Lo shock settico è un’emergenza medica potenzialmente letale che richiede un trattamento immediato e aggressivo in ambiente ospedaliero. Questa grave condizione si sviluppa quando un’infezione scatena una pericolosa reazione a catena in tutto il corpo, causando una pressione sanguigna estremamente bassa e insufficienza d’organo. Il trattamento si concentra sul combattere l’infezione, supportare la pressione sanguigna, mantenere la funzione degli organi e prevenire ulteriori complicazioni. Sia gli interventi medici standard approvati dalle autorità sanitarie sia le terapie innovative in fase di sperimentazione attraverso studi clinici offrono speranza per migliorare i risultati dei pazienti che affrontano questa malattia critica.

Comprendere gli Obiettivi del Trattamento nello Shock Settico

Quando qualcuno sviluppa uno shock settico, il tempo diventa il fattore più critico nel determinare la sopravvivenza. L’obiettivo principale del trattamento è stabilizzare il paziente il più rapidamente possibile, invertire gli effetti potenzialmente letali dell’infezione e prevenire danni permanenti agli organi vitali. A differenza di molte condizioni in cui il trattamento può essere gradualmente adattato, lo shock settico richiede un’azione immediata e decisiva perché la risposta del corpo all’infezione è andata pericolosamente fuori controllo.^[1]

Gli approcci terapeutici dipendono fortemente dalla rapidità con cui la condizione viene riconosciuta e dalla gravità con cui ha colpito il corpo. I medici devono lavorare simultaneamente su più fronti: identificare ed eliminare la fonte dell’infezione, ripristinare il corretto flusso sanguigno agli organi, mantenere adeguati livelli di ossigeno in tutto il corpo e sostenere gli organi che potrebbero essere in insufficienza. L’approccio varia significativamente da paziente a paziente perché lo shock settico può colpire diversi sistemi organici in modi differenti.^[3]

La maggior parte dei pazienti con shock settico richiede il ricovero in un’unità di terapia intensiva (un reparto ospedaliero specializzato per pazienti gravemente malati) dove possono ricevere monitoraggio continuo e assistenza ventiquattr’ore su ventiquattro. Il team medico controlla pressione sanguigna, frequenza cardiaca, livelli di ossigeno, produzione di urina e altri segni vitali minuto per minuto. Questa sorveglianza costante permette agli operatori sanitari di rilevare immediatamente i problemi e modificare il trattamento di conseguenza.^[10]

Gli obiettivi finali del trattamento includono non solo la sopravvivenza a breve termine ma anche la minimizzazione delle complicazioni a lungo termine. Molti pazienti che sopravvivono allo shock settico affrontano settimane o mesi di recupero, e alcuni sviluppano effetti duraturi che influenzano la loro qualità di vita. I team medici ora riconoscono che un trattamento di successo deve affrontare sia la crisi immediata sia il percorso più lungo verso il pieno recupero.^[14]

Approcci Terapeutici Standard per lo Shock Settico

Il fondamento del trattamento dello shock settico si basa su diversi interventi chiave che devono iniziare il prima possibile dopo la diagnosi. Il primo e più cruciale passo consiste nella somministrazione di antibiotici (farmaci che uccidono i batteri o ne impediscono la moltiplicazione) entro una o sei ore dall’arrivo in ospedale. Questi farmaci vengono somministrati direttamente in vena attraverso una linea endovenosa in modo che possano raggiungere immediatamente il flusso sanguigno e iniziare a combattere l’infezione.^[11][16]

Poiché i medici spesso non conoscono immediatamente quale batterio specifico o altro microrganismo stia causando l’infezione, in genere iniziano con antibiotici ad ampio spettro (antibiotici efficaci contro molti tipi diversi di batteri). Questi potenti farmaci possono colpire un’ampia gamma di potenziali agenti infettivi. Una volta che i test di laboratorio identificano la causa esatta dell’infezione, i medici possono passare ad antibiotici più mirati che funzionano specificamente contro quel particolare organismo. Questo approccio massimizza le possibilità di combattere con successo l’infezione mentre si attendono i risultati dei test.^[7]

Oltre agli antibiotici, i pazienti ricevono grandi volumi di fluidi somministrati direttamente nelle vene. Lo shock settico causa la dilatazione e la perdita dei vasi sanguigni, il che riduce drasticamente la pressione sanguigna. I fluidi endovenosi (liquidi somministrati attraverso un ago inserito in una vena) aiutano a ripristinare il volume del sangue e migliorare il flusso sanguigno agli organi vitali. Il team medico monitora attentamente la quantità di fluido che il paziente riceve perché somministrarne troppo poco non correggerà il problema, mentre somministrarne troppo può causare accumulo di liquidi nei polmoni o altre complicazioni.^[10]

Molti pazienti con shock settico hanno bisogno di farmaci chiamati vasopressori (farmaci che restringono i vasi sanguigni e aumentano la pressione sanguigna) per mantenere una pressione adeguata anche dopo aver ricevuto grandi quantità di fluidi. I vasopressori comuni utilizzati nello shock settico includono la norepinefrina (noradrenalina) e la vasopressina. Questi farmaci funzionano contraendo i vasi sanguigni, il che aiuta a ripristinare la pressione sanguigna normale e garantisce che il sangue raggiunga organi vitali come cervello, cuore e reni. I vasopressori vengono somministrati continuamente attraverso linee endovenose e i dosaggi vengono attentamente regolati in base alla risposta della pressione sanguigna del paziente.^[10]

L’ossigenoterapia rappresenta un altro componente critico del trattamento standard. Lo shock settico può interferire con la capacità del corpo di utilizzare l’ossigeno in modo efficace, e molti pazienti sviluppano difficoltà respiratorie. L’ossigeno supplementare viene fornito attraverso una maschera, tubi nasali o, nei casi gravi, un ventilatore meccanico (una macchina che aiuta o si sostituisce completamente alla respirazione). La ventilazione meccanica consente ai polmoni di riposare garantendo al contempo che il corpo riceva ossigeno adeguato. Alcuni pazienti richiedono supporto ventilatorio per giorni o addirittura settimane finché i loro polmoni non si riprendono sufficientemente per funzionare da soli.^[13]

In alcuni casi, la chirurgia diventa necessaria per rimuovere la fonte dell’infezione. Ad esempio, se un’appendice infetta, la cistifellea o un’area di tessuto morto sta causando lo shock settico, la rimozione chirurgica potrebbe essere l’unico modo per eliminare completamente l’infezione. Altri pazienti potrebbero aver bisogno di procedure per drenare raccolte di liquido infetto o rimuovere dispositivi infetti come cateteri. La decisione di eseguire un intervento chirurgico dipende dall’identificazione di una fonte specifica e trattabile di infezione e dalla valutazione dei rischi della chirurgia rispetto ai benefici.^[16]

Quando i reni falliscono a causa dello shock settico, i pazienti potrebbero richiedere la dialisi (un trattamento che filtra i prodotti di scarto e il liquido in eccesso dal sangue quando i reni non possono farlo). La dialisi serve come misura temporanea mentre i medici lavorano per risolvere l’infezione sottostante e consentire ai reni il tempo di recuperare. Alcuni pazienti riacquistano la funzione renale dopo essersi ripresi dallo shock settico, mentre altri potrebbero subire danni renali permanenti che richiedono dialisi continua.^[13]

I team medici utilizzano tecniche di monitoraggio specializzate per guidare le decisioni terapeutiche. Il monitoraggio emodinamico (misurazione del flusso sanguigno e della pressione nel cuore e nei vasi sanguigni) comporta il posizionamento di cateteri speciali nei vasi sanguigni o nel cuore per misurare direttamente le pressioni e il flusso sanguigno. Queste informazioni dettagliate aiutano i medici a capire esattamente come stanno funzionando il cuore e il sistema circolatorio e consentono loro di mettere a punto la somministrazione di fluidi e i dosaggi dei farmaci. Tale monitoraggio intensivo richiede attrezzature specializzate e infermieri di terapia intensiva altamente qualificati.^[13]

Alcuni pazienti ricevono corticosteroidi (farmaci correlati agli ormoni naturalmente prodotti dal corpo che aiutano a ridurre l’infiammazione e sostenere la pressione sanguigna). La terapia con corticosteroidi rimane in qualche modo controversa, poiché la ricerca mostra benefici in determinate situazioni ma non in altre. I medici in genere riservano i corticosteroidi ai pazienti la cui pressione sanguigna rimane pericolosamente bassa nonostante fluidi adeguati e farmaci vasopressori. Quando utilizzati, i corticosteroidi vengono solitamente somministrati per un periodo limitato e a dosi specifiche raccomandate dalle linee guida terapeutiche.^[10]

Il controllo della glicemia rappresenta un altro aspetto importante dell’assistenza. Lo stress e le malattie gravi spesso causano un aumento significativo dei livelli di zucchero nel sangue, e una glicemia estremamente alta può peggiorare i risultati nei pazienti gravemente malati. I team sanitari monitorano frequentemente i livelli di glucosio nel sangue e utilizzano insulina quando necessario per mantenere la glicemia entro un intervallo sicuro, ma non così basso da causare pericolosi cali di zucchero nel sangue.^[10]

I pazienti in genere rimangono in ospedale per diverse settimane, a seconda della gravità della loro malattia e di quanto bene rispondono al trattamento. Durante questo periodo, i team medici lavorano per prevenire complicazioni aggiuntive come coaguli di sangue, ulcere da decubito e infezioni acquisite in ospedale. La durata del ricovero ospedaliero varia notevolmente da paziente a paziente in base a fattori tra cui età, salute generale prima dello shock settico, rapidità di inizio del trattamento e se gli organi hanno subito danni permanenti.^[16]

Terapie Innovative in Fase di Sperimentazione negli Studi Clinici

I ricercatori di tutto il mondo stanno attivamente studiando nuovi approcci per il trattamento dello shock settico, riconoscendo che i trattamenti attuali, pur salvando vite, lasciano ancora molti pazienti con risultati scarsi. Gli studi clinici stanno testando varie terapie innovative che prendono di mira diversi aspetti della risposta del corpo all’infezione. Questi studi si verificano in fasi, con gli studi di Fase I che testano principalmente la sicurezza in piccoli gruppi, gli studi di Fase II che valutano se un trattamento funziona e determinano le dosi ottimali, e gli studi di Fase III che confrontano i nuovi trattamenti con gli standard attuali in popolazioni di pazienti più grandi.^[3]

Un’area promettente di ricerca si concentra sul supporto del sistema immunitario piuttosto che solo sulla lotta diretta contro l’infezione. Gli scienziati hanno scoperto che lo shock settico non comporta semplicemente una risposta immunitaria iperattiva, come si pensava in precedenza. Invece, il sistema immunitario diventa disregolato, con alcune cellule immunitarie che reagiscono in modo eccessivo mentre altre si esauriscono o smettono di funzionare correttamente. Questo crea una situazione in cui il corpo ha simultaneamente troppa infiammazione in alcune aree ma non può combattere efficacemente l’infezione che causa il problema.^[18]

I ricercatori stanno testando farmaci che possono potenziare tipi specifici di cellule immunitarie che sono fondamentali per combattere le infezioni. Uno di questi approcci comporta l’uso di una sostanza chiamata interleuchina-7, che aiuta a ripristinare determinati globuli bianchi che si esauriscono durante lo shock settico. I primi studi clinici hanno dimostrato che l’interleuchina-7 può aumentare con successo queste importanti cellule immunitarie nei pazienti con sepsi. Gli scienziati stanno ora conducendo studi più ampi per determinare se il potenziamento di queste cellule immunitarie migliori effettivamente i tassi di sopravvivenza e riduca il rischio di infezioni successive.^[18]

Un altro trattamento sperimentale in fase di studio è l’angiotensina II, una sostanza che si verifica naturalmente nel corpo e che contrae i vasi sanguigni. Nel 2017, i ricercatori hanno riportato risultati da un piccolo studio suggerendo che l’angiotensina II potrebbe aiutare i pazienti la cui pressione sanguigna non risponde adeguatamente ai farmaci vasopressori convenzionali. Questo rappresenta una potenziale nuova opzione per i pazienti più gravemente colpiti, anche se sono necessari studi più ampi per confermare questi risultati preliminari e stabilire quando e come utilizzare questo trattamento nel modo più efficace.^[10]

Alcuni studi clinici stanno studiando se il blu di metilene, un farmaco con molteplici effetti biologici, possa aiutare a trattare lo shock settico. Il blu di metilene influisce sul modo in cui i vasi sanguigni rispondono ai segnali nel corpo e potrebbe aiutare a ripristinare la normale funzione dei vasi sanguigni durante lo shock settico. I ricercatori stanno testando se l’aggiunta di blu di metilene al trattamento standard possa migliorare il controllo della pressione sanguigna e ridurre la necessità di altri farmaci vasopressori.^[10]

Gli scienziati stanno anche esplorando modi per prevedere meglio quali pazienti svilupperanno shock settico in modo che il trattamento possa iniziare ancora prima. Alcuni team di ricerca stanno utilizzando l’intelligenza artificiale (sistemi informatici che possono apprendere modelli dai dati e fare previsioni) per analizzare le informazioni dei pazienti e identificare quelli a rischio più elevato quando sviluppano per la prima volta un’infezione. Se avrà successo, questo approccio potrebbe consentire ai medici di intervenire in modo più aggressivo prima che lo shock settico si sviluppi completamente, prevenendo potenzialmente le complicazioni più gravi.^[18]

Gli studi clinici vengono condotti presso i principali centri medici negli Stati Uniti, in Europa, in Australia e in altre regioni del mondo. I pazienti sono tipicamente idonei per gli studi clinici se soddisfano criteri specifici relativi alla gravità del loro shock settico, alla loro età, ad altre condizioni mediche e a quanto recentemente è iniziato lo shock settico. I team medici discutono le opzioni degli studi clinici con i familiari quando appropriato, spiegando potenziali benefici e rischi. La partecipazione agli studi clinici è sempre volontaria e non impedisce ai pazienti di ricevere tutti i trattamenti standard.^[10]

I ricercatori stanno anche lavorando per sviluppare test diagnostici migliori che possano identificare rapidamente il microrganismo specifico che causa l’infezione e determinare quali antibiotici funzioneranno meglio contro di esso. Gli attuali test di coltura del sangue possono richiedere diversi giorni per fornire risultati, costringendo i medici a utilizzare inizialmente antibiotici ad ampio spettro. Test diagnostici rapidi potrebbero consentire una terapia antibiotica più mirata fin dall’inizio del trattamento, migliorando potenzialmente i risultati e contribuendo anche a combattere il crescente problema della resistenza agli antibiotici.^[7]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Terapia antibiotica
  • Antibiotici ad ampio spettro somministrati per via endovenosa entro una o sei ore dall’arrivo in ospedale
  • Farmaci adattati una volta identificato l’organismo infettivo specifico attraverso test di laboratorio
  • Il trattamento continua fino a quando l’infezione è eliminata, richiedendo in genere da giorni a settimane
  • Può includere farmaci antivirali o antimicotici se vengono identificati tali tipi di infezioni
• Rianimazione con fluidi
  • Grandi volumi di fluidi endovenosi per ripristinare il volume del sangue e migliorare la circolazione
  • Attentamente monitorati per evitare di somministrare troppo poco o troppo fluido
  • Primo passo essenziale per stabilizzare la pressione sanguigna e la perfusione degli organi
• Farmaci vasopressori
  • La norepinefrina (noradrenalina) è il vasopressore di prima linea più comunemente utilizzato
  • La vasopressina può essere aggiunta per un ulteriore supporto della pressione sanguigna
  • Somministrati continuamente attraverso linee endovenose con attenti aggiustamenti della dose
  • Utilizzati quando la rianimazione con fluidi da sola non aumenta adeguatamente la pressione sanguigna
• Supporto respiratorio
  • Ossigeno supplementare somministrato attraverso tubi nasali o maschere facciali
  • Ventilazione meccanica per pazienti con gravi problemi respiratori
  • I ventilatori forniscono supporto respiratorio mentre i polmoni guariscono da infezione e infiammazione
• Terapie di supporto agli organi
  • Dialisi per insufficienza renale per filtrare i prodotti di scarto dal sangue
  • Monitoraggio intensivo della funzione cardiaca con attrezzature specializzate
  • Farmaci per sostenere la funzione cardiaca quando necessario
  • Trattamento per prevenire o gestire problemi di coagulazione del sangue
• Procedure di controllo della fonte
  • Chirurgia per rimuovere organi o tessuti infetti quando necessario
  • Procedure di drenaggio per raccolte di liquido infetto
  • Rimozione di dispositivi medici infetti come cateteri
• Misure di cura di supporto
  • Controllo della glicemia con insulina quando necessario
  • Corticosteroidi per pazienti con pressione sanguigna persistentemente bassa
  • Prevenzione di coaguli di sangue con farmaci anticoagulanti
  • Supporto nutrizionale per favorire la guarigione e mantenere la forza

Recupero e Gestione a Lungo Termine Dopo lo Shock Settico

Sopravvivere allo shock settico segna l’inizio di quello che può essere un percorso di recupero lungo e impegnativo. Sebbene la maggior parte delle persone alla fine si riprenda completamente, il percorso verso la normale salute spesso richiede settimane o mesi, e alcuni individui sperimentano effetti duraturi che richiedono una gestione continua. Capire cosa aspettarsi durante il recupero aiuta i pazienti e le loro famiglie a prepararsi per le sfide future.^[16]

La riabilitazione fisica inizia tipicamente in ospedale con attività semplici come sedersi nel letto, stare in piedi e fare alcuni passi. Questi movimenti di base possono sembrare esaurenti all’inizio perché lo shock settico causa una profonda debolezza. Man mano che la forza ritorna gradualmente, i pazienti lavorano con fisioterapisti per ricostruire la loro capacità di svolgere attività quotidiane come camminare, salire le scale, lavarsi e vestirsi. Il ritmo del recupero varia considerevolmente da persona a persona in base all’età, alla salute generale e alla gravità dell’episodio di shock settico.^[14]

Molti sopravvissuti sperimentano quella che i professionisti sanitari chiamano sindrome post-sepsi, una raccolta di sintomi fisici, cognitivi e psicologici che possono persistere per mesi o addirittura anni dopo la malattia acuta. I sintomi fisici possono includere affaticamento estremo, debolezza generale, dolori muscolari e articolari, difficoltà respiratorie, cambiamenti nell’appetito e perdita di peso inspiegabile. Alcune persone notano che la loro pelle diventa secca e pruriginosa, o i capelli cadono temporaneamente. Questi sintomi migliorano tipicamente gradualmente, ma la tempistica del recupero differisce per ogni individuo.^[16][17]

I cambiamenti cognitivi rappresentano un’altra sfida comune. Molti sopravvissuti allo shock settico riferiscono problemi di concentrazione, memoria e pensiero chiaro. Queste difficoltà possono interferire con il lavoro, la gestione delle attività domestiche e il rispetto delle istruzioni mediche. Alcune persone si sentono confuse riguardo agli eventi che si sono verificati durante la loro malattia o faticano a ricordare il loro tempo in terapia intensiva. Questi effetti cognitivi spesso migliorano con il tempo, anche se alcuni individui beneficiano di programmi di riabilitazione cognitiva.^[14]

Gli impatti emotivi e psicologici possono essere significativi. I sopravvissuti possono sperimentare ansia, depressione, sbalzi d’umore, irritabilità o sentimenti di isolamento. Alcuni sviluppano incubi o flashback relativi al loro tempo in ospedale, in particolare se ricordano esperienze spaventose mentre erano gravemente malati. Il disturbo da stress post-traumatico (una condizione di salute mentale che può svilupparsi dopo aver vissuto un evento traumatico) colpisce un numero sostanziale di sopravvissuti all’unità di terapia intensiva, non solo quelli che hanno avuto shock settico.^[16][20]

Le persone che sopravvivono allo shock settico affrontano un rischio aumentato di sviluppare un’altra infezione, in particolare nei mesi immediatamente successivi alla dimissione ospedaliera. Il sistema immunitario può rimanere indebolito per un certo periodo, rendendo più difficile combattere nuove infezioni. Circa uno su cinque sopravvissuti allo shock settico richiede il ricovero in ospedale entro 30 giorni, e uno su tre ritorna entro 90 giorni. La sepsi ricorrente rappresenta una grande proporzione di questi ricoveri. Questo rischio elevato sottolinea l’importanza delle misure di prevenzione delle infezioni durante il recupero.^[20]

Gli operatori sanitari raccomandano diverse strategie per supportare il recupero a casa. Riposare adeguatamente aumentando gradualmente i livelli di attività aiuta a ricostruire la forza senza causare esaurimento. Seguire una dieta equilibrata con abbondanza di frutta, verdura, cereali integrali e proteine supporta la guarigione e aiuta a recuperare il peso e la massa muscolare persi. Rimanere ben idratati è importante, anche se le persone con problemi cardiaci, renali o epatici dovrebbero discutere l’assunzione di liquidi con il loro medico. Praticare una buona igiene, specialmente il lavaggio frequente delle mani, aiuta a prevenire nuove infezioni.^[14][21]

Tenere un diario durante il recupero può aiutare a monitorare i progressi e identificare modelli. Annotare sintomi quotidiani, livelli di energia, cambiamenti d’umore e domande per gli operatori sanitari crea un registro prezioso. Molti sopravvissuti trovano che tenere un diario aiuta anche a elaborare emotivamente la loro esperienza e fornisce un senso di controllo durante un periodo difficile. Registrare la temperatura quotidianamente e notare eventuali sintomi preoccupanti aiuta a identificare problemi potenziali precocemente.^[21]

La vaccinazione diventa particolarmente importante dopo lo shock settico perché i sopravvissuti hanno un rischio più elevato di sviluppare nuove infezioni. Gli operatori sanitari raccomandano di rimanere aggiornati con tutti i vaccini raccomandati, inclusa la vaccinazione antinfluenzale annuale, i vaccini pneumococcici e altri appropriati per età e stato di salute. I vaccini aiutano il sistema immunitario a riconoscere e combattere infezioni specifiche prima che possano causare malattie gravi.^[7][17]

L’assistenza medica di follow-up svolge un ruolo cruciale nel recupero di successo. I medici devono monitorare le complicazioni, valutare la funzione degli organi, gestire i sintomi in corso e regolare i farmaci secondo necessità. Alcuni ospedali hanno cliniche di follow-up specializzate per sopravvissuti alla sepsi che forniscono cure complete affrontando sia le esigenze di recupero fisico che psicologico. I pazienti dovrebbero partecipare a tutti gli appuntamenti programmati e contattare il loro operatore sanitario se si sviluppano nuovi sintomi o se i sintomi esistenti peggiorano.^[14]

Stabilire obiettivi realistici e raggiungibili aiuta a mantenere la motivazione durante il recupero. Piuttosto che aspettarsi di tornare immediatamente alle attività normali, i sopravvissuti beneficiano dello stabilire piccoli obiettivi settimanali come camminare fino alla cassetta delle lettere, preparare un pasto semplice o dedicare tempo a un hobby piacevole. Celebrare questi traguardi, per quanto modesti possano sembrare, fornisce rinforzo positivo e aiuta a monitorare i progressi nel tempo.^[21]

Anche i familiari e i caregiver hanno bisogno di supporto durante questo periodo difficile. Prendersi cura di qualcuno che si sta riprendendo dallo shock settico può essere fisicamente ed emotivamente impegnativo. I caregiver dovrebbero cercare informazioni sul processo di recupero, fare domande agli operatori sanitari, utilizzare le risorse di supporto disponibili e prendersi tempo per la propria cura di sé. Molti ospedali e organizzazioni comunitarie offrono risorse specificamente per le famiglie dei sopravvissuti alla sepsi.^[17]

Alcuni sopravvissuti sperimentano effetti a lungo termine o permanenti dallo shock settico, tra cui malattia renale cronica, problemi cardiaci, danni polmonari o amputazione degli arti se si è sviluppata cancrena. Queste complicazioni richiedono una gestione medica continua e potrebbero rendere necessari significativi aggiustamenti dello stile di vita. Lavorare con operatori sanitari specializzati, partecipare a programmi di riabilitazione e accedere a servizi di supporto appropriati aiuta le persone ad adattarsi a cambiamenti duraturi e mantenere la migliore qualità di vita possibile.^[1][20]

Il viaggio attraverso lo shock settico e il recupero colpisce non solo la salute fisica ma anche le relazioni, il lavoro e la qualità complessiva della vita. Molti sopravvissuti trovano valore nel connettersi con altri che hanno avuto esperienze simili attraverso gruppi di supporto o comunità online. Condividere storie, scambiare consigli pratici e fornire incoraggiamento reciproco aiuta le persone a sentirsi meno sole e più speranzose riguardo al loro recupero. Diverse organizzazioni dedicate alla consapevolezza e al supporto della sepsi mantengono risorse specificamente per i sopravvissuti e le loro famiglie.^[17]