Cancro della mammella ormono-refrattario

Il cancro della mammella ormono-refrattario, noto anche come cancro mammario resistente alla terapia endocrina, si verifica quando le cellule del cancro al seno che un tempo dipendevano dagli ormoni per crescere trovano nuovi modi per continuare a moltiplicarsi anche quando sono in atto trattamenti che bloccano gli ormoni. Comprendere questa condizione e le opzioni di trattamento disponibili può aiutare i pazienti e le loro famiglie a prendere decisioni informate riguardo alle cure.

Indice dei contenuti

• Comprendere il cancro della mammella ormono-refrattario
• Quanto è comune questa condizione?
• Quali sono le cause della resistenza ormonale?
• Fattori di rischio per lo sviluppo della resistenza ormonale
• Riconoscere i segni e i sintomi
• Prevenzione e diagnosi precoce
• Come la resistenza ormonale cambia il corpo
• Diagnostica: quando sottoporsi ai controlli
• Metodi diagnostici classici
• Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici
• Prognosi e tasso di sopravvivenza
• Affrontare la resistenza ormonale: obiettivi del trattamento
• Opzioni terapeutiche standard
• Trattamenti promettenti negli studi clinici
• Studi clinici in corso
• Impatto sulla vita quotidiana
• Supporto per i familiari

Comprendere il cancro della mammella ormono-refrattario

Il cancro della mammella ormono-refrattario rappresenta una sfida significativa nel trattamento del cancro al seno che originariamente era sensibile agli ormoni come estrogeni e progesterone. Il termine descrive una situazione in cui le cellule tumorali, che precedentemente avevano bisogno di questi ormoni per crescere, si sono adattate e ora possono moltiplicarsi senza di essi o nonostante i trattamenti progettati per bloccarli.^[1] Questo tipo di resistenza è uno dei principali ostacoli che i team sanitari devono affrontare quando trattano pazienti con cancro al seno positivo al recettore degli estrogeni (ER-positivo), che rappresenta circa il 67-80% di tutti i tumori mammari nelle donne.^[1]

In circostanze normali, le cellule del cancro al seno sensibili agli ormoni contengono proteine speciali chiamate recettori ormonali che funzionano come serrature, con gli ormoni che agiscono come chiavi. Quando gli estrogeni o il progesterone si attaccano a questi recettori, innescano cambiamenti che dicono alle cellule tumorali di crescere e dividersi.^[1] La terapia ormonale funziona bloccando questi recettori o riducendo la quantità di ormoni disponibili nel corpo. Tuttavia, col tempo, le cellule tumorali possono diventare astute e trovare percorsi alternativi per continuare a crescere, rendendo la terapia ormonale meno efficace o completamente inefficace.^[2]

Ci sono due tipi principali di resistenza ormonale che i medici riconoscono. La resistenza endocrina primaria si verifica quando il cancro ritorna entro due anni dall’inizio della terapia ormonale dopo l’intervento chirurgico, o quando la malattia progredisce durante i primi sei mesi di terapia ormonale per il cancro al seno avanzato o metastatico. La resistenza secondaria, d’altra parte, si manifesta quando il cancro ritorna dopo almeno due anni di terapia ormonale, o durante o dopo aver completato il ciclo di trattamento raccomandato.^[2] Comprendere quale tipo di resistenza ha un paziente aiuta i medici a pianificare i prossimi passi nel trattamento.

Quanto è comune questa condizione?

Lo sviluppo della resistenza ormonale è purtroppo abbastanza comune tra i pazienti che ricevono terapia ormonale per il cancro al seno. La ricerca suggerisce che fino al 30% delle donne che assumono tamoxifene, un farmaco comune per la terapia ormonale, per il cancro al seno in fase precoce potrebbero sviluppare resistenza al trattamento.^[8] I numeri sono ancora più preoccupanti per coloro che hanno una malattia metastatica o avanzata, dove la maggioranza dei pazienti con cancro al seno secondario positivo ai recettori ormonali svilupperà eventualmente resistenza alla terapia ormonale.^[8]

Il cancro al seno rimane il tumore più comune tra le donne in tutto il mondo, e poiché circa il 70% di questi tumori è positivo ai recettori ormonali, la resistenza ormonale colpisce un numero sostanziale di pazienti.^[2] Il fatto che la maggior parte dei tumori svilupperà eventualmente una qualche forma di resistenza man mano che il cancro progredisce significa che i team sanitari devono costantemente valutare e adattare le strategie di trattamento.^[2]

Quali sono le cause della resistenza ormonale?

Lo sviluppo della resistenza ormonale è un processo biologico complesso che coinvolge molteplici meccanismi. Le cellule tumorali sono notevolmente adattabili e possono sviluppare varie strategie per sopravvivere nonostante i trattamenti che bloccano gli ormoni. Uno dei modi principali in cui questo accade è attraverso cambiamenti o mutazioni in geni specifici all’interno delle cellule tumorali.^[2]

Sono stati identificati diversi meccanismi molecolari che contribuiscono alla resistenza ormonale. Questi includono alterazioni nel gene ESR1, che fornisce istruzioni per produrre i recettori degli estrogeni, così come cambiamenti nelle vie di segnalazione cellulare come la via PIK3CA/mTOR.^[2] Queste vie sono come reti di comunicazione all’interno delle cellule che aiutano a controllare quando le cellule dovrebbero crescere e dividersi. Quando queste vie diventano alterate, possono permettere alle cellule tumorali di continuare a crescere anche quando i segnali ormonali sono bloccati.

Nel tempo e con l’esposizione ripetuta ai trattamenti ormonali, le cellule del cancro al seno possono diventare sempre più disregolate, il che significa che perdono i loro normali controlli e trovano modi per aggirare la necessità dell’attivazione del recettore degli estrogeni.^[22] Le cellule tumorali essenzialmente imparano ad attivare diverse vie di segnalazione cellulare all’interno della cellula che non dipendono dal recettore degli estrogeni, permettendo loro di continuare a crescere senza stimolazione ormonale.^[22]

Un altro fattore importante è che quando il cancro al seno ritorna o si diffonde ad altre parti del corpo, lo stato dei recettori ormonali può effettivamente cambiare. Per esempio, se il primo tumore è stato trattato con terapie ormonali, un cancro che è ritornato potrebbe diventare resistente alla stessa terapia.^[4] In alcuni casi, i tumori possono subire cambiamenti o mutazioni che alterano completamente il loro stato dei recettori ormonali, motivo per cui i medici potrebbero raccomandare di ritestare i biomarcatori del cancro se progredisce o ritorna.^[4]

Fattori di rischio per lo sviluppo della resistenza ormonale

Mentre qualsiasi paziente che riceve terapia ormonale per il cancro al seno potrebbe potenzialmente sviluppare resistenza, alcuni fattori possono aumentare la probabilità. La durata del trattamento gioca un ruolo significativo, poiché un’esposizione più lunga alla terapia ormonale fornisce più opportunità alle cellule tumorali di adattarsi e sviluppare meccanismi di resistenza.^[6]

I pazienti con cancro al seno metastatico o avanzato affrontano rischi più elevati di sviluppare resistenza ormonale rispetto a quelli con malattia in fase precoce. La ricerca indica che si stima che dal 20% al 40% delle persone diagnosticate con cancro al seno positivo ai recettori degli estrogeni in fase precoce svilupperà eventualmente una malattia metastatica, spesso accompagnata da resistenza al trattamento.^[18]

Il tipo di terapia ormonale ricevuta e i trattamenti precedenti possono anche influenzare lo sviluppo della resistenza. Ogni terapia ormonale funziona in modo leggermente diverso, e le cellule tumorali possono sviluppare meccanismi di resistenza specifici per determinati farmaci. Inoltre, i pazienti che hanno ricevuto molteplici linee di trattamento potrebbero essere più propensi a sviluppare resistenza poiché il cancro ha avuto più opportunità di adattarsi.^[6]

Riconoscere i segni e i sintomi

Riconoscere quando la terapia ormonale non funziona più efficacemente può essere difficile perché i segni possono essere inizialmente sottili. L’indicatore più significativo è l’evidenza di progressione del cancro nonostante il trattamento con terapia ormonale in corso. Questo potrebbe essere rilevato attraverso test di monitoraggio di routine prima che appaiano sintomi fisici, o attraverso sintomi che i pazienti notano da soli.^[8]

Se il cancro è nelle ossa, i pazienti potrebbero sperimentare dolore osseo nuovo o in peggioramento. Quando il cancro colpisce i polmoni o l’area toracica, i sintomi potrebbero includere mancanza di respiro, tosse persistente o disagio toracico. Il cancro che si è diffuso al fegato potrebbe causare gonfiore addominale, dolore nella parte superiore destra dell’addome o ingiallimento della pelle. I sintomi generali potrebbero includere perdita di peso inspiegabile, stanchezza che non migliora con il riposo o nuovi grumi o masse che possono essere sentiti sotto la pelle.^[7]

È importante notare che questi sintomi non significano automaticamente che si è sviluppata resistenza ormonale, poiché potrebbero essere correlati ad altri problemi di salute. Tuttavia, qualsiasi sintomo nuovo o in cambiamento dovrebbe essere segnalato prontamente al vostro team sanitario in modo che possano valutare se il trattamento attuale sta ancora funzionando efficacemente.^[8] Monitorare i sintomi e qualsiasi cambiamento nel tempo può aiutare i medici a comprendere la vostra esperienza e prendere decisioni informate su se siano necessari aggiustamenti del trattamento.

Prevenzione e diagnosi precoce

Sebbene non sia sempre possibile prevenire lo sviluppo della resistenza ormonale, ci sono passi che possono aiutare a ritardarla o gestirla efficacemente. La misura preventiva più cruciale è aderire al regime di terapia ormonale prescritto come indicato dal vostro team sanitario. Assumere i farmaci in modo coerente, alla dose giusta e per l’intera durata raccomandata, offre la migliore possibilità di tenere il cancro sotto controllo il più a lungo possibile.^[15]

Il monitoraggio regolare attraverso appuntamenti di follow-up è essenziale per la diagnosi precoce della resistenza. Questi appuntamenti tipicamente includono esami fisici, esami del sangue e studi di imaging come raccomandato dal vostro medico. La diagnosi precoce della progressione del cancro permette aggiustamenti tempestivi del trattamento prima che la malattia avanzi significativamente.^[7]

Mantenere uno stile di vita sano può anche supportare l’efficacia generale del trattamento e il benessere. Sebbene i cambiamenti dello stile di vita non possano prevenire la resistenza alla terapia ormonale, possono aiutare i pazienti a tollerare meglio i trattamenti e mantenere la loro qualità di vita. Questo include mangiare una dieta equilibrata, rimanere il più fisicamente attivi possibile entro le limitazioni individuali, gestire lo stress e ottenere un riposo adeguato.^[14]

La comunicazione aperta con il vostro team sanitario è vitale. Se state sperimentando effetti collaterali dalla terapia ormonale che rendono difficile continuare il trattamento, discutete queste preoccupazioni con il vostro medico. Ci sono spesso modi per gestire gli effetti collaterali o adattare gli approcci di trattamento che possono aiutarvi a rimanere in terapia piuttosto che interromperla prematuramente, il che potrebbe aumentare il rischio di sviluppo della resistenza.^[15]

Come la resistenza ormonale cambia il corpo

Comprendere i cambiamenti biologici che si verificano quando il cancro diventa ormono-refrattario aiuta a spiegare perché gli approcci di trattamento devono cambiare. A livello cellulare, le cellule del cancro al seno resistenti agli ormoni hanno subito adattamenti significativi che permettono loro di sopravvivere e crescere indipendentemente dai segnali ormonali.^[6]

Nel cancro al seno sensibile agli ormoni, il recettore degli estrogeni funziona come un fattore di trascrizione, che è una proteina che controlla quando geni specifici vengono attivati o disattivati. Quando l’estrogeno si lega al suo recettore, questo recettore attivato si sposta nel nucleo della cellula e si attacca al DNA, regolando l’espressione di vari geni coinvolti nella crescita e divisione cellulare.^[2] La terapia ormonale interrompe questo processo bloccando il recettore o riducendo la disponibilità di estrogeni.

Quando si sviluppa la resistenza, le cellule tumorali trovano modi alternativi per attivare i segnali di crescita. Potrebbero sviluppare mutazioni nel recettore degli estrogeni stesso che gli permettono di rimanere attivo anche senza il legame con l’estrogeno, o in presenza di farmaci che bloccano gli ormoni.^[2] Altre volte, le cellule tumorali attivano vie cellulari completamente diverse che aggirano del tutto la necessità della segnalazione del recettore degli estrogeni. Queste vie alternative possono includere recettori dei fattori di crescita e le loro molecole di segnalazione a valle che promuovono la sopravvivenza e proliferazione cellulare.^[6]

I cambiamenti possono anche verificarsi nel modo in cui le cellule tumorali elaborano e rispondono allo stress cellulare. Le cellule tumorali resistenti spesso sviluppano meccanismi di sopravvivenza potenziati che le proteggono dal morire quando esposte ai trattamenti. Potrebbero produrre proteine che prevengono la morte cellulare, o attivare meccanismi di riparazione che le aiutano a sopravvivere ai danni causati dalle terapie.^[6]

Da un punto di vista clinico, questi cambiamenti cellulari significano che il comportamento del cancro cambia. I tumori resistenti agli ormoni potrebbero crescere più rapidamente di quanto facevano inizialmente, diffondersi più facilmente in nuove aree del corpo o sviluppare caratteristiche che li rendono meno responsivi a molteplici tipi di trattamento. Questo è il motivo per cui test ripetuti delle caratteristiche del cancro, chiamati test dei biomarcatori, potrebbero essere raccomandati se la malattia progredisce in modi inaspettati.^[4]

Diagnostica: quando sottoporsi ai controlli

Se ti è stato diagnosticato un cancro della mammella positivo ai recettori ormonali—cioè il tuo cancro ha cellule con proteine che rispondono agli estrogeni o al progesterone—il tuo medico probabilmente raccomanderà la terapia ormonale come parte del tuo piano di trattamento. Questo tipo di cancro rappresenta circa il 67-80% di tutti i tumori al seno nelle donne e circa il 90% dei tumori al seno negli uomini.^[1]

La diagnostica diventa particolarmente importante quando il tuo cancro smette di rispondere ai trattamenti ormonali. Capire quando sottoporsi ai test diagnostici può aiutare il tuo team medico a rilevare precocemente la resistenza e ad adeguare di conseguenza il trattamento.^[2]

Dovresti considerare una valutazione diagnostica se manifesti sintomi nuovi o in peggioramento durante la terapia ormonale, come dolore inspiegabile, noduli o cambiamenti nel modo in cui ti senti. Inoltre, il monitoraggio di routine attraverso test programmati è essenziale anche quando ti senti bene, poiché i cambiamenti del cancro possono verificarsi senza sintomi evidenti. Il tuo medico curante raccomanderà un programma di controlli basato sulla tua situazione individuale, sulla tua storia terapeutica e sui fattori di rischio.^[4]

È particolarmente importante cercare una diagnosi se noti che il tuo cancro sembra progredire in modo diverso dal previsto. Ad esempio, se le immagini mostrano pattern insoliti o se i tuoi sintomi non corrispondono a ciò che i medici tipicamente osservano nella malattia ormono-sensibile, un nuovo test potrebbe rivelare importanti cambiamenti nel comportamento del tuo cancro. Il rilevamento precoce della resistenza consente al tuo team di cura di cambiare strategia prima che la malattia avanzi significativamente.^[22]

Metodi diagnostici classici per identificare il cancro della mammella ormono-refrattario

Test dello stato dei recettori ormonali

La base della diagnosi del cancro della mammella ormono-refrattario inizia con la determinazione dello stato dei recettori ormonali del tuo cancro. Questo viene fatto attraverso un test dei biomarcatori su campioni di tessuto tipicamente ottenuti durante una biopsia o un intervento chirurgico. Il test utilizza una tecnica chiamata immunoistochimica, che misura quanti recettori degli estrogeni (ER) e recettori del progesterone (PR) sono presenti sulle cellule tumorali.^[4]

I risultati sono riportati come percentuale—percentuali più alte indicano che il tumore è più reattivo agli ormoni. Se le cellule tumorali contengono recettori degli estrogeni, il cancro è chiamato positivo ai recettori degli estrogeni o ER-positivo. Allo stesso modo, se le cellule tumorali contengono recettori del progesterone, è chiamato positivo ai recettori del progesterone o PR-positivo. La maggior parte dei tumori al seno ER-positivi sono anche PR-positivi. I tumori al seno che mancano di entrambi i tipi di recettori sono chiamati negativi ai recettori ormonali o HR-negativi.^[1]

Ripetere i test quando si sviluppa resistenza

Quando il tuo cancro smette di rispondere alla terapia ormonale come previsto, il tuo medico potrebbe raccomandare di ripetere i test dei biomarcatori del tumore. Questo è fondamentale perché le cellule tumorali possono evolversi nel tempo, specialmente dopo l’esposizione ai trattamenti. Il cancro può sviluppare nuove caratteristiche che spiegano perché la terapia ormonale non funziona più efficacemente.^[2]

Ripetere i test di solito comporta l’ottenimento di un nuovo campione di tessuto attraverso un’altra biopsia. Questo campione fresco fornisce informazioni aggiornate sulla biologia attuale del cancro, che potrebbe essere cambiata dalla tua diagnosi iniziale. I nuovi risultati dei test aiutano i medici a capire se il cancro ha perso i suoi recettori ormonali, ha sviluppato nuove alterazioni molecolari o è andato incontro ad altri cambiamenti che influenzano la selezione del trattamento.^[4]

Studi di imaging per monitorare la progressione della malattia

Diverse tecniche di imaging svolgono un ruolo critico nella diagnosi del cancro della mammella ormono-refrattario rivelando se e dove la malattia si sta diffondendo. La mammografia utilizza i raggi X per creare immagini del tessuto mammario e può rilevare cambiamenti nel seno stesso. Per viste più dettagliate, i medici possono richiedere un’ecografia al seno, che utilizza onde sonore per creare immagini delle strutture mammarie.^[3]

Le scansioni TC (tomografia computerizzata) forniscono immagini in sezione trasversale del corpo e sono particolarmente utili per rilevare il cancro che si è diffuso al torace, all’addome o ad altre aree. Le scansioni RM (risonanza magnetica) utilizzano magneti e onde radio per creare immagini dettagliate dei tessuti molli e possono essere raccomandate per valutare l’estensione della malattia nel seno o altrove nel corpo.

Le scansioni PET (tomografia a emissione di positroni) possono mostrare come funzionano i tessuti e gli organi, non solo la loro struttura. Questo tipo di scansione è particolarmente utile nel rilevare il cancro che si è diffuso in tutto il corpo, poiché le cellule tumorali tipicamente assorbono più tracciante radioattivo utilizzato nel test rispetto alle cellule normali. Il tuo medico può combinare la PET con la scansione TC per informazioni ancora più dettagliate.

Esami del sangue e marcatori tumorali

Anche se gli esami del sangue non possono diagnosticare definitivamente il cancro della mammella da soli, forniscono preziose informazioni di supporto. Alcune sostanze nel sangue, chiamate marcatori tumorali, possono essere elevate quando il cancro è presente o in progressione. Tuttavia, questi marcatori non sono specifici solo per il cancro della mammella e devono essere interpretati insieme ad altri risultati diagnostici.

Gli esami del sangue aiutano anche i medici a valutare la tua salute generale e la funzione degli organi, che è importante quando si pianificano strategie di trattamento. Ad esempio, i test di funzionalità epatica e renale mostrano se il tuo corpo può elaborare in sicurezza determinati farmaci. Gli esami emocromocitometrici completi rivelano se il tuo midollo osseo sta producendo livelli sani di cellule del sangue, che possono essere influenzati sia dal cancro che dai suoi trattamenti.

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Requisiti standard dei test sui biomarcatori

Gli studi clinici che indagano nuovi trattamenti per il cancro della mammella ormono-refrattario hanno tipicamente requisiti diagnostici specifici che i pazienti devono soddisfare per partecipare. Il requisito più fondamentale è la conferma dello stato dei recettori ormonali attraverso il test dei biomarcatori. Gli studi di solito richiedono prove documentate che il tuo cancro fosse inizialmente positivo ai recettori ormonali e che sia progredito nonostante la terapia ormonale.^[2]

Molti studi richiedono anche test per biomarcatori aggiuntivi oltre allo stato standard di ER e PR. Ad esempio, lo stato HER2 (recettore del fattore di crescita epidermico umano 2) viene testato di routine perché influenza quali trattamenti hanno più probabilità di funzionare. I tumori HER2-negativi si comportano diversamente da quelli HER2-positivi e richiedono approcci terapeutici differenti. La combinazione di essere positivo ai recettori ormonali e HER2-negativo rappresenta il sottotipo più comune di cancro della mammella.^[4]

Test molecolari e genetici

Gli studi clinici avanzati possono richiedere test per specifiche mutazioni genetiche che guidano la resistenza ormonale. Gli scienziati hanno identificato diversi meccanismi molecolari di resistenza endocrina, incluse alterazioni nel gene ESR1 (che fornisce istruzioni per produrre recettori degli estrogeni) o in vie come PIK3CA/mTOR che controllano la crescita e la divisione cellulare. Capire quali cambiamenti molecolari sono presenti nel tuo cancro aiuta i ricercatori ad abbinarti con trattamenti progettati per superare quei meccanismi di resistenza specifici.^[2]

Alcuni studi si concentrano su tumori con particolari alterazioni genetiche e arruoleranno solo pazienti i cui tumori portano quei cambiamenti specifici. Ad esempio, gli studi che testano gli inibitori di PI3K possono richiedere prove di mutazioni PIK3CA, mentre gli studi sugli inibitori di CDK4/6 esaminano come questi farmaci funzionano in combinazione con la terapia ormonale per superare la resistenza. Questi approcci mirati rappresentano la frontiera della medicina oncologica personalizzata.^[10]

Prognosi e tasso di sopravvivenza

La prospettiva per i pazienti con cancro della mammella ormono-refrattario dipende da diversi fattori, tra cui quando si sviluppa la resistenza, dove il cancro si è diffuso e quali opzioni di trattamento rimangono disponibili. Per coloro a cui viene diagnosticato un cancro della mammella positivo ai recettori ormonali in fase precoce, la malattia è altamente curabile, con tassi di sopravvivenza relativa a cinque anni che vanno dal 90% a quasi il 100%. Tuttavia, si stima che il 20-40% delle persone con cancro della mammella positivo ai recettori ormonali in fase precoce svilupperà eventualmente una malattia metastatica, spesso dopo aver sviluppato resistenza alla terapia ormonale.^[18]

Lo sviluppo della resistenza rappresenta una sfida importante nel trattamento del cancro della mammella. Alcuni pazienti sperimentano resistenza primaria, il che significa che il loro cancro non risponde mai bene alla terapia ormonale fin dall’inizio. Altri sviluppano resistenza secondaria o acquisita, dove il cancro inizialmente risponde ma in seguito trova modi per crescere nonostante il trattamento ormonale continuo. Fino al 30% delle donne con cancro della mammella primario che assumono tamoxifene può diventare resistente, e la resistenza si verifica nella maggioranza delle donne con cancro della mammella secondario (metastatico) positivo ai recettori ormonali.^[8]

I fattori che influenzano la prognosi includono i meccanismi molecolari specifici che guidano la resistenza, l’aggressività del cancro e le caratteristiche individuali del paziente come età e salute generale. I tumori con determinate alterazioni genetiche possono rispondere meglio a nuove terapie mirate progettate per superare specifiche vie di resistenza. La posizione e l’estensione della diffusione metastatica influenzano anche i risultati—i tumori confinati a ossa o tessuti molli hanno generalmente prognosi migliori rispetto a quelli che coinvolgono organi critici come fegato o polmoni.^[2]

La ricerca suggerisce che il tasso di sopravvivenza relativa a cinque anni per le persone con diagnosi di cancro della mammella metastatico positivo ai recettori ormonali è di circa il 35%. Questa statistica rappresenta i pazienti il cui cancro si è diffuso oltre il seno e i linfonodi vicini a parti distanti del corpo. È importante capire che le statistiche di sopravvivenza sono stime basate su grandi gruppi di pazienti e non possono prevedere cosa accadrà a ogni singola persona.^[18]

Grazie ai progressi nella comprensione dei meccanismi di resistenza e allo sviluppo di nuove combinazioni di trattamenti, i pazienti vivono più a lungo con cancro della mammella metastatico positivo ai recettori ormonali. Sebbene la malattia rimanga incurabile una volta diffusa, molti pazienti sperimentano periodi prolungati in cui il cancro è ben controllato con effetti collaterali gestibili. L’obiettivo del trattamento si sposta dalla cura al controllo della malattia, mirando a mantenere la qualità della vita controllando il cancro il più a lungo possibile.^[18]

Affrontare la resistenza ormonale: obiettivi del trattamento

L’obiettivo principale nel trattare il cancro della mammella ormono-refrattario è controllare la malattia e aiutare le pazienti a vivere il più a lungo e nel miglior modo possibile. Questo tipo di tumore si sviluppa quando le cellule tumorali che un tempo dipendevano da ormoni come gli estrogeni per crescere trovano il modo di continuare a moltiplicarsi anche quando questi ormoni vengono bloccati o ridotti. La sfida consiste nel fatto che queste cellule cancerose hanno essenzialmente imparato a sopravvivere senza i segnali ormonali di cui prima avevano bisogno.^[2]

I piani di trattamento dipendono fortemente da dove vi trovate nel vostro percorso oncologico, quali trattamenti avete già ricevuto e come il vostro corpo sta rispondendo. Se avete sviluppato resistenza dopo due anni di terapia ormonale successiva alla chirurgia, la vostra situazione è diversa da quella di chi ha visto il proprio cancro smettere di rispondere nei primi mesi di trattamento. I medici classificano queste condizioni rispettivamente come resistenza secondaria e resistenza primaria, e ciascuna richiede un approccio differente.^[2]

Le società mediche e le organizzazioni oncologiche hanno stabilito trattamenti standard che si sono dimostrati efficaci in molte pazienti. Tuttavia, i ricercatori stanno anche testando attivamente nuove terapie in studi clinici. Queste ricerche esplorano se farmaci più recenti o combinazioni di trattamenti possano aiutare quando le opzioni standard non sono più efficaci. Il panorama terapeutico è in costante evoluzione, con scienziati che lavorano per comprendere esattamente perché le cellule tumorali diventano resistenti e come contrastarle.^[6]

È importante capire che una volta che il cancro mammario diventa ormono-refrattario e si è diffuso ad altre parti del corpo, l’attenzione si sposta dal tentativo di eliminare completamente il cancro alla sua gestione come condizione cronica. L’obiettivo è rallentare la crescita del tumore, alleviare i sintomi, mantenere la qualità di vita e prolungare la sopravvivenza il più a lungo possibile.^[18]

Opzioni terapeutiche standard per il cancro mammario ormono-refrattario

Quando il cancro al seno diventa resistente a un tipo di terapia ormonale, i medici spesso provano a passare a un farmaco ormonale diverso prima di considerare altri approcci terapeutici. Questa strategia funziona perché le cellule tumorali a volte sviluppano resistenza a un farmaco specifico ma rimangono sensibili ad altri che agiscono attraverso meccanismi differenti.^[2]

Gli inibitori dell’aromatasi come letrozolo, anastrozolo ed exemestano sono comunemente utilizzati nelle donne in post-menopausa. Questi farmaci agiscono bloccando un enzima chiamato aromatasi che il corpo utilizza per produrre estrogeni. Riducendo la quantità di estrogeni circolanti nel corpo, questi medicinali mirano ad affamare le cellule tumorali sensibili agli ormoni. Per le donne in pre-menopausa che necessitano di inibitori dell’aromatasi, i medici prima sopprimono la funzione ovarica utilizzando farmaci chiamati analoghi del GnRH, che temporaneamente spengono la produzione ormonale delle ovaie.^[2]

Un’altra classe di farmaci comprende i modulatori selettivi del recettore degli estrogeni, o SERM, di cui il tamoxifene è il più conosciuto. Il tamoxifene funziona diversamente dagli inibitori dell’aromatasi: invece di ridurre i livelli di estrogeni, impedisce agli estrogeni di attaccarsi ai recettori sulle cellule tumorali. Immaginate che chiuda le serrature in modo che le chiavi degli estrogeni non possano aprire la porta alla crescita cellulare. Il tamoxifene può essere utilizzato sia nelle donne in pre-menopausa che in post-menopausa.^[1]

Quando il cancro diventa resistente a queste terapie ormonali standard, i medici combinano sempre più frequentemente questi farmaci con terapie mirate che attaccano specifiche vie molecolari utilizzate dalle cellule tumorali per crescere. Gli inibitori di CDK4/6 come palbociclib, ribociclib e abemaciclib sono diventati importanti aggiunte al trattamento. Questi farmaci bloccano proteine chiamate chinasi ciclina-dipendenti che aiutano le cellule a dividersi. Quando combinati con la terapia ormonale, gli inibitori di CDK4/6 hanno dimostrato di migliorare il tempo in cui le pazienti vivono senza progressione del cancro.^[2][18]

Per le pazienti i cui tumori presentano specifici cambiamenti genetici, possono essere disponibili ulteriori terapie mirate. Se i test mostrano una mutazione nel gene PIK3CA, un farmaco chiamato alpelisib, che è un inibitore di PI3K, può essere combinato con la terapia ormonale. Similmente, se i test genetici rivelano una mutazione BRCA1 o BRCA2, possono essere prescritti inibitori PARP come olaparib o talazoparib. Il farmaco everolimus, un inibitore di mTOR, è un’altra terapia mirata che può essere combinata con il trattamento ormonale quando si sviluppa resistenza.^[2]

La chemioterapia tradizionale rimane un’opzione quando le terapie ormonali e i farmaci mirati non controllano più il cancro. La chemioterapia sequenziale a singolo agente, in cui viene somministrato un farmaco chemioterapico alla volta piuttosto che più farmaci insieme, è spesso preferita perché tende a causare meno effetti collaterali pur rimanendo efficace. Tuttavia, i tassi di risposta nel contesto della resistenza endocrina sono tipicamente modesti, con tassi di risposta globale spesso inferiori al 20% e una sopravvivenza libera da progressione di circa tre-cinque mesi.^[13]

La durata di qualsiasi trattamento dipende da quanto bene funziona e quali effetti collaterali si verificano. Le terapie ormonali vengono tipicamente assunte quotidianamente sotto forma di compresse finché continuano a portare beneficio. Anche le terapie mirate vengono solitamente somministrate in modo continuo fino a quando il cancro progredisce o gli effetti collaterali diventano troppo difficili da gestire. La chemioterapia viene spesso somministrata in cicli: periodi di trattamento seguiti da periodi di riposo, e la durata totale dipende dai farmaci specifici utilizzati e da come risponde il vostro cancro.^[1]

Gli effetti collaterali variano considerevolmente a seconda dei trattamenti che ricevete. Le terapie ormonali causano comunemente sintomi menopausali come vampate di calore, secchezza vaginale e dolori articolari. Alcune persone sperimentano questi sintomi in modo lieve, mentre altre li trovano piuttosto fastidiosi. Gli inibitori di CDK4/6 possono causare riduzione dei globuli del sangue, affaticamento, nausea e diarrea. Gli effetti collaterali della chemioterapia sono più vari e possono includere perdita di capelli, nausea, affaticamento e aumento del rischio di infezioni dovuto alla riduzione dei globuli bianchi. È fondamentale comunicare con il vostro team sanitario riguardo agli effetti collaterali, poiché molti possono essere gestiti con farmaci di supporto o modifiche al piano terapeutico.^[14][17]

Trattamenti promettenti negli studi clinici

La ricerca clinica ha portato avanti diversi approcci innovativi per il cancro mammario ormono-refrattario, con alcuni che mostrano promesse considerevoli negli studi recenti. Due farmaci in particolare, i coniugati anticorpo-farmaco, hanno generato notevole entusiasmo nella comunità del cancro al seno perché rappresentano un modo più intelligente di somministrare la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali risparmiando i tessuti sani.^[13]

I coniugati anticorpo-farmaco funzionano come missili guidati. Sono costituiti da tre parti: un anticorpo che riconosce e si lega a proteine sulle cellule tumorali, un potente farmaco chemioterapico (chiamato carico utile) e un collegamento chimico che li connette. Una volta che l’anticorpo trova il suo bersaglio su una cellula cancerosa, l’intero complesso viene tirato dentro la cellula, dove il collegamento si rompe e rilascia il farmaco chemioterapico direttamente dove è più necessario. Questo approccio mirato significa che concentrazioni più elevate di chemioterapia raggiungono il cancro riducendo l’esposizione ai tessuti sani, portando potenzialmente a una migliore efficacia con effetti collaterali più gestibili.^[13]

Sacituzumab govitecan, noto anche come SG, è stato testato in un importante studio clinico di Fase III per pazienti con cancro mammario metastatico ormone-positivo, HER2-negativo che avevano già ricevuto molteplici trattamenti precedenti. Questo coniugato anticorpo-farmaco si rivolge a una proteina chiamata Trop-2 che si trova comunemente sulle cellule del cancro al seno. Nello studio, le pazienti che hanno ricevuto sacituzumab govitecan hanno vissuto più a lungo senza progressione del cancro rispetto a quelle che hanno ricevuto chemioterapia standard. Il farmaco viene somministrato attraverso un’infusione endovenosa, tipicamente una volta alla settimana per due settimane seguita da una settimana di riposo, in cicli ripetuti.^[13]

Un altro coniugato anticorpo-farmaco chiamato trastuzumab deruxtecan, o T-DXd, ha anche mostrato risultati impressionanti negli studi clinici. Mentre questo farmaco è stato originariamente sviluppato per i tumori al seno HER2-positivi, i ricercatori hanno scoperto che funziona anche in tumori con bassi livelli di espressione di HER2, una categoria che include molti tumori ormone-positivi precedentemente classificati come HER2-negativi. Uno studio di Fase III ha dimostrato che le pazienti che ricevono trastuzumab deruxtecan hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga rispetto alla chemioterapia standard. Questa scoperta ha ampliato le opzioni di trattamento per molte pazienti i cui tumori hanno anche piccole quantità di proteina HER2.^[13]

I ricercatori stanno anche indagando perché le cellule del cancro al seno diventano resistenti alla terapia ormonale in primo luogo, e questa comprensione sta portando a nuove strategie di trattamento. Gli scienziati hanno identificato che le mutazioni nel gene ESR1, che fornisce istruzioni per produrre la proteina del recettore degli estrogeni, sono comuni nei tumori ormono-resistenti. Queste mutazioni cambiano la forma del recettore degli estrogeni in modo che rimanga attivo anche quando i livelli di estrogeni sono bassi o quando i farmaci cercano di bloccarlo. Nuovi farmaci chiamati degradatori selettivi del recettore degli estrogeni, o SERD, sono in fase di sviluppo per distruggere completamente questi recettori mutati piuttosto che semplicemente bloccarli.^[6]

I cambiamenti nelle vie di segnalazione cellulare contribuiscono anche alla resistenza ormonale. La via PIK3CA/mTOR è un sistema di comunicazione all’interno delle cellule che dice loro quando crescere e dividersi. Nei tumori ormono-resistenti, questa via diventa spesso iperattiva, permettendo alle cellule di moltiplicarsi anche quando i segnali ormonali sono bloccati. Gli inibitori che prendono di mira diverse parti di questa via, inclusi gli inibitori di PI3K e gli inibitori di mTOR, sono in fase di test in studi clinici, a volte in combinazione con la terapia ormonale per vedere se bloccare contemporaneamente più vie è più efficace.^[2]

Studi clinici in corso sul cancro della mammella ormono-refrattario

Attualmente è disponibile 1 studio clinico che si concentra specificamente su questa condizione, con l’obiettivo di migliorare la qualità della vita delle pazienti che sperimentano effetti collaterali legati alla terapia endocrina.

Studio sull’ossibutinina e venlafaxina per ridurre le vampate di calore nelle donne sottoposte a terapia endocrina dopo il cancro della mammella

Localizzazione: Paesi Bassi

Lo studio RED FLASH si concentra sull’aiuto alle donne che hanno avuto un cancro della mammella e stanno sperimentando vampate di calore come effetto collaterale del loro trattamento in corso. Le vampate di calore sono sensazioni improvvise di calore, spesso intense, che possono verificarsi nelle donne sottoposte a terapia endocrina dopo il cancro della mammella. Questo studio confronta due trattamenti: ossibutinina e venlafaxina.

L’ossibutinina è solitamente utilizzata per trattare problemi alla vescica, mentre la venlafaxina è comunemente usata come antidepressivo. Entrambi i farmaci vengono testati per verificare quanto efficacemente possano ridurre il numero e la gravità delle vampate di calore.

Obiettivo dello studio: Determinare quale di questi due farmaci sia più efficace nel ridurre le vampate di calore. Le partecipanti riceveranno entrambi i trattamenti in momenti diversi durante lo studio, consentendo ai ricercatori di confrontare gli effetti nella stessa persona. Questo approccio è conosciuto come studio “cross-over”.

Criteri di inclusione:

• Donne pre-menopausali, peri-menopausali o post-menopausali di età pari o superiore a 18 anni
• Donne in terapia endocrina con tamoxifene, inibitori dell’aromatasi o analoghi dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante da almeno 4 settimane
• Donne che sperimentano almeno 14 vampate di calore a settimana da almeno 1 mese e desiderano iniziare un trattamento farmacologico

Criteri di esclusione:

• Presenza di altri tipi di cancro oltre al cancro della mammella
• Partecipanti di sesso maschile (lo studio è riservato alle donne)
• Appartenenza a popolazioni vulnerabili che non possono prendere decisioni autonomamente

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con il cancro della mammella ormono-refrattario influenza praticamente ogni aspetto della vita quotidiana, dalle capacità fisiche al benessere emotivo e alle relazioni sociali. Le richieste fisiche della gestione della malattia e dei suoi trattamenti possono essere sostanziali. Molte persone sperimentano un affaticamento persistente che non viene alleviato dal riposo, rendendo difficile mantenere i precedenti livelli di attività. Compiti semplici come fare la spesa, preparare i pasti o tenere il passo con le faccende domestiche possono diventare estenuanti.^[14]

La vita lavorativa richiede spesso aggiustamenti. Alcune persone scoprono di dover ridurre le ore, prendere un congedo medico o addirittura smettere di lavorare del tutto, a seconda di come si sentono e di cosa richiede il loro programma di trattamento. I frequenti appuntamenti medici per scansioni, esami del sangue e sessioni di trattamento possono rendere difficile mantenere un programma di lavoro regolare. Le preoccupazioni finanziarie possono aggravare lo stress, in particolare se la riduzione del reddito coincide con l’aumento delle spese mediche.^[15]

Il panorama emotivo diventa più complesso quando il cancro diventa ormono-refrattario. La diagnosi iniziale porta il proprio sconvolgimento emotivo, ma apprendere che la malattia non risponde più al trattamento può sembrare un trauma fresco. Molti pazienti descrivono un ciclo di emozioni—paura per il futuro, frustrazione con il proprio corpo, dolore per i piani perduti e talvolta rabbia per il fatto che i trattamenti hanno smesso di funzionare. Questi sentimenti sono risposte completamente normali e valide a una situazione difficile.^[14]

Le relazioni con la famiglia e gli amici possono cambiare in modi inaspettati. Alcune persone scoprono che la loro rete di supporto si raduna intorno a loro con rinnovato vigore, mentre altri si sentono isolati mentre i loro cari lottano per sapere come aiutare o cosa dire. Le relazioni intime possono essere particolarmente colpite, poiché i cambiamenti fisici, l’affaticamento e lo stress emotivo influenzano la connessione e l’intimità. I partner possono confrontarsi con le proprie paure e sentimenti di impotenza mentre cercano di fornire supporto.^[17]

Supporto per i familiari

Quando qualcuno che amate ha il cancro della mammella ormono-refrattario, capire come aiutare—in particolare per quanto riguarda gli studi clinici—può fare una differenza significativa nelle loro opzioni di cura e nei risultati. I familiari spesso vogliono aiutare ma non sono sicuri da dove cominciare. Una delle cose più preziose che i parenti possono fare è informarsi sugli studi clinici e assistere la persona amata nell’esplorare se questi studi di ricerca potrebbero offrire opzioni di trattamento vantaggiose.

Gli studi clinici sono studi di ricerca che testano nuovi trattamenti o nuovi modi di utilizzare trattamenti esistenti. Per le persone con cancro della mammella ormono-refrattario, gli studi clinici possono fornire accesso a terapie promettenti che non sono ancora ampiamente disponibili. Questi potrebbero includere nuovi farmaci che prendono di mira caratteristiche molecolari specifiche delle cellule tumorali resistenti, nuove combinazioni di farmaci esistenti o approcci innovativi come i coniugati anticorpo-farmaco che consegnano la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali.^[13]

I familiari possono aiutare facendo ricerche sugli studi disponibili. Sebbene i medici spesso menzionino gli studi, potrebbero non essere a conoscenza di ogni studio per il quale un paziente potrebbe essere idoneo. I siti web gestiti dall’Istituto Nazionale del Cancro, dai centri oncologici e dalle organizzazioni di sostegno elencano gli studi attuali e i loro requisiti di idoneità. I familiari possono cercare in questi database e portare opzioni rilevanti agli appuntamenti medici per la discussione. Avere una persona extra dedicata a questa ricerca può essere prezioso, poiché i pazienti stessi sono spesso sopraffatti dalla gestione dei loro sintomi immediati e del programma di trattamento.

Il supporto emotivo da parte della famiglia assume molte forme. A volte significa semplicemente ascoltare senza cercare di aggiustare tutto. Altre volte significa essere presenti agli appuntamenti difficili, aiutare a tenere traccia dei sintomi e degli effetti collaterali, o fare da avvocato quando il paziente si sente troppo esausto per parlare da solo. Il supporto pratico—cucinare pasti, guidare agli appuntamenti, gestire le faccende domestiche—consente ai pazienti di conservare energia per il trattamento e il recupero.

I familiari dovrebbero anche occuparsi dei propri bisogni. Prendersi cura di qualcuno con una malattia grave è emotivamente e fisicamente impegnativo. Molti centri oncologici offrono gruppi di supporto specificamente per familiari e caregiver. Cercare queste risorse non è egoista—è necessario. I caregiver che mantengono la propria salute e benessere sono meglio in grado di fornire supporto sostenuto a lungo termine.