Il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo rappresenta la forma più comune di tumore al seno, colpendo quasi 7 donne su 10 tra quelle che ricevono questa diagnosi. Comprendere come questo tipo di cancro risponde al trattamento è essenziale per prendere decisioni informate sulla cura, poiché le cellule tumorali presentano caratteristiche specifiche che guidano i medici verso terapie progettate per rallentare la crescita del tumore e migliorare i risultati a lungo termine.

Comprendere il tuo cancro e gli obiettivi del trattamento

Quando ricevi una diagnosi di cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo, i tuoi medici ti stanno comunicando che le tue cellule tumorali contengono proteine chiamate recettori ormonali che rispondono agli estrogeni o al progesterone, o a entrambi. Questi ormoni naturalmente presenti nel tuo corpo possono alimentare la crescita delle cellule tumorali quando si attaccano a questi recettori. Allo stesso tempo, il tuo cancro risulta negativo per quantità eccessive di una proteina chiamata HER2, il che significa che alcune terapie mirate progettate per i tumori HER2-positivi non saranno efficaci nel tuo caso.^[1]

Gli obiettivi principali del trattamento per questo tipo di cancro al seno si concentrano su diversi risultati importanti. In primo luogo, i medici mirano a prevenire il ritorno del cancro dopo il trattamento iniziale. In secondo luogo, lavorano per rallentare o fermare la crescita del cancro se la malattia si è diffusa. In terzo luogo, si sforzano di mantenere la tua qualità di vita gestendo i sintomi e riducendo al minimo gli effetti collaterali del trattamento. Infine, sperano di prolungare la sopravvivenza il più a lungo possibile, permettendoti di mantenere le attività che contano per te.^[3]

Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente da molteplici fattori unici per la tua situazione. Lo stadio del tuo cancro è molto importante: se è confinato alla mammella, se si è diffuso ai linfonodi vicini o se ha viaggiato verso organi distanti. La tua età, la salute generale, se sei entrata in menopausa e le tue preferenze personali giocano tutti ruoli importanti. I medici considerano anche caratteristiche specifiche del tuo tumore, incluso esattamente quanti recettori per estrogeni e progesterone contiene, poiché questo può influenzare quanto bene funzionano certi trattamenti.^[4]

Le società mediche e i gruppi di esperti hanno stabilito approcci terapeutici standard basati su anni di ricerca ed esperienza clinica. Tuttavia, gli scienziati continuano a esplorare nuove terapie attraverso studi clinici, investigando farmaci innovativi e combinazioni di trattamento che potrebbero offrire risultati migliori o meno effetti collaterali rispetto alle opzioni attuali. Questa ricerca continua significa che le raccomandazioni terapeutiche evolvono man mano che emergono nuove evidenze.^[6]

Approcci terapeutici standard

La terapia ormonale come trattamento di base

Per la maggior parte delle donne con cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo, la terapia ormonale—chiamata anche terapia endocrina—costituisce la pietra angolare del trattamento. Questo approccio funziona diversamente dalla chemioterapia. Piuttosto che uccidere direttamente le cellule tumorali, la terapia ormonale blocca la capacità del corpo di produrre ormoni o impedisce agli ormoni di attaccarsi alle cellule tumorali, essenzialmente affamando il tumore dei segnali di cui ha bisogno per crescere.^[7]

Esistono diversi tipi di farmaci per la terapia ormonale, ciascuno funzionante attraverso meccanismi differenti. Gli inibitori dell’aromatasi, tra cui anastrozolo (Arimidex), letrozolo (Femara) ed exemestano (Aromasin), riducono la produzione di estrogeni nelle donne in postmenopausa. Questi farmaci bloccano un enzima chiamato aromatasi che converte altri ormoni in estrogeni nel tessuto adiposo e in altre parti del corpo. Le donne in premenopausa tipicamente non usano gli inibitori dell’aromatasi da soli perché le loro ovaie continuano a produrre grandi quantità di estrogeni che questi farmaci non possono sopprimere completamente.^[7]

Un’altra importante terapia ormonale è il tamoxifene (Nolvadex, Soltamox), che funziona bloccando gli estrogeni dal legarsi ai recettori ormonali sulle cellule tumorali. A differenza degli inibitori dell’aromatasi, il tamoxifene può essere usato sia nelle donne in premenopausa che in quelle in postmenopausa. Non riduce i livelli di estrogeni nel corpo ma impedisce all’ormone di raggiungere e stimolare le cellule tumorali. Alcune donne assumono tamoxifene per diversi anni, poi passano a un inibitore dell’aromatasi se entrano in menopausa durante il trattamento.^[7]

Il fulvestrant (Faslodex) rappresenta un’altra classe di terapia ormonale che funziona distruggendo i recettori degli estrogeni sulle cellule tumorali. Somministrato come iniezione piuttosto che come pillola, questo farmaco viene spesso usato quando altre terapie ormonali smettono di funzionare o negli stadi avanzati della malattia. Essenzialmente rimuove i recettori che le cellule tumorali usano per ricevere segnali di crescita dagli estrogeni.^[12]

Per le donne in premenopausa le cui ovaie producono ancora estrogeni, i medici possono raccomandare la soppressione ovarica o l’ablazione ovarica. Questo può essere ottenuto attraverso farmaci chiamati agonisti del GnRH (come goserelin o Zoladex e leuprolide o Lupron) che fermano temporaneamente le ovaie dal produrre estrogeni. In alternativa, la chirurgia per rimuovere le ovaie o la radioterapia per fermare permanentemente la funzione ovarica potrebbero essere opzioni in determinate situazioni.^[7]

La chemioterapia e il suo ruolo

Mentre la terapia ormonale occupa il centro della scena per il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo, la chemioterapia gioca un ruolo importante in determinate situazioni. La chemioterapia utilizza farmaci potenti che uccidono le cellule in rapida divisione, comprese le cellule tumorali. A differenza della terapia ormonale che colpisce specificamente i tumori sensibili agli ormoni, la chemioterapia influenza le cellule in tutto il corpo, il che spiega perché causa effetti collaterali più diffusi.^[12]

I medici tipicamente raccomandano la chemioterapia per tumori più grandi, cancro che si è diffuso a più linfonodi o caratteristiche aggressive che suggeriscono un alto rischio di recidiva. Due principali classi di farmaci chemioterapici comunemente usati sono i taxani (come paclitaxel e docetaxel) e le antracicline (come doxorubicina ed epirubicina). Questi possono essere somministrati da soli o in combinazione, di solito in cicli nell’arco di diversi mesi, permettendo al corpo il tempo di recuperare tra i trattamenti.^[12]

La medicina moderna ora utilizza test speciali chiamati test genomici per aiutare a decidere chi ha veramente bisogno della chemioterapia. Test come Oncotype DX, MammaPrint e altri analizzano la composizione genetica del tessuto tumorale per predire il rischio di recidiva e se la chemioterapia fornirà un beneficio significativo. Questi test hanno aiutato molte donne con cancro al seno in fase iniziale con recettori ormonali positivi e HER2 negativo a evitare la chemioterapia quando il loro rischio di recidiva è abbastanza basso che la sola terapia ormonale è sufficiente.^[3]

Gli effetti collaterali della chemioterapia variano a seconda dei farmaci specifici utilizzati, ma comunemente includono nausea, perdita di capelli, affaticamento, aumento del rischio di infezioni a causa di bassi conteggi dei globuli bianchi e danni ai nervi che causano intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi. La maggior parte degli effetti collaterali si risolve dopo la fine del trattamento, anche se alcuni come i danni ai nervi possono persistere più a lungo. Il tuo team medico può prescrivere farmaci per gestire la nausea e altri sintomi, rendendo il trattamento più tollerabile.^[12]

Chirurgia e radioterapia

La maggior parte delle donne con cancro al seno in fase iniziale si sottopone a chirurgia per rimuovere il tumore. Le opzioni includono la quadrantectomia, che rimuove solo il tumore e un margine di tessuto circostante preservando la maggior parte del seno, o la mastectomia, che rimuove l’intero seno. La scelta dipende dalle dimensioni del tumore, dalla posizione, dalla dimensione del tuo seno e dalle preferenze personali. La quadrantectomia è tipicamente seguita dalla radioterapia per eliminare eventuali cellule tumorali rimanenti nel seno.^[13]

La radioterapia utilizza raggi ad alta energia per uccidere le cellule tumorali in un’area specifica. Dopo la quadrantectomia, la radiazione tipicamente colpisce l’intero seno nell’arco di diverse settimane. Dopo la mastectomia, la radiazione può essere raccomandata se il tumore era grande, più linfonodi contenevano cancro o le cellule tumorali si estendevano ai bordi del tessuto rimosso. La radiazione può causare arrossamento della pelle, affaticamento e cambiamenti a lungo termine nell’aspetto del seno, ma questi effetti sono solitamente gestibili.^[13]

Gestione degli effetti collaterali del trattamento

La terapia ormonale, sebbene generalmente meglio tollerata della chemioterapia, porta con sé il proprio insieme di sfide. Ridurre i livelli di estrogeni o bloccare i suoi effetti può scatenare sintomi menopausali anche nelle donne in premenopausa. Vampate di calore, sudorazioni notturne, secchezza vaginale e cambiamenti d’umore sono lamentele comuni. Alcune donne sperimentano dolore e rigidità articolare, particolarmente con gli inibitori dell’aromatasi. La perdita di densità ossea è un’altra preoccupazione con la terapia ormonale a lungo termine, potenzialmente aumentando il rischio di fratture.^[6]

Gestire questi effetti collaterali richiede spesso un approccio multiforme. Per le vampate di calore, alcune donne trovano sollievo con certi antidepressivi, gabapentin o modifiche dello stile di vita come vestirsi a strati ed evitare fattori scatenanti. L’esercizio fisico regolare, mantenere un peso sano e non fumare aiutano tutti a gestire i sintomi. Per la salute delle ossa, i medici possono raccomandare integratori di calcio e vitamina D, esercizi con carico di peso e talvolta farmaci per prevenire la perdita ossea.^[6]

La secchezza vaginale e gli effetti collaterali sessuali possono influenzare significativamente la qualità della vita. Lubrificanti a base d’acqua, idratanti vaginali e talvolta prodotti a base di estrogeni vaginali a basso dosaggio (che hanno un assorbimento sistemico minimo) possono fornire sollievo. La comunicazione aperta con il tuo team sanitario riguardo a questi problemi delicati è essenziale, poiché esistono soluzioni efficaci ma richiedono discussione per essere implementate.^[6]

Opzioni di trattamento avanzate negli studi clinici

Inibitori CDK4/6: una svolta importante

Uno dei progressi più significativi nel trattamento del cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo negli ultimi anni coinvolge una classe di farmaci chiamati inibitori CDK4/6. Questi farmaci colpiscono enzimi specifici, CDK4 e CDK6, che controllano la divisione cellulare. Bloccando questi enzimi, gli inibitori CDK4/6 impediscono alle cellule tumorali di moltiplicarsi, essenzialmente mettendole in uno stato dormiente mentre la terapia ormonale lavora per ridurre i tumori.^[6]

Tre inibitori CDK4/6 hanno ottenuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti: palbociclib (Ibrance), ribociclib (Kisqali) e abemaciclib (Verzenio). Questi farmaci sono tipicamente combinati con la terapia ormonale piuttosto che usati da soli. Nel cancro al seno avanzato o metastatico, gli studi hanno dimostrato che l’aggiunta di un inibitore CDK4/6 alla terapia ormonale estende significativamente il tempo prima che il cancro progredisca rispetto alla sola terapia ormonale. Questa combinazione ha trasformato gli approcci terapeutici, offrendo alle donne più tempo con la malattia controllata.^[14]

Ogni inibitore CDK4/6 ha caratteristiche leggermente diverse. Palbociclib e ribociclib sono somministrati in cicli—tre settimane con il farmaco seguite da una settimana di pausa—mentre abemaciclib viene assunto continuamente ogni giorno. Tutti e tre possono causare bassi conteggi dei globuli bianchi, aumentando il rischio di infezioni e richiedendo monitoraggio ematico regolare. Ribociclib può influenzare il ritmo cardiaco, rendendo necessario il monitoraggio con elettrocardiogramma. Abemaciclib causa più comunemente diarrea ma abbassa i conteggi dei globuli bianchi meno gravemente rispetto agli altri due.^[14]

Gli studi clinici continuano a esplorare se gli inibitori CDK4/6 beneficiano le donne con cancro al seno in fase iniziale, non solo la malattia avanzata. Alcuni studi recenti suggeriscono che l’aggiunta di abemaciclib alla terapia ormonale dopo la chirurgia nel cancro al seno precoce ad alto rischio riduce il rischio di recidiva. Questa rappresenta un’area in evoluzione dove la ricerca continua a plasmare le raccomandazioni terapeutiche.^[14]

Terapie mirate basate su mutazioni genetiche

Il trattamento moderno del cancro si basa sempre più sull’identificazione di cambiamenti genetici specifici nei tumori che possono essere colpiti con medicine di precisione. Per il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo, diverse alterazioni genetiche sono emerse come importanti bersagli terapeutici.^[14]

Gli inibitori PARP rappresentano una classe importante di terapia mirata per le donne il cui cancro al seno è legato a mutazioni ereditarie nei geni BRCA1 o BRCA2. Questi geni normalmente aiutano a riparare il DNA danneggiato nelle cellule. Quando sono mutati, le cellule perdono questa capacità di riparazione, rendendole vulnerabili agli inibitori PARP. Questi farmaci bloccano un enzima chiamato poli-ADP ribosio polimerasi, di cui le cellule tumorali con mutazioni BRCA hanno bisogno per sopravvivere. Senza la funzione PARP, le cellule tumorali con mutazioni BRCA accumulano così tanti danni al DNA che muoiono.^[12]

Due inibitori PARP, olaparib (Lynparza) e talazoparib (Talzenna), hanno ottenuto l’approvazione per il trattamento del cancro della mammella avanzato con recettori ormonali positivi e HER2 negativo in donne con mutazioni BRCA ereditarie. Gli studi clinici hanno dimostrato che questi farmaci aiutano a controllare il cancro in questa popolazione specifica. Gli effetti collaterali includono affaticamento, nausea, bassi conteggi ematici e raramente problemi più seri come tumori del sangue, anche se queste complicazioni gravi sono rare.^[12]

Un altro importante bersaglio genetico coinvolge mutazioni nel gene PIK3CA, che si verifica in circa il 40% dei tumori al seno con recettori ormonali positivi. Questa mutazione genica causa un’iperattività di una via cellulare che promuove la crescita del cancro. Alpelisib (Piqray) è un farmaco che blocca questa via iperattiva. Quando combinato con fulvestrant, alpelisib aiuta a controllare il cancro al seno avanzato in donne con mutazioni PIK3CA la cui malattia è progredita con la terapia ormonale precedente. Gli effetti collaterali includono glicemia alta (a volte richiedendo farmaci per il diabete), eruzioni cutanee, diarrea e diminuzione dell’appetito.^[14]

Capivasertib (Truqap) rappresenta un altro farmaco che colpisce la stessa via cellulare di alpelisib ma attraverso un meccanismo leggermente diverso. Blocca le proteine AKT a valle di PIK3CA. Gli studi clinici hanno dimostrato benefici nel cancro al seno avanzato quando combinato con fulvestrant, particolarmente nei tumori con alterazioni genetiche PIK3CA, AKT o PTEN. Questo farmaco richiede cicli di trattamento—quattro giorni di assunzione, tre giorni di pausa—per gestire gli effetti collaterali che includono diarrea, eruzioni cutanee e cambiamenti nella glicemia.^[12]

Approcci emergenti di immunoterapia

Mentre il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo generalmente non risponde bene all’immunoterapia rispetto ad altri tipi di cancro, i ricercatori continuano a investigare se determinati sottogruppi potrebbero beneficiarne. L’immunoterapia funziona aiutando il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali che normalmente evitano il rilevamento immunitario.^[12]

Gli studi clinici attuali stanno esplorando combinazioni di farmaci immunoterapici con terapia ormonale o chemioterapia per vedere se attivare il sistema immunitario mentre si attacca contemporaneamente il cancro attraverso altri meccanismi migliora i risultati. Questi studi rimangono in varie fasi di test, dagli studi di sicurezza iniziali (Fase I) attraverso studi di efficacia più ampi (Fase II e III) che confrontano nuove combinazioni con i trattamenti standard.^[12]

Comprendere le fasi degli studi clinici

Gli studi clinici procedono attraverso diverse fasi distinte, ciascuna con uno scopo specifico. Gli studi di Fase I testano principalmente la sicurezza, determinando la dose appropriata di un nuovo farmaco e identificando gli effetti collaterali in un piccolo gruppo di pazienti. Questi studi aiutano a stabilire se un trattamento è abbastanza sicuro per essere testato ulteriormente.^[6]

Gli studi di Fase II coinvolgono più pazienti e si concentrano sul verificare se un trattamento mostra segni di funzionare contro il cancro. I ricercatori misurano il restringimento del tumore, il tempo prima che il cancro progredisca e altri indicatori di efficacia continuando a monitorare la sicurezza. Risultati promettenti dagli studi di Fase II portano agli studi di Fase III.^[6]

Gli studi di Fase III confrontano nuovi trattamenti con le attuali terapie standard in grandi numeri di pazienti. Questi studi forniscono l’evidenza definitiva su se un nuovo trattamento è migliore, peggiore o uguale alle opzioni esistenti. Risultati positivi degli studi di Fase III tipicamente portano all’approvazione normativa, rendendo il trattamento disponibile a tutti i pazienti che potrebbero beneficiarne.^[6]

Sequenziamento di nuova generazione e medicina personalizzata

Il sequenziamento di nuova generazione rappresenta un test avanzato che analizza molti geni simultaneamente per identificare mutazioni o alterazioni che potrebbero guidare la selezione del trattamento. Questa profilazione genetica completa dei tumori aiuta a identificare i pazienti che potrebbero beneficiare di specifiche terapie mirate. Man mano che più farmaci mirati diventano disponibili, il sequenziamento di nuova generazione aiuta sempre più a abbinare i pazienti ai trattamenti più efficaci per il profilo genetico unico del loro cancro.^[14]

Gli studi clinici stanno investigando numerose altre terapie mirate per il cancro della mammella con recettori ormonali positivi e HER2 negativo. Questi includono farmaci che colpiscono altre vie cellulari coinvolte nella crescita del cancro, farmaci che migliorano l’efficacia della terapia ormonale e approcci innovativi per superare la resistenza quando i tumori smettono di rispondere ai trattamenti standard. Molti di questi studi sono condotti presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni del mondo.^[14]

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia ormonale (terapia endocrina)
  • Inibitori dell’aromatasi (anastrozolo, letrozolo, exemestano) che riducono la produzione di estrogeni nelle donne in postmenopausa
  • Tamoxifene che blocca gli estrogeni dal legarsi alle cellule tumorali, utilizzabile sia in donne in pre- che in postmenopausa
  • Fulvestrant che distrugge i recettori degli estrogeni sulle cellule tumorali, somministrato come iniezione
  • Soppressione ovarica con agonisti del GnRH (goserelin, leuprolide) per le donne in premenopausa
  • Tipicamente continuata per cinque-dieci anni dopo la diagnosi per prevenire la recidiva
• Terapia mirata
  • Inibitori CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) combinati con terapia ormonale per rallentare la divisione cellulare
  • Inibitori PARP (olaparib, talazoparib) per donne con mutazioni del gene BRCA
  • Inibitori della via PIK3CA (alpelisib, capivasertib) per tumori con mutazioni genetiche specifiche
  • Utilizzati principalmente nella malattia avanzata o metastatica, con ricerca in corso nel cancro in fase iniziale
• Chemioterapia
  • Taxani (paclitaxel, docetaxel) e antracicline (doxorubicina, epirubicina) comunemente usati
  • Riservata per tumori più grandi, coinvolgimento linfonodale o caratteristiche ad alto rischio
  • Test genomici aiutano a determinare quali pazienti beneficiano veramente della chemioterapia
  • Somministrata in cicli nell’arco di diversi mesi, permettendo il recupero tra i trattamenti
• Chirurgia
  • La quadrantectomia rimuove il tumore e il tessuto circostante preservando il seno
  • La mastectomia rimuove l’intero seno, scelta in base alle caratteristiche del tumore e alle preferenze del paziente
  • Valutazione dei linfonodi per determinare se il cancro si è diffuso oltre il seno
• Radioterapia
  • Tipicamente segue la quadrantectomia per eliminare le cellule tumorali rimanenti nel seno
  • Può essere raccomandata dopo la mastectomia per tumori grandi o multipli linfonodi positivi
  • Utilizza raggi ad alta energia mirati ad aree specifiche
  • Solitamente somministrata nell’arco di diverse settimane in sessioni giornaliere