Malattie rare
Molecole in studio
Luoghi
Precemtabart tocentecan, precedentemente noto con il codice di sviluppo M9140, è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) sperimentale.[4] Un ADC è un tipo di medicinale che combina un anticorpo — una proteina progettata per riconoscere un bersaglio specifico sulle cellule — con un farmaco che uccide le cellule ad esso collegato. La parte anticorpale di precemtabart tocentecan prende di mira una proteina chiamata CEACAM5, che è sovraespressa sulla superficie di molte cellule di carcinoma colorettale e di altri tumori solidi.[4] Il carico citotossico è l'exatecan, un inibitore della topoisomerasi 1.[4] Precemtabart tocentecan non è ancora un medicinale autorizzato; rimane in fase di sperimentazione negli studi clinici. L'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha concesso una deroga prodotto-specifica per un piano di indagine pediatrica, il che significa che l'azienda non è tenuta a studiare il farmaco nei bambini per tutte le neoplasie maligne, ad eccezione dei tumori del sistema nervoso centrale e delle neoplasie dei tessuti ematopoietici e linfoidi.[3]
Il farmaco agisce legandosi a CEACAM5 sulla superficie delle cellule tumorali. Una volta legato, l'ADC viene internalizzato nella cellula, dove il linker tra l'anticorpo e il carico viene degradato, rilasciando l'exatecan. L'exatecan inibisce la topoisomerasi 1, un enzima che aiuta le cellule tumorali a copiare il proprio DNA durante la divisione. Bloccando questo enzima, il farmaco provoca danni al DNA e morte cellulare.[4] Nei modelli preclinici, precemtabart tocentecan ha mostrato anche un effetto bystander, il che significa che il farmaco rilasciato può colpire le cellule tumorali vicine che potrebbero non esprimere CEACAM5.[4] La combinazione linker-carico (β-glucuronide–exatecan) si è dimostrata stabile nel flusso sanguigno, con profili di anticorpo totale e coniugato che si sovrapponevano ampiamente nelle misurazioni farmacocinetiche.[4]
Precemtabart tocentecan viene somministrato per infusione endovenosa, cioè direttamente in vena.[3] La forma farmaceutica indicata nel piano di indagine pediatrica dell'EMA è polvere per concentrato per soluzione per infusione.[3] Nel precedente studio di Fase 1 di incremento della dose, il farmaco veniva somministrato ogni 3 settimane e la dose massima tollerata è stata determinata in 2,8 mg per chilogrammo di peso corporeo ogni 3 settimane.[4] Anche lo studio di Fase 3 in corso utilizza una dose endovenosa di 2,8 mg/kg.[1]
Attualmente sono elencati quattro registri di studi clinici per precemtabart tocentecan, tutti con stato Autorizzato, il che significa che è stata concessa l'approvazione regolatoria per procedere con gli studi.[2][1] Il più ampio e avanzato è uno studio di Fase 3 (PROCEADE-CRC-03) nel carcinoma colorettale metastatico con 1.020 partecipanti. Questo studio confronta precemtabart tocentecan da solo, e in combinazione con bevacizumab, rispetto a trifluridina/tipiracil più bevacizumab, che è un'opzione terapeutica standard per il carcinoma colorettale metastatico precedentemente trattato. L'endpoint primario è la sopravvivenza globale, cioè quanto a lungo vivono i partecipanti.[1]
Gli altri tre registri sono sottostudi di Fase 1 di un unico protocollo di studio (NCT06710132) nel carcinoma gastrico avanzato (91 partecipanti), nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (78 partecipanti) e nell'adenocarcinoma duttale pancreatico (73 partecipanti). Questi sottostudi misurano la risposta obiettiva secondo i criteri RECIST v1.1, un metodo standard per valutare se i tumori si riducono in risposta al trattamento, come valutato dagli sperimentatori.[2][2][2]
I dati clinici precedenti dello studio di Fase 1 di incremento della dose (PROCEADE-CRC-01) in 40 pazienti pesantemente pretrattati con carcinoma colorettale metastatico refrattario all'irinotecan sono stati pubblicati su Nature Medicine. Alla data di cut-off dell'analisi, tre dei 40 pazienti (7,5%) avevano risposte parziali confermate, con tre ulteriori risposte non confermate (15,0% totale non confermate). La sopravvivenza libera da progressione mediana era di 5,9 mesi complessivamente e di 6,7 mesi nei pazienti trattati con livelli di dose pari o superiori a 2,4 mg/kg. Quattro pazienti (10,0%) erano ancora in trattamento al cut-off.[4]
Nello studio di Fase 1 di incremento della dose, sette pazienti hanno manifestato tossicità dose-limitanti, principalmente eventi ematologici — effetti collaterali che colpiscono il sangue e il midollo osseo — ai due livelli di dose più alti di 3,0 mg/kg e 3,2 mg/kg. Un decesso correlato al trattamento, considerato anche correlato alla malattia, è stato segnalato in un paziente con multiple comorbilità e obesità di grado 3. La dose massima tollerata è stata quindi fissata a 2,8 mg/kg ogni 3 settimane.[4] Il profilo di tossicità osservato nelle scimmie cynomolgus durante i test preclinici era coerente con quello dell'exatecan, il carico citotossico.[4] I dati dettagliati sugli effetti collaterali degli studi di Fase 3 e dei sottostudi di Fase 1 in corso non sono ancora stati pubblicati nelle fonti fornite.
Per ogni malattia trovi una descrizione e l'elenco degli studi
Prima gli studi aperti
Parlaci della tua malattia – cerchiamo tra tutti gli studi in Europa e ti mettiamo in contatto con il centro giusto.
