Il carcinoma epatocellulare è una forma grave di tumore del fegato che richiede un’attenzione medica completa, combinando molteplici strategie terapeutiche personalizzate sulla situazione unica di ogni paziente e sullo stadio della malattia.

Come le Scelte Terapeutiche Dipendono dalla Vostra Situazione Specifica

Quando una persona riceve una diagnosi di carcinoma epatocellulare, il percorso da seguire dipende da molti fattori che lavorano insieme. L’approccio terapeutico è determinato da quanto è avanzato il tumore, da quanto bene funziona il fegato stesso e dallo stato di salute generale del paziente. Poiché questo tumore si sviluppa più spesso in persone che hanno già una malattia epatica cronica o una cirrosi—una condizione in cui il fegato è gravemente cicatrizzato—i medici devono bilanciare attentamente il trattamento del tumore proteggendo al contempo la funzionalità epatica residua.^[1]

Il carcinoma epatocellulare spesso cresce lentamente all’inizio, il che può essere ingannevole. Molte persone non manifestano sintomi fino a quando il tumore non è avanzato a uno stadio più grave. A quel punto, il trattamento diventa più impegnativo. Questo è il motivo per cui le persone con malattia epatica, specialmente cirrosi, sono incoraggiate a sottoporsi a test di screening regolari ogni sei mesi. La diagnosi precoce migliora notevolmente le possibilità di successo del trattamento, incluse opzioni potenzialmente curative come la chirurgia o il trapianto di fegato.^[2]

La comunità medica utilizza sistemi di stadiazione per classificare il carcinoma epatocellulare e guidare le decisioni terapeutiche. Il più ampiamente adottato è il sistema di stadiazione Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), che tiene conto delle caratteristiche del tumore, della funzionalità epatica misurata dalla classificazione Child-Pugh e dello stato delle prestazioni fisiche del paziente. Questo approccio completo garantisce che le raccomandazioni terapeutiche si adattino al quadro complessivo della salute di una persona, non solo al tumore da solo.^[14]

Circa l’80-90% delle persone con diagnosi di carcinoma epatocellulare ha anche la cirrosi, che influisce profondamente sulle opzioni terapeutiche. La presenza di entrambe le condizioni significa che qualsiasi terapia deve affrontare il tumore senza causare il fallimento del tessuto epatico sano rimanente. Questo delicato equilibrio richiede esperienza e un attento monitoraggio durante tutto il trattamento.^[3]

Approcci Standard per la Gestione del Carcinoma Epatocellulare

Per i pazienti con diagnosi di carcinoma epatocellulare in stadio precoce, la chirurgia offre le migliori possibilità di guarigione. L’epatectomia parziale—una procedura chirurgica in cui i medici rimuovono la porzione del fegato contenente il tumore insieme ad alcuni tessuti sani circostanti—può essere eseguita quando il tumore è localizzato e il fegato rimanente è abbastanza sano da compensare. Il fegato ha una notevole capacità di rigenerarsi e il tessuto rimanente può assumere le funzioni della porzione rimossa.^[15]

Il trapianto di fegato rappresenta un’altra opzione potenzialmente curativa, particolarmente per i pazienti il cui tumore non si è diffuso oltre il fegato e che soddisfano criteri specifici. Durante il trapianto, l’intero fegato malato viene rimosso e sostituito con un fegato sano di un donatore. Questo approccio non solo elimina il tumore ma affronta anche la cirrosi sottostante. Tuttavia, la disponibilità di organi da donatore è limitata e i pazienti spesso richiedono altri trattamenti mentre aspettano che diventi disponibile un fegato adatto. Solo circa il 5% dei pazienti con carcinoma epatocellulare sono candidati idonei al trapianto, ma coloro che ricevono questo trattamento possono raggiungere tassi di sopravvivenza a cinque anni superiori al 75%.^[12]

Quando la chirurgia non è fattibile a causa della posizione del tumore, delle dimensioni o della salute generale del paziente, le terapie ablative forniscono alternative. Queste tecniche distruggono il tessuto tumorale senza rimuoverlo. L’ablazione a radiofrequenza utilizza onde radio ad alta energia fornite attraverso aghi speciali inseriti direttamente nel tumore. Il calore generato uccide le cellule tumorali. La terapia a microonde funziona in modo simile, utilizzando microonde per creare alte temperature che danneggiano e distruggono le cellule tumorali. Un’altra opzione è l’iniezione percutanea di etanolo, in cui l’alcol puro viene iniettato direttamente nel tumore per uccidere le cellule tumorali. Queste procedure sono tipicamente eseguite da radiologi interventisti e possono essere effettuate in anestesia locale, sebbene l’anestesia generale sia talvolta utilizzata per i pazienti con tumori multipli.^[10]

La terapia di embolizzazione è progettata per i pazienti che non possono sottoporsi a chirurgia o ablazione e il cui tumore non si è diffuso al di fuori del fegato. Questo approccio sfrutta il fatto che i tumori ricevono la maggior parte del loro apporto di sangue dall’arteria epatica, mentre il tessuto epatico sano riceve sangue principalmente da un altro vaso chiamato vena porta epatica. Nell’embolizzazione transarteriosa (TAE), i medici inseriscono un catetere attraverso una piccola incisione nella coscia interna e lo guidano all’arteria epatica. Poi iniettano sostanze che bloccano il flusso sanguigno al tumore, essenzialmente privandolo di ossigeno e nutrienti. La chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) combina questo effetto di blocco con farmaci chemioterapici, sia attaccati a minuscole sfere che iniettati direttamente, massimizzando l’effetto anticancro mentre si minimizza l’esposizione del tessuto sano.^[15]

Per il carcinoma epatocellulare avanzato che si è diffuso oltre il fegato o non può essere trattato con terapie locali, i trattamenti sistemici diventano necessari. Il sorafenib è stata la prima terapia mirata approvata per il carcinoma epatocellulare avanzato. È un inibitore della tirosin-chinasi che funziona bloccando le proteine coinvolte nella crescita tumorale e nella formazione di nuovi vasi sanguigni che alimentano il tumore. Il sorafenib viene assunto per via orale come pillola, tipicamente due volte al giorno. Gli effetti collaterali comuni includono problemi cutanei alle mani e ai piedi, diarrea, affaticamento e pressione alta. È essenziale un monitoraggio regolare per gestire questi effetti collaterali e regolare la dose se necessario.^[6]

Diverse altre terapie mirate sono state approvate sulla base dei risultati degli studi clinici. Il lenvatinib è un altro inibitore della tirosin-chinasi che può essere utilizzato come trattamento di prima linea per la malattia avanzata. Il regorafenib e il cabozantinib sono opzioni per i pazienti la cui malattia è progredita dopo il trattamento iniziale con sorafenib. Il ramucirumab, che colpisce un recettore specifico coinvolto nella formazione dei vasi sanguigni, è approvato per i pazienti con livelli elevati di una proteina chiamata alfa-fetoproteina. Ognuno di questi farmaci ha il proprio profilo di effetti collaterali e i medici lavorano a stretto contatto con i pazienti per gestire eventuali problemi che sorgono durante il trattamento.^[6]

L’immunoterapia rappresenta un approccio più recente che sfrutta il sistema immunitario del corpo stesso per combattere il cancro. L’atezolizumab combinato con il bevacizumab è diventato un trattamento standard di prima linea per il carcinoma epatocellulare avanzato. L’atezolizumab è un inibitore del checkpoint che blocca una proteina chiamata PD-L1, essenzialmente togliendo i freni al sistema immunitario in modo che possa attaccare le cellule tumorali. Il bevacizumab blocca una proteina chiamata VEGF, che i tumori usano per far crescere nuovi vasi sanguigni. Insieme, questi farmaci funzionano attraverso meccanismi complementari. Un’altra combinazione di immunoterapia è il durvalumab (anche un inibitore di PD-L1) con il tremelimumab (che blocca un’altra proteina checkpoint chiamata CTLA-4). Queste combinazioni hanno mostrato benefici significativi negli studi clinici e stanno cambiando il panorama del trattamento del carcinoma epatocellulare.^[6]

La durata del trattamento varia a seconda dell’approccio. La chirurgia e le procedure ablative sono tipicamente interventi una tantum, sebbene il monitoraggio di follow-up continui indefinitamente per controllare la recidiva del tumore. Le procedure di embolizzazione possono essere ripetute se necessario. Le terapie sistemiche con farmaci mirati o immunoterapia sono solitamente continuate finché il trattamento sta controllando la malattia e gli effetti collaterali rimangono gestibili. Studi di imaging regolari e analisi del sangue aiutano i medici a valutare quanto bene funziona il trattamento e apportare modifiche necessarie.^[12]

Terapie Promettenti in Fase di Sperimentazione negli Studi Clinici

La ricerca su nuovi trattamenti per il carcinoma epatocellulare sta avanzando rapidamente, con numerosi studi clinici che esplorano approcci innovativi. Gli studi clinici procedono attraverso diverse fasi, ognuna progettata per rispondere a domande specifiche. Gli studi di Fase I valutano principalmente la sicurezza e determinano il dosaggio appropriato in un piccolo numero di pazienti. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento mostra promesse nel combattere il cancro e continuano a monitorare la sicurezza in un gruppo più ampio. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con le terapie standard attuali per determinare se offre risultati superiori.^[6]

Una delle aree principali di indagine riguarda la combinazione di diversi tipi di immunoterapia. I ricercatori stanno testando se l’uso di due inibitori del checkpoint insieme possa produrre risultati migliori rispetto alla terapia con un singolo agente. Queste combinazioni mirano ad attivare il sistema immunitario attraverso molteplici vie simultaneamente, potenzialmente superando la capacità del cancro di eludere il rilevamento immunitario. I risultati iniziali di alcuni di questi studi sono stati incoraggianti, mostrando migliori tassi di risposta e sopravvivenza in determinate popolazioni di pazienti.^[13]

Un’altra strategia promettente combina l’immunoterapia con terapie mirate che influenzano la formazione dei vasi sanguigni o le vie di crescita delle cellule tumorali. La logica è che questi approcci funzionano attraverso meccanismi diversi e potrebbero completarsi a vicenda. Ad esempio, i farmaci anti-VEGF che bloccano la formazione dei vasi sanguigni potrebbero rendere i tumori più accessibili alle cellule immunitarie, mentre gli inibitori del checkpoint attivano quelle cellule immunitarie per attaccare il cancro. Diversi studi di combinazione di questo tipo sono in corso presso i principali centri oncologici in tutto il mondo, inclusi luoghi negli Stati Uniti, in Europa e in Asia.^[13]

I ricercatori stanno anche studiando nuove terapie mirate che attaccano vulnerabilità molecolari specifiche nelle cellule del carcinoma epatocellulare. Circa il 25% di tutti i carcinomi epatocellulari ha mutazioni potenzialmente targetizzabili—cambiamenti genetici che potrebbero essere sfruttati con farmaci specificamente progettati. Gli scienziati stanno lavorando per tradurre queste scoperte molecolari in trattamenti clinici. Alcuni studi stanno testando farmaci che colpiscono mutazioni in geni specifici coinvolti nel controllo della crescita cellulare, nella riparazione del DNA o in altre funzioni cellulari critiche. Questi approcci di medicina di precisione mirano ad abbinare le caratteristiche del tumore di ciascun paziente con la terapia più appropriata.^[6]

Gli studi clinici stanno esplorando la terapia di elettroporazione, che utilizza impulsi elettrici forniti attraverso un elettrodo posizionato nel tumore per uccidere le cellule tumorali. Questa tecnica viene studiata come metodo ablativo alternativo che potrebbe essere efficace per tumori in posizioni dove l’ablazione a radiofrequenza è difficile o rischiosa. Gli studi di fase iniziale stanno valutando la sicurezza e l’efficacia preliminare di questo approccio in pazienti con malattia da stadio precoce a intermedio.^[15]

Alcune ricerche si concentrano sul miglioramento delle terapie esistenti. Ad esempio, gli investigatori stanno studiando se le microsfere a rilascio di farmaci utilizzate nelle procedure di embolizzazione possano essere ottimizzate per somministrare la chemioterapia più efficacemente ai tumori riducendo ulteriormente gli effetti collaterali. Altri studi stanno esaminando i tempi e la sequenza ottimali di diversi trattamenti—ad esempio, se l’uso dell’ablazione o dell’embolizzazione prima della terapia sistemica possa migliorare i risultati complessivi rispetto alla sola terapia sistemica.^[12]

L’idoneità agli studi clinici dipende da molteplici fattori, tra cui lo stadio del cancro, i trattamenti precedentemente ricevuti, lo stato della funzionalità epatica e la salute generale. Molti studi sono condotti presso centri oncologici specializzati e istituzioni mediche accademiche. I pazienti interessati a partecipare agli studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro team sanitario, che può aiutare a identificare studi appropriati e spiegare i potenziali benefici e rischi. La partecipazione agli studi clinici offre accesso a trattamenti all’avanguardia che non sono ancora ampiamente disponibili e contribuisce a far avanzare le conoscenze mediche che potrebbero aiutare i pazienti futuri.^[6]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Trattamenti Chirurgici
  • L’epatectomia parziale rimuove la porzione del fegato contenente il tumore insieme ai tessuti sani circostanti, permettendo al fegato rimanente di rigenerarsi e assumere la funzione completa
  • Il trapianto di fegato sostituisce l’intero fegato malato con un organo sano di un donatore, affrontando sia il cancro che la cirrosi sottostante simultaneamente
  • I candidati alla chirurgia devono avere un’adeguata funzionalità epatica e salute generale per tollerare la procedura e il periodo di recupero
• Terapie Ablative
  • L’ablazione a radiofrequenza utilizza onde radio ad alta energia fornite attraverso aghi per riscaldare e distruggere direttamente il tessuto tumorale
  • La terapia a microonde impiega microonde per generare alte temperature che danneggiano e uccidono le cellule tumorali
  • L’iniezione percutanea di etanolo somministra alcol puro direttamente nei tumori per distruggere le cellule tumorali
  • La crioablazione congela le cellule tumorali utilizzando strumenti specializzati, guidati dall’imaging ecografico
• Procedure di Embolizzazione
  • L’embolizzazione transarteriosa (TAE) blocca il flusso sanguigno ai tumori attraverso l’arteria epatica, privando le cellule tumorali di ossigeno e nutrienti
  • La chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) combina il blocco arterioso con la somministrazione di chemioterapia, attaccata a microsfere o iniettata direttamente
  • Queste procedure sfruttano il fatto che i tumori ricevono principalmente sangue dall’arteria epatica mentre il tessuto epatico sano riceve sangue dalla vena porta
• Terapia Mirata
  • Il sorafenib blocca le tirosin-chinasi e le proteine coinvolte nella crescita tumorale e nella formazione dei vasi sanguigni, assunto come farmaco orale
  • Il lenvatinib fornisce un’altra opzione di inibitore della tirosin-chinasi per il trattamento di prima linea della malattia avanzata
  • Il regorafenib e il cabozantinib servono come opzioni di seconda linea quando la malattia progredisce dopo il trattamento iniziale
  • Il ramucirumab colpisce i recettori VEGF ed è approvato per i pazienti con livelli elevati di alfa-fetoproteina
• Immunoterapia
  • L’atezolizumab più bevacizumab combina un inibitore del checkpoint PD-L1 con un inibitore del VEGF, lavorando attraverso meccanismi complementari per attivare la risposta immunitaria e limitare l’apporto di sangue al tumore
  • Il durvalumab più tremelimumab combina due diversi inibitori del checkpoint (anti-PD-L1 e anti-CTLA-4) per attivare il sistema immunitario attraverso molteplici vie
  • Questi trattamenti funzionano rimuovendo i freni al sistema immunitario, permettendogli di riconoscere e attaccare le cellule tumorali più efficacemente