Studio randomizzato di fase 3 su venetoclax più combinazione di fludarabina, citarabina e gemtuzumab ozogamicin in bambini con leucemia mieloide acuta recidivante

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Di cosa tratta questo studio?

L’acute myeloid leukemia è un tipo di cancro del sangue che colpisce le cellule produttrici di globuli bianchi. Nei bambini, la malattia può tornare dopo il trattamento iniziale, situazione definita recidiva. Per trattare la recidiva, si sta studiando una combinazione di farmaci che include venetoclax, un medicinale assunto per bocca, e una chemioterapia costituita da fludarabine, cytarabine e gemtuzumab ozogamicin.

Lo scopo dello studio è verificare se l’aggiunta di venetoclax al regime di chemioterapia (fludarabine, cytarabine e gemtuzumab ozogamicin) possa aumentare la sopravvivenza complessiva dei bambini con recidiva rispetto alla chemioterapia da sola. I partecipanti vengono assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi: uno riceve solo la chemioterapia standard, l’altro riceve la stessa chemioterapia più venetoclax. Dopo la fase di selezione, i bambini seguono un ciclo di trattamento che prevede somministrazioni per via endovenosa (attraverso una vena) o sottocutanea (sotto la pelle) per i farmaci di chemioterapia e compresse o sospensione orale per venetoclax, con controlli periodici per valutare la risposta.

Durante lo studio i medici monitorano la salute dei partecipanti e registrano il tempo trascorso fino a eventuale decesso, indicatore chiamato sopravvivenza globale. Le visite di controllo includono esami del sangue e valutazioni cliniche per accertare eventuali effetti collaterali e l’efficacia del trattamento. Il follow‑up continua per diversi mesi dopo la fine del ciclo terapeutico per raccogliere i dati finali.

1 randomizzazione

viene assegnato un gruppo di trattamento in modo casuale. il gruppo può includere fludarabine, cytarabine e gemtuzumab ozogamicin oppure la stessa combinazione più venetoclax.

la decisione è presa dal personale di studio secondo il protocollo del trial.

2 valutazione di base

vengono eseguiti esami del sangue, esami del midollo osseo e altri test richiesti per confermare lo stato di salute prima dell’inizio del trattamento.

tutti i risultati servono a stabilire la linea di base per le successive valutazioni.

3 inizio del ciclo di trattamento

ogni ciclo prevede la somministrazione dei seguenti farmaci:

– fludarabine: 30 mg/m² per via intravenosa (iv).

– cytarabine: 2 g/m² per via intravenosa (iv).

– gemtuzumab ozogamicin: 3 mg/m² per via intravenosa (iv).

– se il paziente è stato assegnato al gruppo con venetoclax, questo viene assunto per via orale alla dose di 600 mg al giorno.

4 somministrazione giornaliera di venetoclax (se previsto)

venetoclax viene preso ogni giorno per via orale come una compressa o sospensione da 600 mg.

la terapia continua durante l’intero periodo di trattamento indicato dal protocollo.

5 monitoraggio durante il ciclo

vengono effettuati controlli regolari di laboratorio, pressione sanguigna e altri parametri vitali per verificare la tolleranza ai farmaci.

eventuali effetti indesiderati vengono segnalati al personale di studio.

6 ripetizione dei cicli di trattamento

il ciclo descritto al punto 3 viene ripetuto più volte secondo il calendario stabilito dal protocollo di studio.

tra un ciclo e l’altro il paziente torna in clinica per le valutazioni di sicurezza e per ricevere le prossime dosi.

7 fine del trattamento

al termine dell’ultimo ciclo previsto, il paziente smette di ricevere le terapie del trial.

vengono effettuati esami finali per valutare la risposta al trattamento.

8 follow‑up post‑trattamento

dopo la conclusione del trattamento, il paziente partecipa a visite di follow‑up a intervalli regolari per monitorare la sopravvivenza globale e la salute generale.

queste visite includono esami del sangue e, se necessario, ulteriori valutazioni cliniche.

Chi può partecipare allo studio?

Deve avere una diagnosi di leucemia mieloide acuta (AML) senza la mutazione genetica FLT3/ITD confermata al momento della recidiva.
Deve trovarsi in recidiva della AML: seconda recidiva non trattata, oppure prima recidiva non trattata se non può tollerare farmaci chiamati anthracycline (che possono danneggiare il cuore).
Il suo stato di attività deve corrispondere a un punteggio ECOG di 0, 1 o 2 (equivalente a un punteggio Lansky o Karnofsky pari o superiore al 50%).
Deve aver recuperato completamente dagli effetti tossici delle terapie anticancro precedenti, rispettando il periodo minimo richiesto dal protocollo.
Non deve aver ricevuto chemioterapia citotossica negli ultimi 14 giorni, eccetto corticosteroidi, citarabina a bassa dose o hydroxyurea, che possono essere somministrati fino a 24 ore prima dell’inizio del trattamento.
Deve attendere almeno 21 giorni dall’ultima dose di un antibody‑drug conjugate (un anticorpo legato a un farmaco).
Deve attendere almeno 21 giorni dopo la conclusione di interleuchine, interferone o citochine (farmaci che modulano il sistema immunitario).
Deve attendere almeno 14 giorni dall’ultimo fattore di crescita ematopoietico a lunga durata, oppure almeno 7 giorni se il fattore è a breve durata.
Deve attendere tra 14 e 84 giorni dopo aver ricevuto radioterapia, a seconda dell’estensione del campo irradiato.
Deve attendere almeno 84 giorni dopo qualsiasi trapianto di midollo osseo o di cellule staminali, senza evidenza di graft‑versus‑host disease (malattia in cui le cellule trapiantate attaccano il corpo).
Non deve assumere farmaci per trattare o prevenire graft‑versus‑host disease o il rigetto d’organo per almeno 14 giorni.
Deve avere una funzione organica adeguata:
- Reni: eGFR (velocità di filtrazione glomerulare stimata) ≥ 60 ml/min/1.73 m² o creatinina nel range normale per età e sesso.
- Fegato: bilirubina totale o diretta ≤ 1,5 volte il limite superiore normale, fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte, e SGPT (ALT) ≤ 2,5 volte; valori più alti sono accettabili se dovuti a infiltrazione leucemica o a steatosi (accumulo di grasso nel fegato).
- Cuore: nessuna storia di insufficienza cardiaca trattata, nessuna riduzione della funzione ventricolare sinistra su ecocardiografia (FS < 25 % o EF < 40 %), e nessun segno di insufficienza cardiaca al momento della recidiva.
Deve fornire il consenso informato firmato da sé o da genitore/tutore legale, e l’assenso pediatrico quando richiesto, prima di iniziare le procedure di screening o di studio.

Chi non può partecipare allo studio?

Non può partecipare se il medico pensa che non riuscirà a seguire tutte le richieste dello studio.
Non può partecipare se ha la Down syndrome, una condizione genetica presente dalla nascita.
Non può partecipare se ha la leucemia promielocitica acuta (APL) o la leucemia mielomonocitica giovanile (JMML), due tipi specifici di leucemia.
Non può partecipare se ha una forma grave di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (CNS3), cioè se la leucemia è presente nel cervello o presenta sintomi neurologici.
Non può partecipare se ha una malassorbimento o qualsiasi altra condizione che impedisce di prendere il farmaco venetoclax per via orale.
Non può partecipare se sta già usando un farmaco sperimentale diverso da quelli previsti dallo studio.
Non può partecipare se ha una delle seguenti malattie ereditarie rare: Fanconi anemia, sindrome di Kostmann, sindrome di Shwachman o altre sindromi che causano insufficienza del midollo osseo.
Non può partecipare se è allergico a uno dei farmaci usati nel protocollo.
Non può partecipare se ha un’infezione attiva e non controllata al momento dell’ingresso nello studio.
Non può partecipare se è positivo a epatite C, epatite B (antigene di superficie positivo) o HIV (virus dell’immunodeficienza umana).
Non può partecipare se ha assunto, nei giorni precedenti l’inizio del trattamento, farmaci che aumentano l’attività dell’enzima CYP3A (come rifampina, carbamazepina, fenitoina o iperico), o se ha consumato pompelmo, arance Seville o carambola.
Non può partecipare se è incinta o allatta; inoltre, chi può avere figli deve usare un metodo contraccettivo molto efficace per tutto il periodo di terapia e per un periodo di tempo aggiuntivo dopo la fine del trattamento.
Non può ricevere il farmaco gemtuzumab ozogamicin se ha avuto in passato una grave malattia vaso-occlusiva del fegato (VOD/SOS) di grado 3 o 4, o se le sue cellule leucemiche non mostrano il marcatore CD33.

Dove puoi partecipare a questa sperimentazione?

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Nome del sito	Città	Paese
Centre Hospitalier Universitaire De Lille	Lilla	Francia
Oslo Universitetssykehus HF	Oslo	Norvegia
Hospital Universitario Y Politecnico La Fe	Valencia	Spagna

Altri siti

Nome del sito	Città	Paese
Hopital Des Enfants	Tolosa	Francia
Children’s Health Ireland	Dublino	Irlanda
Charite Universitaetsmedizin Berlin KöR	Berlino	Germania
Karolinska University Hospital	Solna	Svezia
Robert Debre University Hospital	Parigi	Francia
Instituto Portugues De Oncologia De Lisboa Francisco Gentil E.P.E.	Lisbona	Portogallo
Prinses Maxima Centrum voor Kinderoncologie B.V.	Utrecht	Paesi Bassi
Assistance Publique Hopitaux De Paris	Parigi	Francia
Centre Hospitalier Universitaire De Nantes	Nantes	Francia
Rigshospitalet	Copenaghen	Danimarca
IRCCS Istituto Giannina Gaslini	Genova	Italia
Universitair Ziekenhuis Gent	Gand	Belgio
Hospital Sant Joan De Deu Barcelona	Esplugues de Llobregat	Spagna
St. Anna Kinderspital GmbH	Vienna	Austria
Centre Hospitalier Lyon Sud	Pierre-Bénite	Francia
Fondazione IRCCS San Gerardo Dei Tintori	Monza	Italia
Ospedale Pediatrico Bambino Gesu’	Roma	Italia
Universitätsklinikum Essen	Essen	Germania
Hvediogu Vrkb dkusivhm	Barcellona	Spagna
Fegoyijs njfgoxevs Mlcyc a Hnnylsw	Praga	Cechia
Hmkdhcvz Ufvnedgofr Cdeiudg Hzbezpqb	Helsinki	Finlandia
Abezvrf Obmcmhtvsdw Uzmylcexybins Cugzsejzmpfg Dyqsu Sdjngu E Dijdu Snjnnoq Dw Tbwgsp	Torino	Italia
Ujuwcjxoqekrnvnjgrzmd Mspetcyw Asb	Münster	Germania
Gjwgfg Uznohbuyrm Fspsrzzpb	Francoforte	Germania
Uniuzhrdkhfnvjkmnsfja Agfsvvhd	Augusta	Germania

Stato della sperimentazione

Paese	Stato dell’arruolamento	Inizio dell’arruolamento
Austria	Reclutando	01.06.2022
Belgio	Reclutando	01.06.2022
Cechia	Reclutando	01.06.2022
Danimarca	Reclutando	01.06.2022
Finlandia	Reclutando	01.06.2022
Francia	Reclutando	01.06.2022
Germania	Reclutando	01.06.2022
Irlanda	Non reclutando	01.06.2022
Italia	Reclutando	01.06.2022
Norvegia	Reclutando	01.06.2022
Paesi Bassi	Reclutando	01.06.2022
Portogallo	Reclutando	01.06.2022
Spagna	Reclutando	01.06.2022
Svezia	Reclutando	01.06.2022

Sedi della sperimentazione

Farmaci in studio:

Venetoclax è un farmaco orale che blocca una proteina chiamata BCL‑2, la quale aiuta le cellule leucemiche a sopravvivere. Nel trial viene aggiunto al regime di chemioterapia standard per vedere se, insieme agli altri farmaci, può aumentare la probabilità di sopravvivenza nei bambini con leucemia mieloide acuta recidivante.

Fludarabine è una chemioterapia somministrata per via sottocutanea. Agisce interferendo con la sintesi del DNA nelle cellule tumorali, impedendo loro di dividersi e crescere. È parte integrante del protocollo di trattamento di base (FLA+GO) utilizzato nello studio.

Cytarabine è un farmaco chemioterapico somministrato per via endovenosa a dosi molto elevate. Danneggia il DNA delle cellule che si dividono rapidamente, come quelle della leucemia, contribuendo a ridurre il numero di cellule tumorali. È uno dei tre componenti della terapia di riferimento (FLA+GO).

Gemtuzumab ozogamicin è un anticorpo coniugato a un farmaco citotossico, somministrato per via endovenosa. Riconosce e si lega a una proteina presente sulla superficie delle cellule leucemiche, consegnando direttamente il farmaco letale a queste cellule. Viene usato insieme a fludarabine e cytarabine nel regime di trattamento standard.

Malattie in studio:

Leucemia mieloide acuta

Leucemia mieloide acuta – è un tumore che colpisce le cellule che producono il sangue nel midollo osseo. Le cellule malate crescono in modo anomalo e non riescono a funzionare correttamente. Con il tempo, queste cellule si accumulano e sostituiscono le cellule sane, riducendo la produzione di globuli rossi, piastrine e globuli bianchi normali. La malattia può diffondersi nel sangue e raggiungere altri organi. I sintomi tendono a peggiorare man mano che il numero di cellule anormali aumenta.

ID della sperimentazione:

2023-510160-12-00

Codice del protocollo:

ITCC-101/APAL2020D

NCT ID:

NCT05183035

Fase della sperimentazione:

Conferma terapeutica (Fase III)

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