La sindrome radiologicamente isolata (RIS) è una condizione in cui anomalie cerebrali o del midollo spinale che assomigliano alla sclerosi multipla appaiono durante risonanze magnetiche, ma la persona non ha mai sperimentato alcun sintomo neurologico tipico delle malattie demielinizzanti.

Cos’è la sindrome radiologicamente isolata?

La sindrome radiologicamente isolata, comunemente conosciuta come RIS, rappresenta una situazione unica nella medicina moderna. Si verifica quando i medici scoprono lesioni della sostanza bianca nel cervello o nel midollo spinale durante esami di imaging di routine eseguiti per ragioni completamente diverse. Queste lesioni appaiono sorprendentemente simili a quelle osservate nelle persone con sclerosi multipla, che è una malattia che colpisce il rivestimento protettivo attorno alle fibre nervose, eppure la persona non ha mai sperimentato alcun sintomo di problemi neurologici.^[1]

La scoperta della RIS è diventata più comune negli ultimi anni semplicemente perché più persone si sottopongono a risonanze magnetiche. Quando qualcuno si rivolge al medico lamentandosi di mal di testa, ha subito un trauma cranico o sperimenta vertigini, potrebbe ricevere una risonanza magnetica per indagare il problema. Talvolta, durante questi esami, i radiologi notano anomalie inaspettate della sostanza bianca che soddisfano i criteri per una malattia demielinizzante, anche se il paziente si sente perfettamente bene per il resto.^[3]

Ciò che rende la RIS particolarmente intrigante è che potrebbe rappresentare la fase più precoce rilevabile della sclerosi multipla, molto prima che compaiano i sintomi. La condizione offre ai medici e ai ricercatori una rara finestra sulle primissime fasi dello sviluppo della malattia. Tuttavia, avere la RIS non significa automaticamente che qualcuno svilupperà la sclerosi multipla. Alcune persone con RIS rimangono senza sintomi per tutta la vita, mentre altre alla fine sviluppano manifestazioni cliniche della SM.^[1]

Il termine “radiologicamente isolata” significa specificamente che i risultati sono isolati agli studi di imaging da soli. Non c’è storia di attacchi neurologici, nessun sintomo progressivo e nessuna evidenza di compromissione funzionale che tipicamente accompagnerebbe la demielinizzazione infiammatoria, che è il danno al rivestimento protettivo delle fibre nervose.^[2]

Epidemiologia

Comprendere quanto sia comune la RIS si è rivelato difficile per i ricercatori. A differenza della sclerosi multipla, che ha tassi di prevalenza e incidenza ben documentati, la RIS rimane in qualche modo un mistero in termini della sua vera frequenza nella popolazione. Questa incertezza esiste in parte perché molte persone con RIS potrebbero non sottoporsi mai a imaging cerebrale, il che significa che la loro condizione rimane completamente non rilevata.^[3]

Gli studi che esaminano la popolazione generale hanno scoperto che lesioni della sostanza bianca scoperte incidentalmente che assomigliano alla demielinizzazione si verificano in circa lo 0,1%-0,7% di tutte le persone. Questa potrebbe sembrare una piccola percentuale, ma quando applicata a grandi popolazioni, rappresenta un numero significativo di individui che camminano con anomalie cerebrali di cui non sanno nulla.^[3]

Una coorte di ricerca svedese ha fornito numeri più specifici, stimando l’incidenza della RIS a 0,8 per 100.000 persone-anno. Per mettere questo in prospettiva, la sclerosi multipla stessa ha un’incidenza di 10,2 per 100.000 persone-anno nella stessa popolazione. Questo significa che la RIS viene diagnosticata circa dodici volte meno frequentemente della SM, anche se questo potrebbe riflettere i tassi di rilevamento piuttosto che la vera frequenza della malattia.^[3]

I modelli demografici nella RIS mostrano alcune tendenze interessanti. La ricerca ha documentato che quando la RIS viene scoperta, si verifica in vari gruppi di età, anche se viene identificata più comunemente negli adulti che si sottopongono a imaging cerebrale per ragioni mediche non correlate. La condizione colpisce sia uomini che donne, anche se i modelli specifici di distribuzione per genere non sono stati ampiamente caratterizzati nella ricerca disponibile.^[2]

Cause

Le cause sottostanti della sindrome radiologicamente isolata rimangono in gran parte misteriose, rispecchiando la complessità che circonda la sclerosi multipla stessa. Gli scienziati ritengono che la RIS probabilmente condivida origini biologiche simili con la SM, coinvolgendo un’interazione complicata tra predisposizione genetica e fattori ambientali. Tuttavia, poiché le persone con RIS non hanno sviluppato sintomi, i ricercatori hanno un’opportunità unica di studiare cosa accade nelle primissime fasi del potenziale sviluppo della malattia.^[10]

Il pensiero attuale suggerisce che la RIS possa derivare da un malfunzionamento del sistema immunitario in individui suscettibili. L’ipotesi propone che il sistema immunitario, che normalmente protegge il corpo da infezioni e invasori stranieri, venga attivato da qualche fattore scatenante ambientale in persone geneticamente vulnerabili. Una volta attivata, questa risposta immunitaria attacca erroneamente il tessuto normale del cervello e del midollo spinale, colpendo specificamente la guaina mielinica, che è il rivestimento protettivo grasso attorno alle fibre nervose.^[10]

Gli esatti fattori scatenanti ambientali rimangono non identificati, ma la ricerca sulla sclerosi multipla ha suggerito varie possibilità che potrebbero applicarsi anche alla RIS. Questi potrebbero includere infezioni virali, carenza di vitamina D, fumo o altre esposizioni ambientali durante periodi di sviluppo critici. I modelli geografici osservati nel rischio di SM, dove le persone che vivono più lontano dall’equatore durante l’infanzia hanno tassi di malattia più elevati, suggeriscono che i fattori ambientali giochino un ruolo cruciale.^[2]

Ciò che rende la RIS particolarmente sconcertante è capire perché alcune persone sviluppano queste lesioni cerebrali senza mai sperimentare sintomi. Le lesioni stesse rappresentano un danno tissutale reale e un’infiammazione nel cervello o nel midollo spinale, eppure non producono la disfunzione neurologica che ci si aspetterebbe. Questo suggerisce che fattori oltre la semplice presenza di lesioni determinino se qualcuno sviluppa la malattia clinica. Possibili spiegazioni includono la posizione specifica delle lesioni, i meccanismi compensatori del cervello o le differenze nel processo infiammatorio stesso.^[12]

Fattori di rischio

Identificare chi potrebbe essere a rischio di RIS presenta una sfida poiché la condizione viene tipicamente scoperta accidentalmente piuttosto che attraverso screening mirati. Tuttavia, la ricerca ha rivelato alcuni fattori che aumentano la probabilità che qualcuno con RIS alla fine sviluppi la sclerosi multipla, il che aiuta i medici a comprendere i modelli di rischio in questa popolazione.^[6]

La storia familiare sembra giocare un ruolo significativo nella suscettibilità alla malattia. Quando un genitore è stato diagnosticato con sclerosi multipla, i loro figli affrontano un rischio notevolmente più elevato di sviluppare la SM rispetto alla popolazione generale. Questo raggruppamento familiare suggerisce fortemente che i fattori genetici contribuiscano alla vulnerabilità. Sebbene i geni specifici coinvolti siano complessi e numerosi, la loro presenza sembra creare una predisposizione biologica che, quando combinata con fattori scatenanti ambientali, può portare allo sviluppo della malattia.^[2]

La presenza di lesioni del midollo spinale oltre alle anomalie cerebrali aumenta significativamente il rischio. Gli studi che seguono le persone con RIS nel tempo hanno scoperto che coloro che hanno lesioni sia nel cervello che nel midollo spinale hanno maggiori probabilità di sperimentare un futuro evento clinico rispetto a quelli con sole lesioni cerebrali. Il coinvolgimento del midollo spinale sembra indicare un processo patologico più diffuso che ha una maggiore probabilità di causare eventualmente sintomi evidenti.^[1]

La posizione geografica durante l’infanzia mostra una relazione insolita con il rischio di malattia. Le persone che trascorrono i loro primi anni più lontano dall’equatore affrontano tassi più elevati di sclerosi multipla più avanti nella vita. Questo modello geografico suggerisce che i fattori ambientali, possibilmente correlati all’esposizione alla luce solare e alla produzione di vitamina D, possano influenzare lo sviluppo della malattia. Gli stessi principi probabilmente si applicano alla RIS, anche se questa connessione non è stata studiata altrettanto approfonditamente.^[2]

Alcuni reperti del liquido cerebrospinale indicano un rischio elevato. Quando i medici eseguono una puntura lombare, chiamata anche rachicentesi, e trovano bande oligoclonali anomale, che sono proteine che indicano l’attività del sistema immunitario nel sistema nervoso centrale, questo suggerisce processi patologici attivi. Le persone con RIS che hanno questi reperti anomali hanno maggiori probabilità di sviluppare alla fine la SM clinica.^[1]

Il numero e le caratteristiche delle lesioni visibili alle scansioni di risonanza magnetica contano anche. Gli individui con lesioni più numerose o lesioni che si potenziano con il colorante di contrasto, indicando un’infiammazione attiva, affrontano tassi di conversione più elevati alla sclerosi multipla. Gli studi hanno dimostrato che in un periodo di follow-up di due anni, circa un terzo dei pazienti con RIS sviluppa un evento neurologico e riceve una diagnosi di SM, un terzo mostra nuovi reperti alla risonanza magnetica senza sintomi, e un terzo non mostra alcun cambiamento.^[2]

Sintomi

La caratteristica distintiva della sindrome radiologicamente isolata è la notevole assenza di sintomi. Per definizione, le persone con RIS non sperimentano i tipici problemi neurologici che ci si aspetterebbe data la presenza di lesioni cerebrali o del midollo spinale. Questa natura asintomatica è precisamente ciò che distingue la RIS dalla sindrome clinicamente isolata o dalla stessa sclerosi multipla.^[2]

Tuttavia, la definizione di cosa conta come “asintomatico” si è evoluta man mano che i ricercatori hanno appreso di più sulla condizione. Inizialmente, la RIS richiedeva l’assenza completa di qualsiasi lamentela neurologica. Più recentemente, la comprensione si è ampliata per riconoscere che alcune persone con RIS possono sperimentare sintomi sottili e non specifici che non costituiscono un tipico attacco neurologico ma potrebbero riflettere processi patologici precoci.^[1]

Queste manifestazioni sottili possono includere intolleranza al calore, dove le persone si sentono insolitamente colpite dalle temperature calde. Disturbi dell’umore, inclusi depressione o ansia, si verificano talvolta in individui successivamente trovati ad avere RIS. La disfunzione cognitiva, come lievi difficoltà con la memoria o la concentrazione, può essere presente senza essere abbastanza grave da influenzare significativamente il funzionamento quotidiano. Alcune persone sperimentano sintomi parossistici, che sono sensazioni o movimenti brevi ed episodici che vanno e vengono.^[1]

Questi sintomi meno specifici si sovrappongono parzialmente a ciò che i ricercatori chiamano il “prodromo della SM”, una raccolta di segni precoci che possono apparire prima che la SM sia formalmente diagnosticata. Molti di questi sintomi sono relativamente non specifici, il che significa che possono verificarsi per numerose ragioni che non hanno nulla a che fare con la malattia demielinizzante. Questo rende piuttosto difficile per i medici determinare se siano veramente correlati alle lesioni cerebrali trovate nell’imaging o semplicemente coincidenti.^[1]

Le circostanze che portano alla scoperta della RIS tipicamente coinvolgono preoccupazioni mediche completamente non correlate. Qualcuno potrebbe sottoporsi a imaging cerebrale perché sta sperimentando mal di testa persistenti, ha subito un trauma cranico o viene valutato per vertigini. Questi sintomi sono considerati non specifici perché non sono caratteristici della demielinizzazione infiammatoria e non suggeriscono disfunzione neurologica nel modo in cui lo farebbero la perdita della vista, la debolezza degli arti o problemi di coordinazione.^[3]

Diagnosi

Diagnosticare la sindrome radiologicamente isolata richiede il rispetto di criteri molto specifici e rigorosi che si sono evoluti nel tempo man mano che i ricercatori hanno acquisito più esperienza con la condizione. Il processo diagnostico va ben oltre il semplice individuare anomalie su una scansione di risonanza magnetica; coinvolge una valutazione attenta per garantire che i reperti rappresentino veramente RIS piuttosto che un’altra condizione o variazione normale.^[1]

Il viaggio verso una diagnosi di RIS tipicamente inizia quando qualcuno si sottopone a una risonanza magnetica per una ragione non correlata. Durante la scansione, i radiologi notano anomalie della sostanza bianca nel sistema nervoso centrale, che include cervello e midollo spinale. Queste lesioni devono dimostrare caratteristiche radiologiche specifiche per essere considerate coerenti con la malattia demielinizzante. Dovrebbero essere di forma ovoidale, ben circoscritte con bordi chiari e omogenee nell’aspetto. Ogni lesione deve misurare più di 3 millimetri quadrati.^[1]

La posizione di queste lesioni conta enormemente. Per soddisfare i criteri della RIS, le anomalie devono coinvolgere regioni specifiche: aree periventricolari (vicino agli spazi pieni di liquido nel cervello), regioni juxtacorticali (appena sotto lo strato esterno del cervello), strutture infratentoriali (la porzione posteriore inferiore del cervello) e potenzialmente il midollo spinale. Il modello deve essere incoerente con la malattia microvascolare o i cambiamenti non specifici della sostanza bianca che possono verificarsi con l’invecchiamento o altre condizioni.^[1]

I criteri diagnostici attuali, pubblicati nel 2023, contengono somiglianze con i criteri McDonald usati per diagnosticare la sclerosi multipla. La risonanza magnetica deve soddisfare requisiti specifici per la disseminazione nello spazio, il che significa che le lesioni appaiono in più posizioni caratteristiche. Se la risonanza magnetica iniziale non soddisfa completamente i criteri spaziali, prove di supporto aggiuntive possono includere reperti anomali del liquido cerebrospinale, presenza di lesioni del midollo spinale o evidenza di nuove lesioni che si sviluppano nel tempo durante l’imaging di follow-up.^[1]

In modo cruciale, la diagnosi richiede di confermare che la persona non abbia alcun resoconto storico di sintomi clinici recidivanti-remittenti o progressivi coerenti con disfunzione neurologica. Le anomalie della risonanza magnetica e i reperti dell’esame neurologico non devono spiegare eventuali compromissioni clinicamente evidenti che l’individuo potrebbe avere. Inoltre, i medici devono escludere altri processi patologici che potrebbero spiegare meglio i reperti di imaging.^[1]

L’indagine diagnostica tipicamente coinvolge una storia medica completa per garantire che non si siano verificati eventi neurologici passati che potrebbero essere stati liquidati o dimenticati. Un esame neurologico approfondito aiuta a confermare l’assenza di deficit neurologici oggettivi. Molti pazienti si sottopongono a una puntura lombare per analizzare il liquido cerebrospinale alla ricerca di bande oligoclonali e altri marcatori di infiammazione. Gli esami del sangue vengono comunemente eseguiti per escludere altre condizioni che possono produrre reperti di imaging simili, come malattie infettive, condizioni infiammatorie o disturbi vascolari.^[2]

Le nuove tecniche di imaging hanno migliorato l’accuratezza diagnostica. Metodi avanzati che consentono ai team medici di visualizzare i vasi sanguigni che attraversano le lesioni possono aiutare a distinguere i cambiamenti correlati alla sclerosi multipla da altre cause di anomalie della sostanza bianca. Questo modello vascolare rappresenta una caratteristica distintiva che aiuta a fare diagnosi più accurate quando il quadro clinico è incerto.^[2]

Prevenzione

Attualmente, non ci sono metodi stabiliti per prevenire in primo luogo lo sviluppo della sindrome radiologicamente isolata. Questa limitazione deriva dalla nostra comprensione incompleta di ciò che innesca la formazione iniziale di lesioni cerebrali in individui asintomatici. Tuttavia, per le persone già diagnosticate con RIS, le domande sulla prevenzione della progressione verso la sclerosi multipla diventano fondamentali.^[6]

Il concetto di prevenzione nella RIS si concentra principalmente su due strategie di gestione. La prima coinvolge una sorveglianza attenta attraverso scansioni di risonanza magnetica regolari e monitoraggio clinico. Questo approccio non previene la progressione della malattia ma consente il rilevamento precoce di eventuali cambiamenti, permettendo un intervento tempestivo se si sviluppano sintomi o l’imaging mostra un peggioramento significativo. I pazienti tipicamente hanno controlli di routine per valutare se la loro condizione sta progredendo verso la sclerosi multipla.^[2]

La seconda strategia coinvolge il trattamento precoce con terapie modificanti la malattia, che sono farmaci progettati per ridurre l’infiammazione e rallentare la progressione della malattia nella sclerosi multipla. Studi clinici recenti hanno esplorato se iniziare questi farmaci prima che compaiano i sintomi possa prevenire o ritardare l’insorgenza della SM clinica nelle persone con RIS. Questi studi rappresentano sforzi pionieristici per intervenire nella fase più precoce possibile della malattia.^[6]

Sebbene le modifiche dello stile di vita non siano state dimostrate prevenire specificamente la progressione della RIS, le raccomandazioni tratte dalla ricerca sulla sclerosi multipla potrebbero offrire qualche guida. Mantenere livelli adeguati di vitamina D attraverso l’esposizione alla luce solare o l’integrazione potrebbe essere benefico, data la relazione stabilita tra carenza di vitamina D e rischio di SM. Tuttavia, manca la prova definitiva di questo beneficio nelle popolazioni con RIS.^[2]

Evitare il fumo rappresenta un’altra misura potenzialmente protettiva. La ricerca ha chiaramente stabilito il fumo come un fattore di rischio per lo sviluppo della sclerosi multipla e per una malattia più aggressiva in coloro già diagnosticati. Se la cessazione del fumo influenzi specificamente la progressione della RIS non è stato studiato approfonditamente, ma dati i suoi effetti dannosi noti sulla SM, evitare il tabacco sembra prudente per chiunque abbia lesioni cerebrali suggestive di malattia demielinizzante.^[2]

Non esistono programmi di screening per identificare la RIS nella popolazione generale. La condizione viene scoperta incidentalmente e attualmente non c’è alcuna raccomandazione di eseguire risonanze magnetiche cerebrali su persone sane e asintomatiche semplicemente per cercare lesioni. L’equilibrio tra i potenziali benefici del rilevamento precoce e i costi, l’ansia e l’incertezza generati dalla scoperta di anomalie asintomatiche rende lo screening a livello di popolazione impraticabile con le conoscenze attuali.^[4]

Fisiopatologia

Comprendere la fisiopatologia della sindrome radiologicamente isolata significa esaminare cosa sta accadendo nel cervello e nel midollo spinale a livello microscopico e biochimico, anche se la persona non sperimenta sintomi. Le lesioni visibili alla risonanza magnetica rappresentano un danno tissutale reale e cambiamenti infiammatori all’interno del sistema nervoso centrale, eppure in qualche modo non riescono a produrre manifestazioni cliniche.^[10]

Le lesioni della sostanza bianca caratteristiche della RIS coinvolgono danni alla mielina, la sostanza grassa che avvolge le fibre nervose come l’isolamento attorno ai fili elettrici. La mielina svolge funzioni cruciali: protegge gli assoni, che sono le lunghe proiezioni che trasportano segnali elettrici tra le cellule nervose, e accelera drammaticamente la trasmissione del segnale attraverso un processo chiamato conduzione saltatoria. Quando la mielina viene danneggiata attraverso la demielinizzazione infiammatoria, la trasmissione del segnale può rallentare o fallire completamente.^[2]

Il processo infiammatorio sottostante a queste lesioni coinvolge cellule del sistema immunitario che normalmente proteggono dalle infezioni. Nella RIS, queste cellule immunitarie entrano inappropriatamente nel cervello e nel midollo spinale, attraversando la normalmente protettiva barriera emato-encefalica. Una volta all’interno del sistema nervoso centrale, rilasciano sostanze chimiche infiammatorie e attaccano direttamente le cellule produttrici di mielina chiamate oligodendrociti. Questo attacco porta alla rottura della mielina e, in molti casi, al danno degli assoni sottostanti stessi.^[12]

Ciò che rimane sconcertante è perché questo danno tissutale non produca sintomi nella RIS. Diversi fattori potrebbero spiegare questo paradosso. Innanzitutto, la posizione specifica delle lesioni conta enormemente. Le lesioni in aree responsabili di funzioni meno critiche, o in regioni dove il cervello può compensare attraverso vie alternative, potrebbero non causare problemi evidenti. Il cervello possiede notevole ridondanza e plasticità, permettendo alle aree non danneggiate di assumere talvolta funzioni quando il tessuto vicino è ferito.^[12]

L’estensione del danno assonale rispetto al puro danno mielinico influenza anche le manifestazioni cliniche. Nelle lesioni precoci dove la mielina è colpita ma gli assoni rimangono relativamente intatti, il potenziale di recupero o compensazione è maggiore. La rimielinizzazione, dove si forma nuova mielina per sostituire quella persa, può verificarsi in vari gradi e potrebbe ripristinare una funzione quasi normale se accade prima che si sviluppino i sintomi. Questo processo di riparazione naturale potrebbe spiegare perché alcune persone con lesioni visibili rimangono asintomatiche.^[3]

L’attività infiammatoria nella RIS sembra fluttuare nel tempo. Alcune lesioni mostrano segni di infiammazione attiva quando viene somministrato il colorante di contrasto durante la risonanza magnetica, apparendo luminose su determinate sequenze. Queste lesioni “attive” indicano un danno tissutale in corso. Altre lesioni appaiono inattive, rappresentando vecchi danni dove l’infiammazione si è placata. Questo aumento e diminuzione dell’attività della malattia si verifica senza produrre le ricadute caratteristiche della sclerosi multipla, suggerendo che il processo infiammatorio nella RIS potrebbe essere meno intenso o più localizzato.^[6]

Ricerche recenti hanno identificato livelli elevati di catena leggera del neurofilamento nel sangue di alcune persone con RIS. Questa proteina viene rilasciata quando gli assoni sono danneggiati e serve come biomarcatore di danno neuroassonale in corso. La sua presenza indica che sta avvenendo un danno tissutale a livello microscopico, anche in assenza di sintomi. Questo reperto suggerisce che la RIS rappresenta uno stato patologico biologicamente attivo piuttosto che un reperto incidentale benigno.^[6]

La progressione dai cambiamenti patologici microscopici alle lesioni macroscopiche visibili alla risonanza magnetica, e potenzialmente ai sintomi clinici, probabilmente rappresenta un continuum. La tempistica esatta e la sequenza di questi eventi rimangono poco chiare. Se le lesioni della RIS si sviluppino tutte insieme o si accumulino gradualmente nel corso di mesi o anni prima del rilevamento è sconosciuto. Comprendere questa sequenza temporale potrebbe fornire intuizioni cruciali su quando e come intervenire nel modo più efficace.^[10]