La mielofibrosi è un tumore del sangue raro che colpisce il midollo osseo, rendendo più difficile per il corpo produrre cellule sanguigne sane. Il trattamento mira a alleviare i sintomi, rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualità della vita. Gli approcci variano dalle cure di supporto alle terapie avanzate attualmente studiate negli studi clinici.

Obiettivi del trattamento nella mielofibrosi

Quando una persona riceve una diagnosi di mielofibrosi, comprendere cosa può ottenere il trattamento diventa fondamentale per pianificare il percorso terapeutico. L’obiettivo principale del trattamento di questa condizione è aiutare i pazienti a sentirsi meglio gestendo i sintomi e prevenendo le complicazioni. A differenza di alcuni tumori in cui la guarigione è l’obiettivo primario, il trattamento della mielofibrosi si concentra sul controllo della malattia, sul miglioramento del funzionamento quotidiano e sul rafforzamento del benessere generale^[1].

Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente da diversi fattori specifici per ogni paziente. Lo stadio della malattia è molto importante: se è classificata come a basso, intermedio o alto rischio influenza quali terapie i medici raccomandano. Anche l’età della persona, la salute generale e la presenza di altre condizioni mediche giocano ruoli importanti. Alcune persone con mielofibrosi in fase iniziale potrebbero non aver bisogno di un trattamento immediato e possono essere monitorate attentamente attraverso controlli regolari ed esami del sangue, un approccio chiamato vigile attesa^[2].

La malattia colpisce le persone in modo diverso. Alcuni individui possono vivere per anni con sintomi minimi, mentre altri sperimentano un decorso più aggressivo che richiede un intervento precoce. Questa variabilità significa che i team sanitari lavorano a stretto contatto con i pazienti per creare piani di trattamento personalizzati. I trattamenti standard approvati dalle società mediche sono stati utilizzati per anni, ma la ricerca continua a esplorare nuove terapie, compresi farmaci testati negli studi clinici che potrebbero offrire benefici aggiuntivi^[3].

Opzioni di trattamento standard per la mielofibrosi

La terapia standard per la mielofibrosi include diversi approcci consolidati progettati per affrontare sintomi e complicazioni specifici. La scelta del trattamento dipende da quali problemi la malattia sta causando a ciascun paziente. Molte persone con mielofibrosi sviluppano anemia, una condizione in cui il numero di globuli rossi è basso e che causa stanchezza, debolezza e mancanza di respiro. Le trasfusioni di sangue sono un modo comune per aumentare rapidamente il numero di globuli rossi, aiutando i pazienti a sentirsi più forti e più energici^[7].

I farmaci chiamati agenti stimolanti l’eritropoietina possono aiutare il corpo a produrre più globuli rossi in modo naturale. Questi farmaci funzionano stimolando il midollo osseo a produrre globuli rossi, anche se non funzionano per tutti. I medici possono anche prescrivere androgeni, che sono ormoni maschili come l’ossimetolone e il danazolo, per aiutare a migliorare i conteggi delle cellule del sangue. Sebbene questi farmaci possano essere efficaci, possono causare effetti collaterali come ritenzione di liquidi, problemi al fegato o cambiamenti nei livelli di colesterolo^[8].

Per i pazienti con una milza ingrossata che causa disagio o senso di sazietà precoce quando mangiano, le opzioni di trattamento includono farmaci o procedure. L’idrossiurea è un farmaco chemioterapico che può aiutare a ridurre le dimensioni della milza e abbassare i conteggi elevati di globuli bianchi o piastrine. Si assume sotto forma di pillola ed è generalmente ben tollerato, anche se può causare bassi conteggi delle cellule del sangue, ulcere della bocca o cambiamenti della pelle con l’uso prolungato^[9].

Quando i farmaci non controllano adeguatamente l’ingrossamento della milza, può essere presa in considerazione la rimozione chirurgica della milza, chiamata splenectomia. Questa procedura può alleviare il disagio addominale e migliorare i conteggi delle cellule del sangue, ma comporta anche rischi tra cui infezioni e sanguinamento. Dopo la splenectomia, i pazienti diventano più vulnerabili a determinate infezioni e potrebbero aver bisogno di vaccinazioni e antibiotici per protezione^[13].

La radioterapia utilizza raggi ad alta energia per ridurre la milza o trattare altre aree in cui le cellule del sangue anormali stanno crescendo al di fuori del midollo osseo. Questo approccio è più utile per i pazienti che non possono sottoporsi a un intervento chirurgico o che hanno complicazioni specifiche come dolore osseo o crescite in posizioni insolite. La radioterapia viene tipicamente somministrata in piccole dosi nel corso di diverse sessioni^[13].

L’unico trattamento che può potenzialmente curare la mielofibrosi è il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, chiamato anche trapianto di midollo osseo. Questa procedura intensiva comporta la sostituzione del midollo osseo malato del paziente con cellule staminali sane da un donatore. È tipicamente riservato a pazienti più giovani con malattia ad alto rischio perché la procedura stessa comporta rischi significativi, tra cui infezioni potenzialmente letali, malattia del trapianto contro l’ospite (in cui le cellule del donatore attaccano il corpo del paziente) e danni agli organi. La decisione di procedere con il trapianto richiede un’attenta valutazione dei potenziali benefici rispetto ai gravi rischi coinvolti^[12].

Terapie avanzate: inibitori JAK nella cura standard

Un importante progresso nel trattamento della mielofibrosi è arrivato con lo sviluppo di farmaci chiamati inibitori JAK. Questi farmaci mirano a proteine specifiche nelle cellule del sangue che sono iperattive nella mielofibrosi. Molti pazienti con questa malattia hanno mutazioni in geni come JAK2, CALR o MPL che causano segnalazione anormale all’interno delle cellule, portando a una produzione eccessiva di cellule del sangue e alla cicatrizzazione del midollo osseo. Gli inibitori JAK aiutano a bloccare questi segnali anomali^[5].

Il ruxolitinib è stato il primo inibitore JAK approvato per il trattamento della mielofibrosi. Funziona bloccando le proteine JAK1 e JAK2, aiutando a ridurre le dimensioni della milza e migliorare sintomi come sudorazioni notturne, prurito, dolore osseo e affaticamento. Gli studi clinici hanno dimostrato che una percentuale significativa di pazienti che assumevano ruxolitinib ha sperimentato almeno una riduzione del 35 percento del volume della milza entro 24 settimane. Molti pazienti hanno anche riferito di sentirsi meglio in generale, con miglioramenti nella loro capacità di svolgere attività quotidiane^[13].

Tuttavia, il ruxolitinib può causare effetti collaterali. I problemi più comuni includono bassi conteggi di piastrine e anemia, che possono richiedere trasfusioni di sangue o aggiustamenti della dose. Alcuni pazienti sperimentano vertigini, mal di testa o lividi. L’interruzione improvvisa del farmaco può causare un riacutizzarsi dei sintomi, quindi eventuali cambiamenti nel dosaggio devono essere effettuati gradualmente sotto supervisione medica^[13].

Tre ulteriori inibitori JAK sono stati approvati: fedratinib, pacritinib e momelotinib. Ognuno ha caratteristiche uniche che potrebbero renderlo adatto a diversi pazienti. Il fedratinib può aiutare a ridurre le dimensioni della milza e i sintomi, ma può causare problemi di equilibrio, confusione o gonfiore cerebrale in casi rari, quindi i pazienti necessitano di un attento monitoraggio. Il pacritinib può essere usato in pazienti con conteggi piastrinici molto bassi, un gruppo che in precedenza aveva opzioni di trattamento limitate. Il momelotinib ha mostrato un beneficio particolare per i pazienti con anemia significativa, riducendo potenzialmente la necessità di trasfusioni di sangue^[13].

Trattamenti promettenti testati negli studi clinici

Gli studi clinici sono studi di ricerca che testano nuovi trattamenti o nuovi modi di utilizzare i trattamenti esistenti. Per la mielofibrosi, numerosi studi stanno esplorando approcci innovativi che potrebbero eventualmente diventare opzioni standard. Questi studi sono essenziali per far progredire le cure e dare ai pazienti accesso a terapie promettenti prima che diventino ampiamente disponibili^[10].

Gli studi di fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando la dose appropriata di un nuovo farmaco e identificando i potenziali effetti collaterali. Questi studi coinvolgono tipicamente un piccolo numero di partecipanti. Gli studi di fase II esaminano se il trattamento funziona effettivamente contro la malattia, osservando misure come la riduzione della milza, il miglioramento dei sintomi o i cambiamenti nei conteggi delle cellule del sangue. Gli studi di fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con le attuali terapie standard per determinare se offre risultati migliori^[3].

Un’area promettente di ricerca riguarda le terapie di combinazione che utilizzano due o più farmaci insieme. Gli scienziati del Memorial Sloan Kettering Cancer Center hanno studiato combinazioni di inibitori JAK con altre terapie mirate. L’idea è che bloccare contemporaneamente più vie anomale nelle cellule della mielofibrosi potrebbe funzionare meglio che bloccare solo una via. I risultati preliminari di alcuni studi di combinazione hanno mostrato risposte incoraggianti, con alcuni pazienti che sperimentano una maggiore riduzione della milza o un miglioramento dei sintomi rispetto a quanto potrebbero ottenere con un singolo farmaco^[10].

I ricercatori stanno anche studiando farmaci che mirano al processo di cicatrizzazione nel midollo osseo stesso. Una classe di farmaci in fase di studio include gli inibitori FGFR, che bloccano i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti. Questi recettori svolgono un ruolo nella formazione del tessuto cicatriziale. Bloccandoli, gli scienziati sperano di rallentare o invertire la cicatrizzazione del midollo osseo che caratterizza la mielofibrosi. Alcuni di questi farmaci sono in studi di fase I e fase II, con i ricercatori che monitorano attentamente i loro effetti sulla struttura del midollo osseo e sulla produzione di cellule del sangue^[13].

Un altro approccio innovativo riguarda farmaci che influenzano il modo in cui i geni sono controllati all’interno delle cellule. I farmaci chiamati modificatori epigenetici possono cambiare se determinati geni sono attivati o disattivati senza cambiare la sequenza del DNA stessa. Poiché le cellule della mielofibrosi hanno spesso anomalie in geni che controllano l’espressione genica, come TET2, ASXL1 e EZH2, questi farmaci potrebbero aiutare a ripristinare un comportamento cellulare più normale. Diversi farmaci epigenetici vengono testati negli studi clinici, a volte da soli e a volte in combinazione con inibitori JAK^[12].

Vengono anche esplorati approcci di immunoterapia. Questi trattamenti mirano a sfruttare il sistema immunitario del corpo stesso per combattere le cellule anomale nella mielofibrosi. Mentre l’immunoterapia ha mostrato un successo drammatico in alcuni altri tumori, la sua applicazione alla mielofibrosi è ancora nelle fasi iniziali. Alcuni studi stanno testando se i farmaci che stimolano le risposte immunitarie o gli anticorpi che mirano a proteine specifiche sulle cellule anomale possono aiutare a controllare la malattia^[12].

Gli studi clinici per la mielofibrosi vengono condotti presso i principali centri medici in tutti gli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. Alcuni studi sono internazionali, arruolando pazienti da più paesi. I criteri di eleggibilità variano a seconda dello studio specifico, ma spesso includono fattori come la categoria di rischio della malattia, i trattamenti precedenti ricevuti, i livelli di conteggio delle cellule del sangue e la presenza di mutazioni genetiche specifiche. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro ematologo, che può aiutare a identificare gli studi appropriati e facilitare l’arruolamento se il paziente è idoneo^[3].

Metodi di trattamento più comuni

• Farmaci inibitori JAK
  • Il ruxolitinib blocca le proteine JAK1 e JAK2 per ridurre le dimensioni della milza e migliorare sintomi come sudorazioni notturne e dolore osseo
  • Il fedratinib offre un inibitore JAK alternativo per i pazienti che necessitano di riduzione della milza e controllo dei sintomi
  • Il pacritinib può essere usato in pazienti con conteggi piastrinici molto bassi che non possono assumere altri inibitori JAK
  • Il momelotinib fornisce benefici particolari per i pazienti con anemia significativa riducendo potenzialmente le necessità di trasfusione
• Supporto per i conteggi delle cellule del sangue
  • Le trasfusioni di sangue aumentano rapidamente il numero di globuli rossi per combattere la fatica e la debolezza dovute all’anemia
  • Gli agenti stimolanti l’eritropoietina aiutano il midollo osseo a produrre più globuli rossi in modo naturale
  • La terapia con androgeni utilizzando ormoni come danazolo o ossimetolone può migliorare i conteggi del sangue in alcuni pazienti
• Gestione della milza
  • Il farmaco chemioterapico idrossiurea riduce le dimensioni della milza e controlla i conteggi elevati delle cellule del sangue
  • La splenectomia chirurgica rimuove la milza ingrossata quando i farmaci non forniscono un sollievo adeguato
  • La radioterapia riduce la milza utilizzando raggi ad alta energia mirati in pazienti che non possono sottoporsi a un intervento chirurgico
• Trapianto di cellule staminali
  • Il trapianto allogenico di midollo osseo sostituisce il midollo malato con cellule sane del donatore ed è l’unica opzione potenzialmente curativa
  • Riservato ai pazienti più giovani con malattia ad alto rischio a causa di rischi significativi legati alla procedura
• Terapie sperimentali negli studi clinici
  • Trattamenti combinati che utilizzano più farmaci insieme per colpire contemporaneamente diverse vie della malattia
  • Inibitori FGFR che mirano a ridurre la cicatrizzazione del midollo osseo bloccando i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti
  • Modificatori epigenetici che cambiano i modelli di espressione genica nelle cellule anomale
  • Approcci di immunoterapia progettati per attivare il sistema immunitario contro le cellule della mielofibrosi