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Studio di fase I di ATX-898 come terapia singola e in combinazione con altri farmaci in pazienti con tumori solidi avanzati

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Di che cosa tratta questo studio?

Obiettivi, svolgimento e che cosa fanno i partecipanti, spiegati in parole semplici

Lo studio riguarda i tumori solidi avanzati, cioè forme di cancro che si sono diffuse oltre il luogo di origine e che non rispondono più alle terapie standard. Il farmaco in fase di valutazione è identificato con il nome in codice ATX-898 ed è somministrato per via orale. In alcuni gruppi di pazienti il farmaco viene testato da solo, mentre in altri viene combinato con altri medicinali anti‑cancro già utilizzati, come il fulvestrant (iniezione), l’abemaciclib (compressa) e il ribociclib (compressa).

Lo scopo principale è verificare quanto il nuovo farmaco sia sicuro e determinare la dose più adatta da usare in futuro, oltre a capire se può ridurre le dimensioni del tumore. I partecipanti ricevono il medicinale per un periodo definito, con controlli regolari di sangue, esami fisici e imaging (come le scansioni) per osservare eventuali effetti collaterali e cambiamenti del tumore. Vengono valutati anche la tollerabilità del trattamento, cioè quanto il corpo lo sopporta, e l’attività antitumorale, cioè la capacità del farmaco di far diminuire la crescita del cancro.

Come si svolge lo studio

Lo studio si svolge in 6 passaggi – dalla visita di selezione ai controlli successivi. Per ogni passaggio trovi che cosa succede e che cosa controlla l'équipe.

Passaggio 1
Iscrizione e valutazione iniziale
Viene firmato il modulo di consenso informato e raccolti i dati anagrafici e medici.
Si eseguono esami di laboratorio di base, elettrocardiogramma (ecg), valutazione dello stato di performance secondo la scala ecog e visita fisica completa.
Passaggio 2
Inizio parte 1a – dose escalation con <b>atx-898</b> monoterapia
Si inizia a prendere atx-898 per via orale una volta al giorno, con dosaggio stabilito dallo studio e aumentato gradualmente in base alla tolleranza.
Vengono effettuati controlli settimanali per monitorare gli effetti collaterali, i risultati di laboratorio e eventuali sintomi cardiaci.
Se si verificano tossicità limitanti la dose (dlt), lo studio stabilisce la dose massima tollerata (dmt) e la dose raccomandata per l'espansione (rde).
Passaggio 3
Parte 1b – coorte di espansione con <b>atx-898</b> monoterapia
Si continua a prendere atx-898 alla dose raccomandata per l'espansione, sempre una volta al giorno per via orale.
Le visite di follow‑up avvengono ogni tre settimane e includono esami di laboratorio, ecg, valutazione ecog e visita fisica.
Vengono effettuati esami di imaging (tomografia o risonanza) per valutare la risposta tumorale secondo i criteri recist v1.1.
Passaggio 4
Parte 2a – inizio terapia combinata
Viene aggiunto fulvestrant, somministrato come iniezione intramuscolare da 250 mg ogni quattro settimane.
Si sceglie una delle due combinazioni possibili:
- abemaciclib 50 mg per via orale una volta al giorno, oppure
- ribociclib 200 mg per via orale una volta al giorno.
Insieme a atx-898 continuano a essere assunti quotidianamente secondo il dosaggio stabilito.
Vengono effettuati controlli di laboratorio, ecg e valutazione ecog più frequenti (ogni due settimane) per monitorare la sicurezza della combinazione.
Passaggio 5
Parte 2b – valutazione dell’attività antitumorale della combinazione
La terapia combinata (atx-898 + fulvestrant + abemaciclib o ribociclib) viene proseguita finché non si verifica progressione della malattia, effetti avversi gravi o completamento della durata prevista dello studio.
Le valutazioni di risposta tumorale (recist v1.1) vengono eseguite ogni sei settimane mediante imaging.
Si continuano i controlli di laboratorio, ecg, stato di performance ecog e visita fisica per rilevare eventuali nuovi effetti collaterali.
Passaggio 6
Conclusione dello studio o interruzione della terapia
Se la malattia progredisce, se si presentano effetti avversi gravi o se lo studio giunge al termine previsto, la terapia viene interrotta.
Viene effettuato un ultimo set di esami di laboratorio, ecg e valutazione clinica, seguito da un periodo di follow‑up post‑studio per monitorare lo stato di salute.

Chi può partecipare allo studio?

19 criteri

Avere una diagnosi confermata di tumore solido avanzato (metastatico o localmente avanzato e non operabile) basata su esame al microscopio (istologia o citologia).
Avere almeno 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
Avere un punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1 (significa che si è in buona forma e si è in grado di svolgere le normali attività quotidiane).
Avere una funzione adeguata degli organi principali, come definito dal protocollo di studio (esami del sangue e altri test).
Avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (metodi standard per valutare le dimensioni del tumore).
Essere disposto a fornire un campione di tessuto tumorale prima del trattamento (biopsia) oppure avere un campione archivio disponibile degli ultimi 5 anni.
Per i pazienti con tumore al seno di tipo HR+/HER2‑, avere il profilo richiesto (HR+ e HER2‑ o HER2‑ a basso livello) secondo i test di laboratorio.
Per i pazienti con tumori solidi diversi dal seno, avere lo stato positivo per il biomarker richiesto dallo studio.
Aver ricevuto almeno una terapia sistemica standard precedente; le ulteriori terapie standard non sono disponibili, controindicate o il medico ritiene che il paziente non sia idoneo a riceverle.
Per la coorte di “backfill”, aver ricevuto almeno una terapia sistemica precedente.
Per le coorti B2 e B3 della Parte 1B, aver ricevuto terapia sistemica; per la coorte B2, avere un tumore ricorrente o metastatico; per la coorte B3, avere un tumore solido avanzato non incluso nelle altre categorie.
Per la Parte 2A e 2B, aver ricevuto terapia sistemica per malattia allo stadio III (localmente avanzata) non operabile o allo stadio IV.
Gli uomini devono aver subito una vasectomia (sterilizzazione) oppure, se non hanno la vasectomia, devono usare due metodi contraccettivi (uno dei quali deve essere un metodo barriera come il preservativo con spermicida) e non donare sperma durante lo studio e per 90 giorni dopo l’ultimo dose di ATX‑898 (o 2 anni se è inclusa la combinazione con fulvestrant).
Gli uomini con partner incinta devono usare sempre il preservativo per evitare l’esposizione del feto.
Le donne in età fertile (FCBP) devono usare un metodo contraccettivo altamente efficace più un metodo barriera (come il preservativo con spermicida) dall’inizio del trattamento, per tutta la durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di ATX‑898 (o 2 anni se è inclusa la combinazione con fulvestrant). Devono anche avere un test di gravidanza negativo (β‑hCG) al momento dello screening.
Le donne che non sono in età fertile (non fertile) non hanno il requisito contraccettivo.
Le donne in età fertile devono accettare di non donare ovuli per la fecondazione assistita durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di ATX‑898 (o 2 anni se è inclusa la combinazione con fulvestrant).
Le donne devono accettare di non allattare (non fare il seno) dal momento dello screening, per tutta la durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di ATX‑898 (o 2 anni se è inclusa la combinazione con fulvestrant).
Il partecipante (o il suo rappresentante legale) deve essere in grado di comprendere il modulo di consenso informato e gli altri documenti dello studio, firmarli davanti a un testimone e accettare di seguire le regole del protocollo.

Chi non può partecipare allo studio?

19 criteri

Hai avuto un trapianto di organi in passato.
Sei allergico o sospetti di esserlo al farmaco ATX-898, ad altri farmaci dello studio o ai loro componenti; oppure sei allergico al burro di arachidi (solo per il gruppo ribociclib).
Hai una condizione che richiede steroidi sistemici o altri farmaci che sopprimono il sistema immunitario nelle due settimane precedenti l’inizio del trattamento.
Hai un’infezione da HIV non controllata o AIDS, a meno che l’infezione sia sotto controllo (carica virale non rilevabile e conta CD4 ≥ 350) o, in caso di AIDS, non abbia avuto infezioni opportunistiche negli ultimi 12 mesi e sia approvato dal medico.
Hai un test positivo per l’epatite B o epatite C, o una malattia epatica attiva o cronica, inclusa una cirrosi avanzata (classe Child‑Pugh C).
Hai una malattia non controllata come infezione attiva, insufficienza cardiaca sintomatica, angina instabile, aritmia cardiaca, o disturbi psichiatrici/sociali che impedirebbero di seguire lo studio; inoltre, se hai avuto infarto, angina instabile o sindrome coronarica acuta negli ultimi 6 mesi, sei escluso.
Hai una condizione che il medico ritiene renda lo studio inappropriato, come malattia polmonare interstiziale, difficoltà respiratoria grave a riposo o necessità di ossigeno, insufficienza renale severa, interventi chirurgici importanti allo stomaco o all’intestino, malattie infiammatorie intestinali (Crohn o colite ulcerosa) o diarrea cronica moderata o più grave.
Se fai parte del gruppo abemaciclib, hai avuto svenimento dovuto a problemi cardiaci, aritmia ventricolare (come tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso.
Se fai parte del gruppo ribociclib, hai una storia di pneumonite o malattia polmonare interstiziale.
Hai già ricevuto un trattamento che colpisce lo stesso bersaglio terapeutico previsto dallo studio.
Presenti mutazioni genetiche specifiche o perdita di copie di geni indicati dal protocollo.
Se fai parte del gruppo ribociclib, stai assumendo farmaci o integratori che allungano l’intervallo QT del cuore, frutti o integratori (come pompelmo, pummelo, frutto della stella, arance di Siviglia) o medicinali che influenzano l’enzima epatico CYP3A4/5, o farmaci con finestra terapeutica stretta metabolizzati da questo enzima, e non puoi interromperli 7 giorni prima dell’inizio del trattamento.
Non riesci a deglutire compresse o hai sindromi di malassorbimento, malattie gastrointestinali gravi, resezione dello stomaco o dell’intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, o ostruzione intestinale parziale o completa.
Hai avuto, negli ultimi 2 anni, un altro tumore solido o sanguigno diverso da quello studiato, a meno che non si tratti di un cancro della pelle non melanoma curato, di un carcinoma cervicale in situ o di tumori della vescica non invasivi.
Hai metastasi cerebrali che causano sintomi o che richiedono steroidi negli ultimi 28 giorni; le metastasi cerebrali già trattate, senza sintomi e senza necessità di steroidi, possono essere ammesse.
Hai ricevuto altri trattamenti antitumorali (chemioterapia, terapia mirata o sperimentale) recentemente: entro 14 giorni (o 5 volte la durata di eliminazione) per la monoterapia, 21 giorni per la combinazione con abemaciclib, o 14 giorni (o 5 volte la durata di eliminazione) per la combinazione con ribociclib.
Hai subito radioterapia negli ultimi 14 giorni, salvo radioterapia palliativa per il dolore, che è consentita.
Hai effetti collaterali da trattamenti precedenti che non sono tornati quasi completamente alla normalità (grado ≤ 1), eccetto perdita di capelli di qualsiasi grado o neuropatia periferica leggera (grado ≤ 2).
Hai subito un intervento chirurgico importante (che richiede anestesia generale) negli ultimi 21 giorni, non ti sei ancora ripreso, o hai un intervento programmato durante lo studio; gli interventi con anestesia locale sono permessi.

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Dove si svolge lo studio

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Farmaci in studio

ATX-898
è il farmaco sperimentale oggetto principale di questo studio. Viene somministrato per via orale e il suo scopo è verificare se è sicuro e tollerato nei pazienti con tumori solidi avanzati. Nella prima parte della sperimentazione viene dato da solo per capire la dose massima che i pazienti possono assumere. Nelle parti successive viene combinato con altri farmaci (fulvestrant più ribociclib o fulvestrant più abemaciclib) per valutare se l’associazione migliora l’efficacia contro il tumore.
Ribociclib
è un farmaco già approvato per il trattamento di alcuni tumori al seno. In questo studio è usato insieme ad ATX-898 e al fulvestrant. L’obiettivo è capire se l’aggiunta di ribociclib alla combinazione possa aumentare il controllo della crescita tumorale, mantenendo un profilo di sicurezza accettabile.
Abemaciclib
è un altro farmaco approvato per il cancro al seno che agisce bloccando specifiche proteine coinvolte nella divisione cellulare. Qui viene combinato con ATX-898 e fulvestrant per verificare se questa tripla terapia può rallentare o fermare la crescita dei tumori solidi avanzati più efficacemente rispetto ai trattamenti singoli.
Fulvestrant
è un medicinale iniettabile che blocca gli ormoni estrogeni, i quali possono alimentare la crescita di alcuni tumori al seno. Nel trial è somministrato insieme ad ATX-898 e a uno dei due inibitori di ciclo cellulare (ribociclib o abemaciclib) per valutare se l’interazione tra questi farmaci migliori la risposta tumorale.

Che cosa si sa già del trattamento

Kisqali 200 mg film-coated tablets
Kisqali è disponibile come compressa rivestita da 200 mg da assumere per via orale. È un farmaco già approvato e ampiamente studiato per il trattamento del carcinoma mammario avanzato ormono‑recettore‑positivo. Agisce bloccando le proteine CDK4 e CDK6, impedendo alle cellule tumorali di dividersi. È classificato come inibitore di CDK4/6, appartenente alla classe degli antineoplastici.
ATX-898
ATX-898 è una compressa da assumere per via orale, attualmente in fase di sperimentazione clinica e non ancora autorizzata per l’uso. Viene studiato come terapia singola per tumori solidi avanzati. Il principio attivo mira a inibire una via di segnalazione chiave che sostiene la crescita delle cellule tumorali, rallentandone la proliferazione. È considerato un agente anticancro investigazionale.
Fulvestrant Hikma 250 mg/5ml solução injetável em seringa pré-cheia
Fulvestrant Hikma è fornito come soluzione per iniezione intramuscolare pronta all’uso. È un farmaco approvato per il carcinoma mammario avanzato recettore estrogenico positivo. Il suo principio attivo si lega al recettore estrogenico e lo degrada, bloccando così l’azione dell’estrogeno sulle cellule tumorali. È classificato come anti‑estrogeno e degradatore selettivo del recettore estrogenico (SERD).
Verzenios 50 mg film-coated tablets
Verzenios è disponibile come compressa rivestita da 50 mg da prendere per via orale. È un farmaco approvato per il trattamento del carcinoma mammario avanzato ormono‑recettore‑positivo e viene usato anche in combinazione con altri farmaci. Come Kisqali, inibisce le proteine CDK4 e CDK6, impedendo la divisione delle cellule tumorali. È classificato come inibitore di CDK4/6, appartenente alla classe degli antineoplastici.

Malattie studiate

Tumori solidi avanzati - I tumori solidi avanzati sono neoplasie maligne che originano in organi o tessuti solidi, come polmone, seno, colon o pancreas. In questa fase la crescita tumorale è già significativa e le cellule possono invadere i tessuti circostanti. Spesso le lesioni si sono diffuse a linfonodi o a organi distanti, formando metastasi. Il tumore continua a proliferare e a modificare l’ambiente locale, favorendo ulteriori infiltrazioni. La progressione può manifestarsi con aumenti di dimensione del massiccio tumorale e comparsa di nuovi siti di coinvolgimento.