Sindrome di Alport

La sindrome di Alport è una condizione genetica che colpisce principalmente i reni, ma può anche influenzare l’udito e la vista. Causata da mutazioni nei geni che producono una proteina vitale nel corpo, questo disturbo ereditario richiede monitoraggio e cure per tutta la vita, anche se il trattamento precoce può aiutare a rallentarne la progressione.

Indice dei contenuti

• Comprendere la Sindrome di Alport
• Cosa Causa la Sindrome di Alport
• Come Viene Ereditata la Sindrome di Alport
• Fattori di Rischio
• Sintomi della Sindrome di Alport
• Prevenzione e Screening
• Come Viene Colpito il Corpo: Comprendere il Processo della Malattia
• Approcci Terapeutici
• Diagnosticare la Sindrome di Alport
• Prognosi e Aspettativa di Vita
• Impatto sulla Vita Quotidiana
• Studi Clinici in Corso

Comprendere la Sindrome di Alport

La sindrome di Alport è una rara malattia renale ereditaria che colpisce circa 1 neonato su 50.000. Questa condizione prende il nome dal medico britannico Dr. A. Cecil Alport, che la descrisse per la prima volta nel 1927 quando osservò tre generazioni di una famiglia che soffrivano di malattia renale progressiva e perdita dell’udito. Notò che il sangue nelle urine era il sintomo più comune e che i maschi erano colpiti in modo più grave rispetto alle femmine.^[1][4]

La malattia si verifica quando il corpo non riesce a produrre il normale collagene di tipo IV, che è una proteina strutturale che funziona come un’impalcatura in varie parti del corpo. Questa proteina è particolarmente importante nei reni, nelle orecchie e negli occhi. Possiamo immaginare il collagene di tipo IV come tre catene separate che devono intrecciarsi insieme come una corda per funzionare correttamente. Queste catene sono chiamate alfa 3, alfa 4 e alfa 5. Quando una di queste catene è mancante o difettosa, la corda non può formarsi correttamente, portando ai sintomi della sindrome di Alport.^[1]

Le stime di prevalenza suggeriscono che ci sono meno di 200.000 persone negli Stati Uniti che vivono con la sindrome di Alport, il che la rende ufficialmente classificata come una malattia rara. Tuttavia, gli esperti ritengono che la condizione sia spesso sottodiagnosticata, il che significa che molte persone potrebbero averla senza saperlo. In uno studio che ha esaminato la malattia renale cronica di causa sconosciuta, le mutazioni del gene del collagene di tipo IV rappresentavano la maggioranza dei casi di malattia renale ereditaria, suggerendo che la sindrome di Alport potrebbe essere più comune di quanto si pensasse in precedenza.^[2][10]

Cosa Causa la Sindrome di Alport

La sindrome di Alport è causata da mutazioni genetiche nei geni responsabili della produzione del collagene di tipo IV. Nello specifico, le mutazioni si verificano in tre geni: COL4A3, COL4A4 e COL4A5. Questi geni forniscono le istruzioni per produrre i componenti del collagene di tipo IV che sono essenziali per il corretto funzionamento dei reni, dell’udito e della vista.^[4]

Nei reni, il collagene di tipo IV è una parte fondamentale della membrana basale glomerulare (MBG), che è una struttura critica che filtra il sangue. La MBG fa parte di un sistema a tre strati che rimuove le tossine e i rifiuti dal sangue per produrre l’urina, mantenendo al contempo sostanze importanti come le cellule del sangue e le proteine nel flusso sanguigno. Quando la MBG non funziona correttamente a causa del collagene anomalo, sangue e proteine fuoriescono nell’urina e la capacità filtrante dei reni peggiora gradualmente nel tempo.^[1]

Poiché il collagene di tipo IV è presente anche nell’orecchio interno e negli occhi, le mutazioni in questi geni possono influenzare anche l’udito e la vista. L’organo del Corti nell’orecchio interno, che trasforma le onde sonore in impulsi nervosi per il cervello, si basa sulla normale struttura del collagene. Quando questa struttura è anomala, può portare a una perdita progressiva dell’udito. Allo stesso modo, le anomalie del collagene nell’occhio possono causare cambiamenti nella forma del cristallino e nel colore della retina, sebbene questi cambiamenti raramente minaccino la vista.^[4]

Come Viene Ereditata la Sindrome di Alport

La sindrome di Alport può essere ereditata secondo tre diversi modelli, ciascuno dei quali colpisce gli individui in modo diverso. Comprendere il modello di ereditarietà è importante perché influenza la gravità della malattia e aiuta le famiglie a capire il rischio di trasmettere la condizione ai propri figli.^[1]

La sindrome di Alport legata all’X (XLAS) è la forma più comune, rappresentando circa il 60-80 percento di tutti i casi. Questo tipo è causato da mutazioni nel gene COL4A5, che si trova sul cromosoma X. I maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y, mentre le femmine hanno due cromosomi X. Poiché i maschi hanno solo un cromosoma X, se ereditano il cromosoma X anomalo, di solito sviluppano sintomi più gravi. Le femmine che ereditano un cromosoma X anomalo di solito hanno sintomi più lievi perché l’altro cromosoma X può compensare parzialmente quello difettoso.^[1][4]

Il modello di ereditarietà per la XLAS segue regole specifiche. I maschi non possono trasmettere la condizione ai loro figli maschi perché passano il loro cromosoma Y ai figli maschi. Tuttavia, tutte le loro figlie erediteranno la sindrome di Alport perché i maschi passano il loro cromosoma X a tutte le figlie femmine. Le femmine con XLAS hanno una probabilità del 50 percento di trasmettere la condizione a ciascuno dei loro figli, indipendentemente dal sesso del bambino.^[1]

La sindrome di Alport autosomica recessiva (ARAS) rappresenta circa il 15 percento dei casi ed è causata da mutazioni nei geni COL4A3 o COL4A4 situati sul cromosoma 2. In questo modello, entrambi i genitori devono essere portatori di una mutazione nello stesso gene affinché il loro bambino sviluppi la condizione. I genitori che sono portatori in genere non mostrano sintomi, motivo per cui spesso non sanno di essere portatori della mutazione. Quando entrambi i genitori sono portatori, c’è una probabilità del 25 percento con ogni gravidanza che il loro bambino erediti entrambi i geni mutati e sviluppi la sindrome di Alport. Alcuni portatori possono sviluppare una condizione più lieve chiamata nefropatia da membrana basale sottile, che causa principalmente sangue nelle urine.^[1][4]

La sindrome di Alport autosomica dominante (ADAS) si verifica in circa il 20-30 percento dei casi. In questa forma, solo una copia mutata del gene COL4A3 o COL4A4 è sufficiente per causare la malattia. Le persone con questa forma hanno una probabilità del 50 percento di trasmettere la condizione a ciascuno dei loro figli. La ricerca suggerisce che l’ereditarietà autosomica dominante potrebbe effettivamente essere la forma più comune, sebbene la comprensione di questo modello sia ancora in evoluzione.^[4][14]

Fattori di Rischio

Il principale fattore di rischio per lo sviluppo della sindrome di Alport è avere una storia familiare della condizione. Se qualcuno nella tua famiglia è stato diagnosticato con la sindrome di Alport, malattia renale progressiva, perdita dell’udito inspiegabile che inizia nell’infanzia o nella giovane età adulta, o una combinazione di questi sintomi, gli altri membri della famiglia dovrebbero essere valutati.^[12]

I maschi con sindrome di Alport legata all’X affrontano rischi più elevati di sviluppare sintomi gravi rispetto alle femmine con la stessa condizione. Circa l’80 percento dei maschi con XLAS sviluppa perdita dell’udito entro l’adolescenza e sono più propensi a progredire verso la malattia renale allo stadio terminale (ESKD), che è un’insufficienza renale completa che richiede dialisi o trapianto.^[6]

Il decorso naturale e le prospettive per le persone con sindrome di Alport variano considerevolmente e sono determinati sia da fattori genetici che da influenze ambientali. Mentre avere una particolare mutazione genetica stabilisce le basi per la malattia, i fattori dello stile di vita e i tempi degli interventi terapeutici possono influenzare significativamente la progressione della malattia. Alcune varianti genetiche causano una malattia più lieve che progredisce lentamente, mentre altre portano a un rapido declino della funzione renale.^[10]

Sintomi della Sindrome di Alport

I sintomi della sindrome di Alport variano ampiamente tra gli individui e dipendono da quali geni sono colpiti, dal modello di ereditarietà e dall’età della persona. Le descrizioni che seguono si riferiscono alla sindrome di Alport “classica”, che tipicamente causa una malattia significativa che inizia nella tarda infanzia o nella giovane età adulta. Alcuni individui con mutazioni più lievi o stato di portatore sviluppano la malattia più tardi nella vita o mostrano solo alcune caratteristiche della malattia classica.^[5]

Sintomi Correlati ai Reni

Il sangue nelle urine, chiamato ematuria, è il sintomo distintivo della sindrome di Alport ed è presente dalla prima infanzia in quasi tutti gli individui colpiti. Di solito questo sangue può essere rilevato solo con un microscopio o una striscia reattiva per le urine, non ad occhio nudo. A volte i bambini piccoli con sindrome di Alport hanno urina marrone, rosa o rossa (sangue visibile nelle urine) per diversi giorni quando hanno un’infezione. Questo sangue visibile si ferma quando il bambino si riprende dall’infezione e, sebbene sia allarmante da vedere, non è dannoso.^[2][4]

Man mano che la malattia progredisce, compaiono ulteriori segni di malattia renale. Le proteine iniziano ad apparire nelle urine, una condizione chiamata proteinuria. Questo accade perché i filtri renali danneggiati consentono alle molecole proteiche che dovrebbero rimanere nel sangue di fuoriuscire nell’urina. La comparsa di proteine nelle urine è ora considerata un segnale importante per iniziare il trattamento.^[5]

La pressione alta, chiamata anche ipertensione, si sviluppa comunemente man mano che la funzione renale diminuisce. La pressione sanguigna aumenta perché i reni danneggiati non possono regolare correttamente l’equilibrio di liquidi e sali nel corpo. Nel tempo, la capacità dei reni di filtrare i prodotti di scarto dal sangue diminuisce gradualmente, riflessa negli esami del sangue che mostrano livelli crescenti di prodotti di scarto come la creatinina. Questa progressiva perdita della funzione renale può alla fine portare alla malattia renale allo stadio terminale, dove i reni non possono più sostenere la vita senza dialisi o trapianto di rene.^[4][5]

Man mano che la funzione renale diminuisce, le persone possono sperimentare sintomi aggiuntivi tra cui gonfiore (in particolare nelle gambe e nei piedi), sintomi simil-influenzali, affaticamento, diminuzione dell’appetito e cambiamenti nei modelli di minzione. Questi sintomi riflettono l’incapacità dei reni di rimuovere efficacemente i liquidi in eccesso e i rifiuti dal corpo.^[1]

Perdita dell’Udito

Molte persone con sindrome di Alport sviluppano una perdita progressiva dell’udito, sebbene alcuni pazienti non siano affatto colpiti. L’udito è normale alla nascita nelle persone con sindrome di Alport. La perdita dell’udito si sviluppa tipicamente nella tarda infanzia o nella prima adolescenza, spesso quando la funzione renale è ancora normale ma è presente una quantità sostanziale di proteine nelle urine. In alcuni pazienti, la perdita dell’udito viene notata solo dopo che la funzione renale è stata persa.^[4][5]

La perdita dell’udito nella sindrome di Alport è di tipo neurosensoriale, il che significa che è causata da anomalie nell’orecchio interno piuttosto che nell’orecchio esterno o medio. Inizialmente, le persone hanno difficoltà a sentire i suoni ad alta frequenza, ma con il passare del tempo, la perdita dell’udito diventa più grave e colpisce anche le frequenze più basse. La perdita dell’udito nella sindrome di Alport di solito non è completa e una buona comunicazione è quasi sempre possibile con l’uso di apparecchi acustici.^[5]

Alterazioni Oculari

Varie anomalie oculari sono spesso osservate nelle persone con sindrome di Alport, sebbene queste raramente minaccino la vista o causino cecità. Gli individui colpiti possono avere lenti deformate negli occhi, una condizione chiamata lenticono anteriore, in cui il cristallino sviluppa una forma a cono. Questo può essere trattato con un intervento chirurgico di sostituzione del cristallino, simile all’intervento di cataratta, se influisce sulla vista.^[4][5]

Una colorazione anomala della retina, che è il tessuto sensibile alla luce nella parte posteriore dell’occhio, è un’altra scoperta comune. I medici possono osservare macchie bianche o giallastre nella macula (parte centrale della retina) e nella periferia intermedia durante gli esami oculistici. Altri cambiamenti oculari possono includere erosione corneale, cataratta e cheratocono, ma queste condizioni portano raramente a una significativa perdita della vista.^[4][5]

Altre Caratteristiche

Una piccola percentuale di persone con sindrome di Alport legata all’X sperimenta leiomiomi, che sono tumori benigni (non cancerosi) del muscolo liscio che si possono trovare nell’esofago, nei polmoni, nell’utero e in altri organi riproduttivi femminili. Quando la sindrome di Alport si presenta insieme alla leiomiomatosi diffusa, la combinazione è comunemente indicata con l’acronimo ASDL.^[2]

Prevenzione e Screening

Poiché la sindrome di Alport è una condizione genetica, non c’è modo di impedirne l’insorgenza in qualcuno che eredita i geni mutati. Tuttavia, le famiglie con una storia di sindrome di Alport possono adottare misure per identificare precocemente i membri colpiti e iniziare tempestivamente il trattamento, il che può rallentare significativamente la progressione della malattia.^[12]

Se hai una storia familiare di sindrome di Alport, è importante assicurarsi che tutti i membri della famiglia, in particolare i maschi nelle famiglie con ereditarietà legata all’X, siano stati testati. La diagnosi precoce consente un intervento più tempestivo con farmaci che possono proteggere la funzione renale. Gli studi dimostrano che iniziare il trattamento precocemente, anche prima che i sintomi diventino gravi, può ritardare l’insorgenza dell’insufficienza renale di molti anni.^[7][12]

Il monitoraggio regolare è essenziale per le persone diagnosticate con sindrome di Alport, anche se si sentono bene. Questo include controlli periodici con uno specialista dei reni (nefrologo) per monitorare la funzione renale attraverso esami del sangue e delle urine, misurazioni della pressione sanguigna e valutazioni della salute generale. Anche valutazioni regolari dell’udito e degli occhi sono importanti per rilevare e affrontare i problemi precocemente.^[7]

I test genetici e la consulenza genetica sono preziosi per le famiglie colpite dalla sindrome di Alport. Comprendere la mutazione genetica specifica e il modello di ereditarietà aiuta le famiglie a prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare e aiuta a identificare altri membri della famiglia che potrebbero essere a rischio. Alcune famiglie scelgono di utilizzare test genetici durante la gravidanza o considerano opzioni riproduttive per evitare di trasmettere la condizione ai figli.^[2][7]

Mantenere uno stile di vita sano è particolarmente importante per le persone con malattia renale. I consigli generali su un’alimentazione sana e uno stile di vita sano sono particolarmente rilevanti per i pazienti con malattia renale perché affrontano un rischio aumentato di malattie cardiache, possibilmente a causa della pressione alta e di altri fattori. Sebbene restrizioni dietetiche specifiche non siano tipicamente necessarie all’inizio della malattia, le persone con sindrome di Alport dovrebbero limitare l’assunzione di sale perché i reni danneggiati faticano a eliminare il sale in eccesso, il che può aumentare la pressione sanguigna. Un apporto proteico molto elevato, in particolare gli integratori proteici usati per il bodybuilding, dovrebbe essere evitato in quanto può mettere sotto stress i reni. L’esercizio fisico moderato regolare è generalmente benefico e sicuro per le persone con sindrome di Alport.^[16][18]

Come Viene Colpito il Corpo: Comprendere il Processo della Malattia

Per capire cosa non va nella sindrome di Alport, è utile sapere come funzionano i reni sani. I tuoi reni contengono milioni di minuscole unità filtranti chiamate glomeruli. Ogni glomerulo contiene vasi sanguigni specializzati che filtrano il sangue attraverso un sistema di membrane a tre strati. Lo strato intermedio di questo sistema è la membrana basale glomerulare, che è costituita in gran parte da collagene di tipo IV.^[1]

Questa membrana basale funziona come un setaccio sofisticato. Permette all’acqua e ai prodotti di scarto di passare nell’urina mantenendo sostanze essenziali come le cellule del sangue e la maggior parte delle proteine nel flusso sanguigno. Quando il collagene di tipo IV è normale, la membrana basale mantiene la sua struttura e funzione corrette per tutta la vita.^[1]

Nella sindrome di Alport, le mutazioni nei geni COL4A3, COL4A4 o COL4A5 portano alla produzione di collagene di tipo IV anomalo. Questo collagene difettoso non può formare la struttura corretta nella membrana basale glomerulare. Nel tempo, la membrana basale anomala diventa sempre più danneggiata e cicatrizzata.^[4]

Man mano che la membrana basale si deteriora, diventa permeabile. I globuli rossi iniziano a passare nell’urina, causando ematuria. Successivamente, quando il danno peggiora, anche le molecole proteiche iniziano a fuoriuscire, causando proteinuria. I vasi sanguigni filtranti nei glomeruli si cicatrizzano gradualmente e smettono completamente di funzionare. Man mano che sempre più glomeruli vengono distrutti, i reni perdono la loro capacità di filtrare efficacemente i prodotti di scarto dal sangue.^[4]

Il processo di cicatrizzazione nei reni, chiamato glomerulosclerosi, è progressivo e irreversibile. Man mano che la funzione renale diminuisce, i prodotti di scarto si accumulano nel sangue, l’equilibrio dei liquidi viene interrotto e la pressione sanguigna aumenta. Alla fine, se la malattia progredisce senza trattamento, i reni non possono più sostenere la vita e la persona sviluppa una malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi o trapianto.^[4]

Nell’orecchio interno, il collagene di tipo IV anomalo colpisce l’organo del Corti e altre strutture responsabili dell’udito. Il collagene difettoso compromette la normale funzione di queste delicate strutture, colpendo in particolare la capacità di sentire inizialmente i suoni ad alta frequenza. Nel tempo, vengono colpite più frequenze man mano che il danno progredisce, portando a un’alterazione uditiva più significativa.^[4]

Negli occhi, il collagene anomalo colpisce la forma e la struttura del cristallino e può causare cambiamenti nella colorazione della retina. Sebbene questi cambiamenti siano visibili durante gli esami oculistici, in genere non interferiscono in modo significativo con la vista, a differenza degli effetti gravi sui reni e sulle orecchie.^[4]

Approcci Terapeutici

La sindrome di Alport presenta sfide uniche perché colpisce ogni persona in modo diverso, a seconda del tipo di mutazione genetica coinvolta e dei fattori di salute individuali. L’obiettivo principale del trattamento è preservare la funzione renale il più a lungo possibile, affrontando al contempo i problemi associati come la pressione alta, la perdita dell’udito e i cambiamenti della vista.^[1][2]

Trattamenti Standard

La pietra angolare del trattamento standard per la sindrome di Alport prevede farmaci che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), un sistema ormonale che regola la pressione sanguigna e l’equilibrio dei fluidi nel corpo. Questi farmaci includono due classi principali: gli ACE-inibitori (inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina) e gli ARB (bloccanti del recettore dell’angiotensina). Gli ACE-inibitori comuni utilizzati per la sindrome di Alport includono lisinopril e ramipril, mentre losartan è un ARB frequentemente prescritto.^[7]

Ciò che rende questi farmaci preziosi è che spesso vengono prescritti anche quando un paziente non ha la pressione alta. Il loro beneficio deriva dalla riduzione della quantità di proteine che fuoriescono nelle urine, il che a sua volta rallenta il processo di cicatrizzazione nei reni. Diminuendo la pressione intraglomerulare — la pressione all’interno delle minuscole unità filtranti dei reni — questi farmaci riducono lo stress sulle strutture renali.^[11]

Un importante studio multicentrico, randomizzato e controllato con placebo ha esaminato l’uso di ramipril nei bambini con sindrome di Alport. Lo studio ha scoperto che ramipril diminuiva il rischio di progressione della malattia di quasi la metà rispetto al placebo. È importante notare che non sono emerse preoccupazioni significative sulla sicurezza durante lo studio, con tassi di eventi avversi simili tra il gruppo trattato e quello con placebo.^[11]

La durata della terapia con ACE-inibitori o ARB è tipicamente per tutta la vita, poiché questi farmaci devono essere assunti continuamente per mantenere i loro effetti protettivi sui reni. È necessario un monitoraggio regolare attraverso esami del sangue e delle urine per controllare la funzione renale, misurare i livelli di proteine nelle urine e osservare eventuali effetti collaterali.^[7]

Inibitori SGLT2

Una nuova classe di farmaci chiamati inibitori SGLT2 (inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2) sta mostrando promesse per la malattia renale cronica in generale e sta cominciando ad essere studiata nella sindrome di Alport. Questi farmaci, che includono medicinali come dapagliflozin (nome commerciale Farxiga), sono stati originariamente sviluppati per il diabete ma hanno dimostrato effetti di protezione renale anche nelle persone senza diabete. Funzionano bloccando il riassorbimento di glucosio e sodio nei tubuli renali, il che riduce il carico di lavoro sui reni e può rallentare la progressione della malattia.^[7]

Sulla base di risultati promettenti, ai pazienti adulti con sindrome di Alport vengono sempre più prescritti inibitori SGLT2 in aggiunta agli ACE-inibitori o ARB, anche se questo uso è ancora in fase di studio specificamente nella sindrome di Alport. Una serie di casi pubblicata ha riportato benefici nei pazienti con sindrome di Alport trattati con inibitori SGLT2, e studi su animali hanno dimostrato che l’aggiunta di un inibitore SGLT2 al ramipril ha migliorato i risultati renali.^[10]

Gestione delle Complicazioni

Oltre ai farmaci specifici di protezione renale, la cura standard per la sindrome di Alport include la gestione delle complicazioni man mano che la malattia renale avanza. Questo potrebbe comportare il trattamento dell’anemia con farmaci come l’eritropoietina, che stimola la produzione di globuli rossi, o l’uso di chelanti del fosfato per controllare gli squilibri minerali che si verificano quando i reni non filtrano correttamente. Se la malattia renale progredisce verso la malattia renale in fase terminale (ESKD), i pazienti avranno bisogno di terapia sostitutiva renale, che può assumere la forma di dialisi o trapianto di rene.^[11]

La perdita dell’udito, che colpisce molte persone con sindrome di Alport, si sviluppa tipicamente in modo progressivo man mano che la malattia renale avanza. La perdita dell’udito è neurosensoriale, il che significa che deriva da danni alle strutture dell’orecchio interno. Sebbene raramente progredisca verso la sordità completa, i pazienti possono beneficiare di apparecchi acustici per mantenere una buona comunicazione e qualità della vita. Le valutazioni regolari dell’udito sono una parte importante dell’assistenza completa.^[5]

Le anomalie oculari nella sindrome di Alport possono includere lenticono anteriore (lente a forma di cono), macchie retiniche e altri cambiamenti. Sebbene questi raramente minaccino la vista, esami oculistici regolari consentono ai medici di monitorare eventuali problemi. Nei casi in cui la forma della lente causa problemi di vista significativi, può essere raccomandata la chirurgia di sostituzione della lente simile alla chirurgia della cataratta.^[5]

Terapie Promettenti negli Studi Clinici

Sebbene non esista ancora un trattamento specificamente approvato dalle agenzie regolatorie per la sindrome di Alport, i ricercatori stanno attivamente studiando diversi approcci innovativi negli studi clinici. Questi studi testano se nuovi farmaci o strategie di trattamento possono essere più efficaci dell’attuale cura standard nel rallentare la progressione della malattia renale o nell’affrontare il difetto genetico sottostante.^[10]

Poiché la sindrome di Alport deriva da mutazioni genetiche nei geni COL4A3, COL4A4 o COL4A5, i ricercatori stanno esplorando se la terapia genica — introducendo copie sane del gene difettoso — o l’editing genetico — correggendo direttamente la mutazione — potrebbero fornire una cura. Mentre questi approcci non sono ancora disponibili come trattamenti, rappresentano aree attive di ricerca. L’obiettivo sarebbe ripristinare la capacità del corpo di produrre normali proteine del collagene di tipo IV, potenzialmente arrestando o invertendo il danno renale.^[7]

Altri approcci molecolari in fase di studio includono terapie anti-microRNA, che funzionano bloccando specifiche piccole molecole di RNA che contribuiscono alla cicatrizzazione e al danno renale. Diversi altri tipi di farmaci sono in fase di esplorazione in ambito di ricerca per la sindrome di Alport, inclusi antagonisti del recettore dell’endotelina di tipo A e bardoxolone metil.^[11]

Diagnosticare la Sindrome di Alport

Se noti sangue nelle tue urine durante un controllo di routine, o se hai un familiare con la sindrome di Alport, è importante richiedere esami diagnostici. La malattia è ereditaria, il che significa che si trasmette nelle famiglie. Per questo motivo, chiunque abbia una storia familiare di malattia renale, perdita dell’udito o insufficienza renale inspiegabile dovrebbe considerare di fare dei test, anche se al momento si sente completamente in salute.^[1]

Molte persone con la sindrome di Alport non presentano sintomi visibili nelle fasi iniziali. La condizione può rimanere nascosta per anni, specialmente nelle donne che portano un gene alterato ma hanno un secondo gene normale che compensa parzialmente. Questa invisibilità rende facile non accorgersi della malattia fino a quando la funzione renale è già diminuita. Ecco perché i medici raccomandano test per bambini e adulti che hanno parenti con diagnosi di sindrome di Alport, o che mostrano segni come sangue persistente nelle urine.^[2]

Esami delle Urine e del Sangue

Il segno più comune e iniziale della sindrome di Alport è il sangue nelle urine, che i medici chiamano ematuria. Questo sangue è solitamente microscopico, il che significa che non puoi vederlo a occhio nudo, ma si evidenzia quando un medico testa le tue urine con una speciale striscia reattiva chiamata dipstick o le osserva al microscopio. L’ematuria è universale nelle persone con sindrome di Alport ed è spesso presente fin dalla prima infanzia.^[5]

Man mano che la malattia progredisce, anche le proteine possono iniziare a comparire nelle urine. Questo è chiamato proteinuria, ed è un segnale che il sistema di filtraggio del rene non sta funzionando così bene come dovrebbe. La proteinuria è considerata un segnale importante che il trattamento dovrebbe iniziare, anche se la funzione renale è ancora normale.^[5]

Gli esami del sangue aiutano i medici a misurare quanto bene stanno funzionando i tuoi reni complessivamente. Una misurazione chiave è chiamata velocità di filtrazione glomerulare stimata, o eGFR, che indica ai medici quanto sangue i tuoi reni possono filtrare in un certo periodo di tempo. Un altro importante esame del sangue misura la creatinina, un prodotto di scarto che si accumula nel sangue quando i reni non filtrano correttamente.^[6]

Test Genetico

Il test genetico è ora considerato lo standard di riferimento per diagnosticare la sindrome di Alport. Questo test esamina direttamente il tuo DNA per trovare mutazioni nei geni responsabili della produzione del collagene di tipo IV. I tre geni coinvolti sono chiamati COL4A3, COL4A4 e COL4A5. Mutazioni in uno qualsiasi di questi geni possono causare la sindrome di Alport.^[4]

Il test viene solitamente eseguito con un campione di sangue o talvolta con un campione di saliva. I tecnici di laboratorio analizzano il tuo DNA per cercare cambiamenti in questi geni specifici. Se viene trovata una mutazione, conferma la diagnosi e indica anche ai medici quale schema di ereditarietà hai. Questo è importante perché la sindrome di Alport legata al cromosoma X (causata da mutazioni in COL4A5) tende a essere più grave nei maschi, mentre le forme autosomiche (causate da mutazioni in COL4A3 o COL4A4) colpiscono maschi e femmine in modo più uguale.^[1]

Il test genetico aiuta anche a identificare i membri della famiglia che potrebbero essere a rischio. Se viene trovata una mutazione in una persona, i medici possono testare fratelli, figli o altri parenti per vedere se portano la stessa mutazione. Questo consente un monitoraggio e un trattamento precoci anche prima che compaiano i sintomi.^[2]

Biopsia Renale

In passato, i medici utilizzavano spesso una biopsia renale per diagnosticare la sindrome di Alport. Una biopsia comporta la rimozione di un piccolo pezzo di tessuto renale con un ago in modo che possa essere esaminato al microscopio. Con microscopi elettronici speciali, i medici possono vedere che la membrana basale glomerulare (la struttura filtrante all’interno del rene) appare anormale nelle persone con sindrome di Alport.^[6]

Tuttavia, le biopsie renali sono procedure invasive che comportano alcuni rischi, inclusi sanguinamento e disagio. Per questo motivo, molti medici ora preferiscono i test genetici, che possono fornire una diagnosi senza la necessità di chirurgia o rimozione di tessuto. Il test genetico è diventato il metodo preferito perché è meno invasivo e rivela anche l’esatto schema di ereditarietà.^[14]

Test dell’Udito e Esami Oculistici

La perdita dell’udito è una caratteristica comune della sindrome di Alport, anche se non tutti la sviluppano. I medici utilizzano un test chiamato audiogramma per misurare l’udito. Durante questo test, indossi delle cuffie e ascolti suoni a diverse tonalità e volumi, indicando quando puoi sentirli. I risultati mostrano quali frequenze sono colpite e quanto grave è la perdita dell’udito.^[5]

Anomalie oculari possono verificarsi nella sindrome di Alport, anche se raramente causano perdita della vista. Gli esami oculistici per la sindrome di Alport sono tipicamente eseguiti da un oftalmologo, un medico specializzato in malattie degli occhi. Utilizzano strumenti speciali per guardare le strutture all’interno del tuo occhio e possono scattare fotografie della tua retina.^[5]

Prognosi e Aspettativa di Vita

Le prospettive per le persone che convivono con la sindrome di Alport variano considerevolmente e dipendono da diversi fattori, tra cui quale mutazione genetica hanno ereditato e se sono maschi o femmine. Capire cosa aspettarsi può aiutare i pazienti e le famiglie a prepararsi per il percorso che li attende, anche se è importante ricordare che l’esperienza di ogni persona è unica.

Per i maschi con sindrome di Alport legata all’X (XLAS), che è la forma più comune e colpisce dal 60% all’80% di tutti i casi, la condizione tende a progredire più rapidamente. Senza trattamento, molti maschi con XLAS sviluppano malattia renale allo stadio terminale (insufficienza renale completa) entro i vent’anni o trent’anni. Tuttavia, con una diagnosi precoce e un trattamento adeguato utilizzando farmaci come gli ACE-inibitori o i sartani, la funzione renale può essere preservata per molti anni aggiuntivi.^[1]

Le femmine con sindrome di Alport legata all’X hanno tipicamente una prognosi più favorevole perché possiedono due cromosomi X. Anche se uno porta il gene difettoso, l’altro cromosoma può compensare parzialmente. Molte donne con XLAS mantengono una funzione renale ragionevole fino alla mezza età o oltre, anche se alcune sviluppano eventualmente problemi renali. Hanno meno probabilità di sperimentare insufficienza renale completa rispetto ai maschi affetti e, se l’insufficienza renale si verifica, di solito accade molto più tardi nella vita.^[1]

La sindrome di Alport autosomica recessiva (ARAS) colpisce ugualmente maschi e femmine e tende a causare una malattia grave in tutti gli individui affetti. Le persone con ARAS spesso sperimentano insufficienza renale a un’età simile ai maschi con XLAS. Il terzo tipo, la sindrome di Alport autosomica dominante (ADAS), è meno compreso per quanto riguarda la sua progressione a lungo termine. Alcuni individui con questa forma possono avere sintomi più lievi.^[1][4]

Con i trattamenti moderni, molte persone con sindrome di Alport vivono vite lunghe. Il trapianto renale ha un alto tasso di successo per coloro che sviluppano insufficienza renale, e il rene trapiantato non è colpito dalla sindrome di Alport perché il nuovo rene produce collagene normale. Gli studi indicano che circa l’80% dei maschi con sindrome di Alport legata al cromosoma X sviluppa insufficienza renale entro i 40 anni senza trattamento, ma questo può essere significativamente ritardato con un intervento precoce utilizzando ACE-inibitori o ARB.^[6]

Impatto sulla Vita Quotidiana

Vivere con la sindrome di Alport influenza molti aspetti dell’esistenza quotidiana, dalle capacità fisiche al benessere emotivo, al lavoro, alle relazioni e alle attività ricreative. L’impatto della malattia varia tremendamente a seconda di quanto gravemente un individuo è colpito e in quale fase della condizione si trova.

Le limitazioni fisiche spesso si sviluppano gradualmente man mano che la funzione renale diminuisce. All’inizio della malattia, molte persone si sentono completamente normali e non hanno sintomi che limitano le loro attività. Man mano che la malattia renale progredisce, la stanchezza diventa sempre più comune. Questa non è la normale stanchezza che migliora con il riposo; è un esaurimento profondo e persistente legato all’anemia, all’accumulo di prodotti di scarto nel sangue e al lavoro extra che il corpo deve fare per compensare i reni che non funzionano.^[16]

Le modifiche dietetiche diventano necessarie per molte persone con sindrome di Alport in fase avanzata. Ridurre l’assunzione di sale aiuta a gestire la pressione sanguigna e riduce il carico sui reni. Alcuni individui devono limitare il consumo di proteine, anche se il pensiero medico attuale suggerisce che questo è meno importante di quanto si credesse una volta, specialmente con i farmaci moderni. Il monitoraggio dell’assunzione di liquidi può diventare necessario nella malattia renale avanzata.^[16]

La perdita dell’udito ha un impatto significativo sulla vita quotidiana per molte persone con sindrome di Alport, particolarmente i maschi con la forma legata all’X. La natura progressiva della perdita dell’udito significa adattarsi costantemente alle capacità che cambiano. All’inizio, le persone potrebbero avere difficoltà a sentire le conversazioni in ambienti rumorosi come ristoranti o feste. Man mano che l’udito peggiora, possono fare molto affidamento sugli apparecchi acustici e devono posizionarsi strategicamente in contesti di gruppo per vedere i volti delle persone e leggere le labbra.^[2]

Il peso emotivo della sindrome di Alport colpisce le persone in vari modi. Alcuni individui sperimentano ansia per il loro futuro, particolarmente riguardo a quando o se avranno bisogno di dialisi o di un trapianto. I genitori di bambini con sindrome di Alport spesso lottano con il senso di colpa per aver trasmesso la condizione genetica, anche se questo non era sotto il loro controllo. I giovani adulti con la condizione possono sentirsi diversi dai loro coetanei o preoccuparsi di come la malattia influenzerà le loro prospettive di carriera e la capacità di formare famiglie.^[16]

La vita lavorativa può essere influenzata in più modi. Nelle fasi iniziali, gli appuntamenti medici regolari per monitorare la funzione renale richiedono tempo libero dal lavoro. Alcune persone si preoccupano di rivelare la loro condizione ai datori di lavoro, temendo discriminazioni o supposizioni sulla loro affidabilità. Man mano che la malattia progredisce, la stanchezza può limitare la capacità lavorativa e alcuni individui devono ridurre le loro ore o passare a ruoli meno fisicamente impegnativi.^[16]

Per le donne con sindrome di Alport, la gravidanza richiede una considerazione speciale. Mentre molte donne con malattia renale lieve possono rimanere incinte in sicurezza, la condizione necessita di un attento monitoraggio durante la gravidanza e dopo. La gravidanza aumenta temporaneamente il carico di lavoro sui reni, il che può accelerare la progressione della malattia in alcuni casi.^[14]

Mantenere hobby e interessi rimane importante per la qualità della vita, anche se alcuni adattamenti possono diventare necessari. Gli sport di contatto potrebbero essere sconsigliati per coloro con malattia renale avanzata o che hanno avuto un trapianto. Tuttavia, l’esercizio regolare entro limiti confortevoli è generalmente incoraggiato poiché aiuta a mantenere la salute generale, gestisce la pressione sanguigna e supporta il benessere mentale.^[12]

Studi Clinici in Corso

Attualmente sono disponibili 5 studi clinici che stanno valutando nuovi approcci terapeutici per la sindrome di Alport. Questi studi offrono ai pazienti l’opportunità di accedere a trattamenti innovativi che potrebbero rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualità di vita.

Studio su Setanaxib

Questo studio clinico valuta Setanaxib, un farmaco sperimentale somministrato sotto forma di compressa rivestita. Lo studio si concentra sulla valutazione della sicurezza e della tollerabilità di Setanaxib rispetto a un placebo in pazienti con Sindrome di Alport. Setanaxib agisce inibendo gli enzimi NOX1 e NOX4, che si ritiene abbiano un ruolo nella progressione della malattia. Lo studio si svolge in Austria, Repubblica Ceca, Francia, Lituania, Slovacchia e Spagna.^[19]

I partecipanti allo studio vengono assegnati casualmente a ricevere Setanaxib o un placebo per un periodo di 24 settimane. Durante lo studio, vengono eseguiti controlli sanitari regolari, tra cui il monitoraggio della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna e della funzionalità renale.

Studio su R3R01

Questo studio clinico valuta R3R01, un farmaco sperimentale somministrato sotto forma di compressa per via orale. Lo studio si concentra su pazienti con Sindrome di Alport e con Glomerulosclerosi Focale Segmentaria (FSGS) primaria resistente agli steroidi. L’obiettivo principale è valutare la sicurezza e la tollerabilità del farmaco, nonché la sua efficacia nel ridurre la proteinuria. Lo studio si svolge in Belgio, Francia, Germania e Paesi Bassi.^[20]

I partecipanti assumono R3R01 per un periodo di 12 settimane, durante il quale vengono monitorati regolarmente attraverso esami fisici, controlli dei segni vitali e test di laboratorio.

Studio su Sparsentan per Bambini

Questo studio clinico valuta Sparsentan, un farmaco sperimentale somministrato come sospensione orale. Lo studio si concentra su bambini con malattie renali glomerulari proteinuriche, tra cui la Sindrome di Alport. Sparsentan è un bloccante del recettore dell’angiotensina e un antagonista del recettore dell’endotelina, che aiuta a ridurre la perdita di proteine nelle urine. Lo studio si svolge in Germania, Italia, Paesi Bassi, Polonia, Spagna e Svezia.^[21]

I partecipanti ricevono Sparsentan una volta al giorno per un periodo di 108 settimane (circa 2 anni). Durante questo tempo, i ricercatori monitorano la sicurezza del farmaco e osservano eventuali cambiamenti nei livelli di proteine nelle urine.

Studio su Dapagliflozin

Questo studio clinico valuta Dapagliflozin, un inibitore del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), somministrato sotto forma di compresse. Lo studio mira a verificare se Dapagliflozin possa rallentare la progressione della malattia renale negli adolescenti e nei giovani adulti con Sindrome di Alport, riducendo la quantità di proteine nelle urine. Lo studio si svolge in Germania.^[22]

I partecipanti vengono assegnati casualmente a ricevere Dapagliflozin (5 mg) o un placebo. Lo studio è “in doppio cieco”, il che significa che né i partecipanti né i ricercatori sanno chi sta ricevendo il farmaco attivo. La durata dello studio è di circa 48 settimane.

Studio su Vonafexor

Questo studio clinico valuta Vonafexor, un farmaco sperimentale somministrato sotto forma di compressa. Lo studio si concentra sulla valutazione della sicurezza e della tollerabilità di Vonafexor in pazienti con Sindrome di Alport che sono a rischio di progressione della malattia. Vonafexor è un modulatore selettivo che agisce su specifici recettori per ridurre il danno renale associato alla sindrome. Lo studio si svolge in Francia, Germania e Spagna.^[23]

I partecipanti ricevono Vonafexor con un metodo di escalation della dose a dosaggio fisso, il che significa che la dose può essere gradualmente aumentata per trovare il livello più appropriato. Lo studio prevede controlli sanitari regolari, inclusi esami fisici e test di laboratorio.

I pazienti interessati a partecipare a uno di questi studi dovrebbero consultare il proprio nefrologo per valutare l’idoneità e discutere i potenziali benefici e rischi della partecipazione. La partecipazione a uno studio clinico offre l’opportunità di accedere a nuovi trattamenti promettenti e di contribuire al progresso della ricerca medica sulla Sindrome di Alport.