, la prima domanda riguarda spesso cosa si può fare. A differenza di molti tumori in cui le scelte terapeutiche sembrano limitate, i tumori neuroendocrini pancreatici possono essere affrontati da molteplici angolazioni, a seconda di quanto la malattia sia progredita e di quali sintomi stia manifestando la persona. L'obiettivo principale del trattamento non è sempre quello di eliminare completamente il tumore, specialmente quando si è diffuso, ma piuttosto di controllarne la crescita, gestire i sintomi causati dalla produzione eccessiva di ormoni e aiutare le persone a mantenere la loro qualità di vita il più a lungo possibile.12

Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente dal fatto che il tumore sia classificato come funzionante o non funzionante. I tumori funzionanti producono quantità eccessive di ormoni come insulina, gastrina o glucagone, portando a sintomi specifici come pericolose cadute di zucchero nel sangue, gravi ulcere gastriche o eruzioni cutanee insolite. I tumori non funzionanti non causano sintomi legati agli ormoni, ma possono comunque creare problemi man mano che crescono e premono sugli organi circostanti o si diffondono ad altre parti del corpo. Anche lo stadio della malattia—se il tumore è ancora confinato al pancreas o si è diffuso al fegato, alle ossa o ai polmoni—gioca un ruolo fondamentale nel definire il piano di trattamento.32

Esistono trattamenti consolidati che sono stati utilizzati con successo per anni, e ci sono anche terapie più recenti che vengono testate in studi clinici in tutto il mondo. Le società mediche e i gruppi di esperti hanno sviluppato linee guida per aiutare i medici a decidere quali trattamenti utilizzare e quando. Tuttavia, poiché ogni tumore si comporta in modo leggermente diverso, il trattamento è spesso personalizzato, tenendo conto delle dimensioni del tumore, della sua localizzazione, del grado (quanto velocemente si dividono le cellule) e della salute generale del paziente.4

Approcci terapeutici standard

La chirurgia rimane la pietra angolare del trattamento per i tumori neuroendocrini pancreatici, specialmente quando il tumore è localizzato e non si è diffuso estensivamente. Il tipo di intervento dipende da dove si trova il tumore all'interno del pancreas. Se il tumore è nella testa del pancreas, i chirurghi possono eseguire una procedura di Whipple, che rimuove la testa del pancreas insieme a parti dell'intestino tenue, del dotto biliare e dello stomaco. Se il tumore è nel corpo o nella coda del pancreas, può essere eseguita una pancreatectomia distale, rimuovendo la coda e talvolta la milza. Quando i tumori sono piccoli e localizzati, la rimozione completa può essere curativa, il che significa che la persona può essere libera dalla malattia dopo l'intervento chirurgico.56

Anche quando il cancro si è diffuso, la chirurgia può ancora svolgere un ruolo importante. Alcuni pazienti beneficiano della chirurgia di debulking, in cui i chirurghi rimuovono la maggior quantità possibile di tumore, anche se non possono rimuoverlo tutto. Questo può ridurre i sintomi e migliorare l'efficacia di altri trattamenti. Nei casi in cui i tumori si sono diffusi al fegato—una sede comune di metastasi—i medici possono utilizzare tecniche di radiologia interventistica come l'ablazione con radiofrequenza o l'embolizzazione. Queste procedure distruggono o interrompono l'apporto di sangue ai tumori epatici senza un intervento chirurgico maggiore.46

Per i tumori funzionanti che producono troppo ormone, controllare questi sintomi è una priorità anche prima o insieme ad altri trattamenti. Gli analoghi della somatostatina, come octreotide e lanreotide, sono farmaci iniettabili che imitano un ormone naturale presente nel corpo. Funzionano bloccando il rilascio di altri ormoni dal tumore, il che può ridurre sintomi come diarrea grave, vampate di calore e zuccheri nel sangue pericolosamente bassi. Questi farmaci vengono tipicamente somministrati come iniezioni mensili e possono anche rallentare la crescita del tumore in alcuni pazienti. Sono considerati un trattamento standard per la gestione dei sintomi e sono spesso utilizzati a lungo termine.47

I farmaci di terapia mirata sono diventati una parte importante del trattamento standard. Everolimus è una pillola che funziona bloccando una proteina chiamata mTOR, di cui le cellule tumorali hanno bisogno per crescere e dividersi. È stato dimostrato che rallenta la progressione dei tumori neuroendocrini pancreatici avanzati. Sunitinib è un altro farmaco mirato che blocca i segnali che le cellule tumorali utilizzano per formare nuovi vasi sanguigni, affamando essenzialmente il tumore. Entrambi i farmaci vengono assunti quotidianamente e possono causare effetti collaterali come affaticamento, piaghe alla bocca, eruzioni cutanee, pressione alta e cambiamenti nei valori ematici. È necessario un monitoraggio regolare da parte del team sanitario per gestire questi effetti.46

Una nuova opzione terapeutica chiamata terapia radiometabolica con recettori peptidici, o PRRT, è stata approvata per l'uso nei tumori neuroendocrini pancreatici. Questa terapia combina una molecola che si attacca a recettori specifici sulle cellule tumorali con una particella radioattiva che somministra radiazioni mirate. La versione più comunemente utilizzata è il lutezio Lu 177 dotatato. Viene somministrato tramite infusione endovenosa, di solito in quattro dosi distanziate di otto settimane. La PRRT può ridurre i tumori o rallentarne la crescita e tende ad avere meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale. Gli effetti collaterali possono includere nausea, affaticamento e alterazioni della funzione renale o del midollo osseo, quindi i pazienti vengono monitorati attentamente durante e dopo il trattamento.46

La chemioterapia, che utilizza farmaci per uccidere le cellule che si dividono rapidamente, è meno comunemente utilizzata per i tumori neuroendocrini pancreatici ben differenziati perché tendono a crescere lentamente. Tuttavia, può essere raccomandata per tumori più aggressivi, scarsamente differenziati, o quando altri trattamenti non hanno funzionato. I farmaci chemioterapici comuni per questi tumori includono temozolomide, capecitabina, streptozocina e 5-fluorouracile. La chemioterapia può causare effetti collaterali come nausea, vomito, perdita di capelli, affaticamento, aumento del rischio di infezione e danni al midollo osseo. Le cure di supporto, inclusi i farmaci antiemetici e il monitoraggio dei valori ematici, sono essenziali durante il trattamento chemioterapico.46

La durata della terapia varia ampiamente a seconda del tipo di trattamento e della risposta individuale. La chirurgia è un evento singolo, anche se il recupero richiede da settimane a mesi. Gli analoghi della somatostatina e le terapie mirate come everolimus o sunitinib vengono spesso continuati finché funzionano e gli effetti collaterali rimangono gestibili, il che può essere mesi o addirittura anni. La PRRT viene tipicamente somministrata in un ciclo fisso di quattro dosi, anche se in alcuni casi possono essere considerati cicli aggiuntivi. I regimi chemioterapici vengono solitamente somministrati in cicli nell'arco di diversi mesi, con pause intermedie per consentire al corpo di recuperare.4

Trattamenti emergenti negli studi clinici

Gli studi clinici sono studi di ricerca che testano nuovi trattamenti prima che diventino ampiamente disponibili. Per i tumori neuroendocrini pancreatici, questi studi stanno esplorando farmaci e approcci innovativi che potrebbero funzionare meglio delle opzioni attuali, o che potrebbero aiutare le persone i cui tumori non hanno risposto ai trattamenti standard. Partecipare a uno studio clinico può dare ai pazienti un accesso anticipato a terapie all'avanguardia, anche se è importante capire che questi trattamenti sono ancora in fase di studio per sicurezza ed efficacia.4

Un'area di ricerca attiva è l'immunoterapia, che utilizza il sistema immunitario del corpo stesso per combattere il cancro. A differenza della chemioterapia, che uccide direttamente le cellule tumorali, l'immunoterapia addestra le cellule immunitarie a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Diversi tipi di immunoterapia sono in fase di test nei tumori neuroendocrini pancreatici. Gli inibitori dei checkpoint immunitari, come i farmaci che prendono di mira le proteine PD-1 o PD-L1, hanno mostrato promesse in alcuni tumori, ma i risultati nei tumori neuroendocrini pancreatici sono stati contrastanti. I ricercatori stanno studiando se combinare gli inibitori dei checkpoint con altri trattamenti possa migliorare i risultati. Gli studi in fase iniziale (Fase I e Fase II) stanno valutando la sicurezza e cercando segni che questi farmaci possano ridurre i tumori o rallentarne la crescita.4

Un altro approccio promettente coinvolge nuove terapie mirate che attaccano specifiche vie molecolari all'interno delle cellule tumorali. Gli scienziati hanno scoperto che alcuni tumori neuroendocrini pancreatici presentano mutazioni o alterazioni nei geni correlati alla crescita cellulare e alla riparazione del DNA. Farmaci che prendono di mira queste vie sono in fase di sviluppo e test. Ad esempio, i farmaci che inibiscono i recettori VEGF o le tirosin chinasi sono in fase di studio in combinazione con altri trattamenti. Questi studi sono spesso in Fase II o Fase III, il che significa che i ricercatori stanno testando se i farmaci funzionano meglio degli standard attuali e sono abbastanza sicuri per l'uso regolare.4

Recentemente, un nuovo farmaco chiamato cabozantinib (nome commerciale CABOMETYX) è stato approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per gli adulti con tumori neuroendocrini pancreatici ben differenziati che hanno già ricevuto altri trattamenti e non possono essere operati. Questa è una terapia mirata che blocca le proteine coinvolte nella crescita del tumore e nella formazione dei vasi sanguigni. In uno studio clinico di Fase III che ha coinvolto pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici, coloro che hanno ricevuto cabozantinib hanno avuto il loro cancro stabile per una mediana di 13,8 mesi, rispetto a 3,3 mesi per coloro che non hanno ricevuto il farmaco. Circa il 18% dei pazienti ha visto i loro tumori ridursi. Gli effetti collaterali comuni includono stanchezza, perdita di appetito e nausea. Questa approvazione offre ai pazienti e ai medici un'altra importante opzione quando i trattamenti precedenti smettono di funzionare.8

Gli studi stanno anche esplorando combinazioni di trattamenti esistenti. Ad esempio, i ricercatori stanno testando se l'aggiunta dell'immunoterapia alla PRRT o la combinazione di due farmaci mirati possa essere più efficace dell'utilizzo di un solo trattamento. Questi studi combinati sono in varie fasi, dai test iniziali di sicurezza (Fase I) ai confronti più ampi con le cure standard (Fase III). L'obiettivo è trovare combinazioni che funzionino sinergicamente—dove i farmaci potenziano gli effetti reciproci—senza causare effetti collaterali inaccettabili.4

Gli studi clinici per i tumori neuroendocrini pancreatici vengono condotti in molti paesi, tra cui Stati Uniti, Canada, Europa e altre regioni. L'idoneità per uno studio dipende da fattori come lo stadio e il grado del tumore, i trattamenti precedenti ricevuti, la salute generale e le caratteristiche specifiche del tumore (come se presenta determinate mutazioni genetiche o tipi di recettori). I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro team oncologico, che può aiutare a identificare studi appropriati e spiegare i potenziali benefici e rischi.4

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • Procedura di Whipple per i tumori nella testa del pancreas
  • Pancreatectomia distale per i tumori nel corpo o nella coda del pancreas
  • Chirurgia di debulking per rimuovere la maggior quantità possibile di tumore anche quando la cura non è possibile
  • Tecniche di radiologia interventistica come ablazione con radiofrequenza o embolizzazione per le metastasi epatiche
• Terapia ormonale
  • Analoghi della somatostatina (octreotide, lanreotide) somministrati come iniezioni mensili per controllare i sintomi ormonali e rallentare la crescita del tumore
• Terapia mirata
  • Everolimus, una pillola che blocca la proteina mTOR per rallentare la progressione del tumore
  • Sunitinib, che blocca i segnali per la formazione di nuovi vasi sanguigni nei tumori
  • Cabozantinib, recentemente approvato per tumori avanzati ben differenziati dopo trattamento precedente
• Terapia radiometabolica con recettori peptidici (PRRT)
  • Lutezio Lu 177 dotatato, un'infusione endovenosa che somministra radiazioni mirate alle cellule tumorali, tipicamente somministrata in quattro dosi nell'arco di diversi mesi
• Chemioterapia
  • Temozolomide, capecitabina, streptozocina o 5-fluorouracile, utilizzati principalmente per tumori più aggressivi o scarsamente differenziati
• Immunoterapia (negli studi clinici)
  • Inibitori dei checkpoint immunitari che prendono di mira PD-1 o PD-L1 per attivare il sistema immunitario contro le cellule tumorali