Il linfoma diffuso a grandi cellule B refrattario, conosciuto anche come DLBCL refrattario, descrive una situazione difficile in cui questa forma aggressiva di tumore del sangue non risponde adeguatamente al trattamento iniziale, oppure quando la risposta non dura molto a lungo. Comprendere questa condizione e gli approcci terapeutici disponibili può aiutare i pazienti e le loro famiglie ad affrontare il percorso difficile che li attende.

Comprendere la malattia recidivante e refrattaria

Quando i medici parlano di linfoma recidivante, descrivono una situazione in cui la malattia ritorna o ricomincia a crescere dopo un periodo in cui sembrava essere sotto controllo, uno stato chiamato remissione. Questo può accadere settimane, mesi o persino anni dopo che il trattamento iniziale sembrava aver avuto successo. Il termine refrattario, invece, viene utilizzato per descrivere un linfoma che non risponde al trattamento fin dall’inizio, il che significa che le cellule tumorali continuano a crescere nonostante la terapia, oppure quando qualsiasi risposta al trattamento è molto breve e di breve durata.^[1]

Queste due situazioni—malattia recidivante e refrattaria—vengono spesso discusse insieme perché presentano sfide simili per i pazienti e i medici. Entrambe rappresentano casi in cui l’approccio terapeutico standard di prima linea non ha funzionato come sperato, e devono essere considerate nuove strategie. La differenza tra loro risiede principalmente nella tempistica: la malattia refrattaria non risponde mai realmente al trattamento fin dall’inizio, mentre la malattia recidivante inizialmente risponde ma poi ritorna.^[5]

Epidemiologia e impatto della malattia

Il linfoma diffuso a grandi cellule B è riconosciuto come il tipo più comune di linfoma non-Hodgkin aggressivo tra gli adulti. Quando i pazienti ricevono il trattamento standard di prima linea con immunochemioterapia, circa il sessanta-settanta percento può essere curato. Tuttavia, questo significa che approssimativamente il trenta-quaranta percento dei pazienti avrà una malattia che non risponde al trattamento inizialmente, oppure vedrà il proprio linfoma ritornare dopo una risposta iniziale.^[4][7]

Analizzando questi numeri più in dettaglio, circa il quindici-venti percento dei pazienti ha una malattia che è refrattaria fin dall’inizio, mentre un altro venti-trenta percento sperimenterà una recidiva dopo aver ottenuto una risposta iniziale. Insieme, questi pazienti rappresentano una popolazione significativa che affronta esiti sfavorevoli e richiede approcci terapeutici più intensivi.^[6]

Secondo studi basati sulla popolazione condotti nei Paesi Bassi, gli esiti nel mondo reale per i pazienti con DLBCL recidivante o refrattario confermano questi modelli preoccupanti. Esaminando la pratica clinica contemporanea, i ricercatori hanno scoperto che una proporzione significativa di pazienti che sperimentano la progressione della malattia dopo la terapia di prima linea affronta opzioni terapeutiche limitate e scarsi esiti di sopravvivenza, in particolare se non sono idonei per terapie intensive di seconda linea come il trapianto di cellule staminali.^[8]

Cause e sviluppo della malattia refrattaria

Comprendere perché alcuni casi di linfoma diffuso a grandi cellule B diventano refrattari è complesso e si riferisce alle caratteristiche biologiche delle cellule tumorali stesse. Il DLBCL non è una singola malattia ma rappresenta piuttosto un gruppo di tumori correlati con differenze biologiche significative. Queste differenze significano che le cellule del linfoma in diversi pazienti possono rispondere in modo molto diverso allo stesso approccio terapeutico.

Si ritiene che lo sviluppo della malattia refrattaria sia collegato alle caratteristiche genetiche e molecolari specifiche delle cellule del linfoma. Alcuni tumori hanno caratteristiche che li rendono naturalmente resistenti ai farmaci chemioterapici standard. In altri casi, le cellule tumorali possono sviluppare meccanismi di resistenza nel tempo, il che spiega perché un trattamento che inizialmente funzionava può eventualmente smettere di essere efficace.

La natura aggressiva del linfoma diffuso a grandi cellule B stesso contribuisce alla sfida. Poiché queste cellule tumorali possono crescere e dividersi rapidamente, spesso c’è meno tempo per adattare le strategie terapeutiche quando l’approccio iniziale non funziona. Questa rapida progressione significa che quando i medici riconoscono che un trattamento non è efficace, la malattia potrebbe già essere avanzata in modo significativo.

Fattori di rischio per esiti sfavorevoli

Alcune caratteristiche e circostanze aumentano la probabilità che un paziente avrà una malattia refrattaria o sperimenterà esiti particolarmente sfavorevoli. Il momento della progressione o della recidiva della malattia svolge un ruolo cruciale nel prevedere cosa accadrà successivamente. I pazienti la cui malattia non risponde mai al trattamento iniziale, o coloro che recidivano entro dodici mesi dall’inizio della terapia, affrontano situazioni particolarmente difficili. Questi pazienti sono considerati a rischio più elevato e tipicamente richiedono gli approcci terapeutici più aggressivi disponibili.^[4]

La condizione fisica generale di un paziente e la capacità di tollerare un trattamento intensivo influenzano significativamente gli esiti. Coloro che sono anziani, hanno altre condizioni mediche gravi, o la cui salute generale è stata compromessa dal loro tumore o dal suo trattamento potrebbero non essere candidati per determinate terapie intensive come il trapianto di cellule staminali. Questa limitazione sulle opzioni terapeutiche può peggiorare le prospettive per questi pazienti.^[6]

Anche l’estensione e la localizzazione della malattia quando viene scoperta la recidiva o la progressione sono importanti. I pazienti con malattia diffusa, coinvolgimento di alcuni organi, o malattia che si è diffusa al sistema nervoso centrale possono affrontare ulteriori sfide terapeutiche. Allo stesso modo, alcuni risultati di test di laboratorio, come livelli elevati di una sostanza chiamata lattato deidrogenasi—un enzima che può essere più alto nelle persone con linfoma—possono segnalare una malattia più aggressiva.^[3]

Sintomi e presentazione clinica

I sintomi sperimentati dai pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B refrattario o recidivante possono variare considerevolmente a seconda di dove nel corpo il linfoma sta crescendo e quanto rapidamente sta progredendo. Molti pazienti notano linfonodi ingrossati, che possono apparire come grumi nelle aree del collo, delle ascelle o dell’inguine. Questi gonfiori sono tipicamente indolori ma possono crescere rapidamente.

I sintomi sistemici—quelli che colpiscono tutto il corpo piuttosto che solo un’area—sono comuni e possono essere particolarmente fastidiosi per i pazienti. Questi includono febbre persistente senza un’infezione evidente, sudorazioni notturne abbondanti che possono richiedere il cambio di vestiti o biancheria da letto, e perdita di peso inspiegabile. Sentirsi estremamente stanchi o deboli è anche frequentemente riportato e può avere un impatto significativo sulle attività quotidiane e sulla qualità della vita.

Quando il linfoma colpisce organi specifici, i pazienti possono sperimentare sintomi correlati a quelle aree. Ad esempio, se la malattia coinvolge il torace, i pazienti potrebbero sviluppare tosse persistente, mancanza di respiro o disagio toracico. Il linfoma nell’addome può causare dolore, gonfiore o cambiamenti nelle abitudini intestinali. Alcuni pazienti descrivono di sentirsi generalmente male, simile ad avere sintomi simil-influenzali che non scompaiono mai completamente, che possono persistere per periodi prolungati prima che venga confermata una diagnosi.^[10]

Diagnosi e monitoraggio

Determinare che il DLBCL è diventato refrattario o è recidivato richiede una valutazione attenta attraverso molteplici tipi di test. I medici tipicamente iniziano con un esame fisico approfondito per verificare la presenza di linfonodi ingrossati, una milza ingrossata o altri segni che la malattia possa essere attiva. Tuttavia, l’esame fisico da solo non è sufficiente per confermare che il linfoma è presente o in crescita.^[3]

Gli esami del sangue svolgono un ruolo di supporto importante nel processo di valutazione. Questi test possono misurare vari marcatori che potrebbero suggerire un linfoma attivo, inclusi livelli elevati di lattato deidrogenasi. Gli esami del sangue possono anche controllare la presenza di virus che a volte possono essere associati al linfoma, e aiutano i medici a valutare quanto bene stanno funzionando i vari organi, il che è importante per la pianificazione del trattamento.

Gli esami di imaging sono cruciali per vedere dove si trova il linfoma nel corpo e misurare la sua estensione. Possono essere utilizzati diversi tipi di imaging, incluse le scansioni TC, che utilizzano raggi X per creare immagini dettagliate in sezione trasversale del corpo, e le scansioni PET, che possono rilevare cellule tumorali metabolicamente attive. La risonanza magnetica può anche essere impiegata in alcune situazioni. Questi studi di imaging aiutano i medici a capire non solo se il linfoma è presente, ma anche quanta malattia c’è e dove si trova.^[3]

Forse più importante, una biopsia—la rimozione di un campione di tessuto per l’esame di laboratorio—è spesso raccomandata quando si sospetta una recidiva. Questo perché i test di imaging possono talvolta dare risultati fuorvianti, mostrando aree che sembrano preoccupanti ma in realtà rappresentano infiammazione o cicatrici piuttosto che linfoma attivo. Inoltre, una nuova biopsia consente ai medici di esaminare le cellule tumorali al microscopio e di eseguire test specializzati per comprendere le loro caratteristiche, il che può aiutare a guidare le decisioni terapeutiche.^[6]

Strategie di prevenzione

Sfortunatamente, una volta che il linfoma diffuso a grandi cellule B è stato diagnosticato, non esistono strategie comprovate per impedire che diventi refrattario o recidivi. Lo sviluppo della malattia refrattaria è correlato alle caratteristiche biologiche delle cellule tumorali stesse, piuttosto che a qualcosa che i pazienti hanno fatto o non sono riusciti a fare. Questo è un punto importante perché i pazienti a volte si sentono in qualche modo responsabili quando il trattamento non funziona, ma la realtà è che il comportamento del linfoma è in gran parte al di fuori del controllo di chiunque.

Ciò che i pazienti possono fare è lavorare a stretto contatto con il loro team sanitario per assicurarsi di ricevere un trattamento iniziale appropriato e un attento monitoraggio successivamente. Completare l’intero corso della terapia prescritta, anche quando gli effetti collaterali sono difficili, offre la migliore possibilità che il trattamento sia efficace. Anche gli appuntamenti di follow-up regolari dopo la fine del trattamento sono essenziali, poiché consentono ai medici di rilevare eventuali segni di malattia che ritorna il prima possibile, quando potrebbe essere più facile da trattare.

Mantenere la salute generale attraverso una buona alimentazione, un’attività fisica appropriata come tollerata, ed evitare infezioni quando il sistema immunitario potrebbe essere indebolito può aiutare i pazienti a tollerare meglio il trattamento. Sebbene queste misure non possano prevenire la malattia refrattaria, possono aiutare i pazienti a rimanere abbastanza forti da ricevere trattamenti aggiuntivi se necessario.

Approcci terapeutici per la malattia refrattaria

Il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario si è evoluto considerevolmente negli ultimi anni, con diverse nuove opzioni diventate disponibili. La scelta del trattamento dipende da molteplici fattori, incluso quando è avvenuta la recidiva, se il paziente è abbastanza sano per tollerare una terapia intensiva, e quali trattamenti sono già stati provati.

Per i pazienti che sono fisicamente in grado di tollerare un trattamento intensivo, la chemioterapia ad alte dosi seguita dal trapianto di cellule staminali è stato storicamente un approccio standard. In un trapianto autologo, i medici raccolgono le cellule staminali del paziente prima di somministrare dosi molto elevate di chemioterapia. Queste cellule staminali vengono poi restituite al paziente per aiutare il midollo osseo a recuperare e iniziare a produrre nuovamente cellule del sangue. Occasionalmente, i pazienti possono ricevere cellule staminali da un donatore in quello che viene chiamato un trapianto allogenico.^[1][5]

Sono disponibili molteplici combinazioni chemioterapiche di seconda linea per i pazienti con malattia recidivante o refrattaria. Questi includono regimi con nomi come ICE, che combina ifosfamide, carboplatino ed etoposide, e DHAP, che utilizza desametasone, cisplatino e citarabina. Altre opzioni includono la terapia a base di gemcitabina e la combinazione di bendamustina con rituximab. Queste combinazioni funzionano in modo diverso dal trattamento standard di prima linea e possono essere efficaci anche quando la terapia iniziale è fallita.^[1][5]

Diverse terapie mirate più recenti sono state approvate per il DLBCL recidivante o refrattario. Queste includono farmaci come polatuzumab vedotin-piiq, selinexor, tafasitamab-cxix, epcoritamab-bysp e glofitamab-gxbm. La combinazione di lenalidomide con rituximab è un’altra opzione. Ognuno di questi agenti funziona attraverso meccanismi diversi per attaccare le cellule del linfoma, e rappresentano aggiunte importanti al panorama terapeutico.^[1][5]

Per i pazienti con un sottotipo specifico di DLBCL chiamato linfoma primitivo a grandi cellule B del mediastino che hanno malattia recidivante o refrattaria, il pembrolizumab è disponibile come opzione terapeutica. Questo farmaco funziona aiutando il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali.^[1]

Il panorama terapeutico è diventato sempre più complesso con tutte queste opzioni disponibili, e i medici devono considerare attentamente quale approccio sia più appropriato per ogni singolo paziente. I fattori che influenzano questa decisione includono il momento della recidiva, la capacità del paziente di tollerare un trattamento intensivo, i trattamenti precedenti ricevuti e le caratteristiche specifiche delle cellule del linfoma. Negli ultimi anni, c’è stato un grande cambiamento verso l’uso della terapia CAR-T più precocemente nel corso del trattamento per alcuni pazienti ad alto rischio, piuttosto che aspettare fino a quando molteplici altri trattamenti sono falliti.^[4][7]

Fisiopatologia e meccanismi della malattia

Per comprendere perché il linfoma diffuso a grandi cellule B può essere refrattario al trattamento, aiuta capire cosa accade a livello cellulare. Questa malattia ha origine dai linfociti B, che sono un tipo di globuli bianchi normalmente responsabili della produzione di anticorpi per combattere le infezioni. Nel DLBCL, questi linfociti B subiscono cambiamenti genetici che li fanno moltiplicare in modo incontrollato e vivere più a lungo di quanto dovrebbero.

Il motivo per cui alcune cellule di DLBCL sono refrattarie al trattamento si riferisce al loro funzionamento interno e ai segnali che utilizzano per sopravvivere e crescere. Cellule di linfoma diverse possono avere anomalie genetiche diverse e possono dipendere da percorsi diversi per la sopravvivenza. Questa diversità biologica spiega perché un trattamento che funziona bene per il linfoma di un paziente può essere completamente inefficace per la malattia di un altro paziente, anche se entrambi tecnicamente hanno la stessa diagnosi.

Quando le cellule del linfoma diventano resistenti alla chemioterapia, possono sviluppare vari meccanismi di sopravvivenza. Alcune cellule tumorali diventano migliori nell’espellere i farmaci chemioterapici prima che i farmaci possano fare i loro danni. Altre possono sviluppare modi per riparare il danno al DNA causato dalla chemioterapia, permettendo loro di sopravvivere nonostante il trattamento. Altre ancora possono trovare percorsi di crescita alternativi quando un percorso è bloccato dalla terapia.

L’interazione tra le cellule del linfoma e i tessuti normali circostanti e le cellule immunitarie gioca anche un ruolo nella malattia refrattaria. Le cellule del linfoma possono talvolta creare un ambiente attorno a sé che le protegge sia dalla chemioterapia che dal sistema immunitario del paziente stesso. Possono reclutare cellule normali per supportare la loro crescita o rilasciare sostanze che sopprimono le risposte immunitarie contro di esse.

Comprendere questi meccanismi ha portato allo sviluppo di molte delle terapie mirate più recenti. Piuttosto che utilizzare la chemioterapia tradizionale che danneggia tutte le cellule in rapida divisione, questi agenti più recenti prendono di mira vulnerabilità o percorsi specifici di cui le cellule del linfoma dipendono per la sopravvivenza. Questo spiega perché alcuni pazienti la cui malattia è refrattaria alla chemioterapia standard possono ancora rispondere a questi nuovi approcci mirati.