Indice

• Panoramica degli studi su Venetoclax
• Popolazioni di pazienti studiate
• Fasi degli studi e cosa significano
• Endpoint principali misurati
• Combinazioni con Venetoclax
• Trial selezionati e risultati attesi
• Aspetti pratici per i pazienti

Panoramica degli studi su Venetoclax

I trial clinici raccolti qui studiano Venetoclax in molte malattie ematologiche, cioè tumori e disturbi del sangue. Le aree più frequenti sono la leucemia mieloide acuta, la leucemia linfatica cronica, la sindrome mielodisplastica, il linfoma mantellare e il mieloma multiplo.^[1][2]

Molti studi non usano Venetoclax da solo, ma lo confrontano o lo combinano con altri trattamenti già noti o sperimentali. In diversi trial l’obiettivo è capire se una combinazione può migliorare la risposta alla terapia, la sopravvivenza o la quantità di malattia residua rimasta dopo il trattamento.^[3][4]

Popolazioni di pazienti studiate

I pazienti inclusi nei trial sono molto diversi tra loro. Alcuni studi riguardano persone con malattia non trattata prima, altri pazienti con malattia recidivata o refrattaria, cioè tornata dopo una risposta o non rispondente al trattamento.^[5][6]

Alcuni studi selezionano gruppi più specifici, per esempio pazienti con mutazioni genetiche come NPM1, KMT2A, FLT3, IDH1 o RARA, oppure persone con caratteristiche di rischio alto, come del(17p), mutazione TP53, cariotipo complesso o stato IGHV non mutato.^[7][2]

Altri trial includono persone anziane, pazienti non eleggibili per chemioterapia intensiva, pazienti dopo trapianto di cellule staminali, oppure gruppi pediatrici con leucemie o linfomi recidivati o refrattari.^[8][9]

Fasi degli studi e cosa significano

La maggior parte dei trial su Venetoclax è in fase 2 o fase 3, che servono a valutare meglio efficacia e sicurezza su gruppi più grandi di pazienti.^[10]

Gli studi di fase 1 cercano soprattutto la dose massima tollerata, cioè la dose più alta che si può usare senza effetti tossici inaccettabili, e osservano eventi come le tossicità dose-limitanti.^[11]

Alcuni studi sono di fase 4, quindi più vicini alla pratica clinica, e valutano aspetti come il rischio di sindrome da lisi tumorale, il cambiamento della malattia residua minima o la sicurezza in contesti specifici come il trapianto.^[12]

Endpoint principali misurati

Gli endpoint, cioè i risultati principali che gli studi vogliono misurare, sono spesso legati a sopravvivenza libera da progressione (PFS), sopravvivenza globale (OS), tasso di risposta completa e malattia residua minima (MRD).^[1][4]

In alcuni trial si misura la MRD non rilevabile nel midollo osseo o nel sangue periferico, perché questo indica che la quantità di malattia è molto bassa secondo il test usato nello studio.^[13]

Altri studi valutano la sopravvivenza libera da eventi (EFS), la sopravvivenza libera da fallimento o la sopravvivenza libera da infezione di grado ≥3, a seconda della malattia e del disegno dello studio.^[14][15]

Combinazioni con Venetoclax

Nei trial analizzati, Venetoclax viene spesso combinato con azacitidina, obinutuzumab, rituximab, ibrutinib, acalabrutinib, decitabina, quizartinib, gilteritinib, blinatumomab e altri farmaci sperimentali o di confronto.^[16][17]

Molti studi confrontano una combinazione con un’altra combinazione, per capire quale strategia dia più benefici in termini di risposta, sopravvivenza o controllo della malattia residua. In alcuni trial il confronto è anche con placebo o con terapia standard già usata nella pratica clinica.^[3][18]

Trial selezionati e risultati attesi

NCT04608318 studia pazienti con CLL non trattata prima e confronta ibrutinib continuo con due schemi a durata fissa che includono Venetoclax. L’endpoint principale è la PFS, cioè il tempo prima che la malattia peggiori o il paziente muoia.^[1]

2024-506414-46-00 è uno studio di fase 3 in pazienti con CLL ad alto rischio non trattata, e confronta una tripla combinazione con acalabrutinib, obinutuzumab e Venetoclax contro obinutuzumab più Venetoclax. Anche qui l’obiettivo principale è la PFS.^[2]

NCT02993523 e NCT03069352 hanno studiato Venetoclax con azacitidina o con citarabina a basse dosi in pazienti con AML non eleggibili per terapia intensiva. Gli endpoint principali erano la risposta completa e la sopravvivenza globale.^[4][19]

NCT05099471 valuta Venetoclax in combinazione con rituximab nella macroglobulinemia di Waldenström, con l’obiettivo di misurare la risposta completa o la risposta parziale molto buona a 12 mesi.^[20]

NCT05057494 confronta acalabrutinib più Venetoclax con Venetoclax più obinutuzumab in CLL/SLL non trattata prima, usando come endpoint la PFS.^[3]

NCT05226455 studia Venetoclax con azacitidina e infusione di linfociti del donatore dopo recidiva post-trapianto in pazienti con MDS o AML. Qui si cercano dati di sicurezza nella fase iniziale e risposta ematologica nella fase successiva.^[21]

NCT05782127 e NCT05768711 sono esempi di studi in sindromi mielodisplastiche o CMML ad alto rischio, in cui Venetoclax viene combinato con azacitidina o con altre terapie per valutare dose, sicurezza e risposta.^[22][23]

NCT06428019 valuta il rischio di sindrome da lisi tumorale, cioè il rapido rilascio di sostanze dalle cellule tumorali distrutte, in pazienti con CLL non trattata prima che ricevono Venetoclax con obinutuzumab o acalabrutinib.^[12]

Aspetti pratici per i pazienti

Nei trial, la partecipazione dipende da criteri molto precisi: tipo di malattia, stadio, trattamenti precedenti, mutazioni genetiche, età, idoneità al trapianto e condizioni generali. Questo significa che non tutti i pazienti con la stessa diagnosi possono entrare nello stesso studio.^[11]

Molti studi usano controlli regolari con esami del sangue, esame del midollo osseo, imaging e valutazioni cliniche per vedere se il trattamento sta funzionando e se ci sono problemi di sicurezza. Alcuni trial richiedono anche test molto sensibili per misurare la MRD, come citofluorimetria, PCR o sequenziamento di nuova generazione.^[13][24]

Alcuni studi sono ancora in corso, altri sono completati, e alcuni sono stati sospesi. Questo è importante perché mostra che la ricerca su Venetoclax è ampia, ma non tutti i programmi arrivano allo stesso punto di sviluppo.^[11]