In breve
L'atassia telangectasia è una rara condizione ereditaria che progressivamente toglie alla persona la capacità di coordinare i propri movimenti, indebolendo al tempo stesso il sistema immunitario e aumentando il rischio di cancro. Questa condizione colpisce i bambini fin dai primi anni di vita, causando instabilità nella camminata e una perdita graduale del controllo sui movimenti del corpo. Piccoli raggruppamenti di vasi sanguigni compaiono nei loro occhi, conferendo un aspetto caratteristico che aiuta i medici a riconoscere la malattia.
Punti chiave
- L'atassia telangectasia è una condizione genetica estremamente rara che colpisce circa 1 persona ogni 40.000-100.000 in tutto il mondo, ma circa l'1% degli americani porta una singola copia del gene mutato.
- La condizione è causata da mutazioni nel gene ATM, che produce una proteina essenziale per riparare il DNA danneggiato—senza di essa, le cellule diventano instabili e muoiono.
- I bambini tipicamente iniziano a mostrare sintomi prima dei 5 anni, iniziando con un'andatura traballante che peggiora progressivamente fino a quando la maggior parte ha bisogno di sedie a rotelle nell'adolescenza.
- I caratteristici vasi sanguigni simili a ragni (telangectasie) di solito compaiono tra i 4 e gli 8 anni sulla parte bianca degli occhi e sulla pelle esposta al sole, anche se non tutti li sviluppano.
- Circa un terzo delle persone con atassia telangectasia sviluppa un tumore, più comunemente leucemia o linfoma, ma la loro ipersensibilità alle radiazioni rende il trattamento estremamente impegnativo.
- Nonostante le gravi disabilità fisiche che peggiorano progressivamente, la maggior parte delle persone con atassia telangectasia ha un'intelligenza normale e molte possono completare l'istruzione universitaria.
- La condizione indebolisce entrambi i rami del sistema immunitario, portando a frequenti infezioni di orecchie, seni paranasali e polmoni che richiedono un monitoraggio e un trattamento vigilanti.
- Attualmente non esiste una cura o un trattamento per rallentare la progressione, anche se le cure di supporto incluse la fisioterapia, la logopedia, la prevenzione delle infezioni e il sostegno del sistema immunitario possono migliorare la qualità della vita.
Epidemiologia
L'atassia telangectasia è una condizione estremamente rara che colpisce persone in tutto il mondo. Gli studi stimano che circa 1 persona ogni 40.000-100.000 nati in tutto il mondo presenta questa condizione. La malattia non favorisce un sesso rispetto all'altro e colpisce maschi e femmine in egual misura. Allo stesso modo, la condizione si manifesta in tutte le razze e gruppi etnici senza preferenze particolari.
Sebbene la malattia stessa sia rara, essere portatori di una singola copia del gene mutato è più comune di quanto molti possano pensare. Circa l'1% delle persone negli Stati Uniti porta una copia alterata del gene ATM, che è il gene responsabile di questa condizione. In alcuni studi, il tasso di portatori è stato stimato fino al 2,8% negli Stati Uniti. Questi portatori non sviluppano la malattia completa perché hanno una copia normale del gene che compensa quella alterata. Tuttavia, se due portatori hanno figli insieme, il loro bambino ha una probabilità su quattro di ereditare due copie alterate e sviluppare l'atassia telangectasia.
Cause
L'atassia telangectasia è causata da mutazioni in un gene specifico chiamato gene ATM, acronimo di gene mutato dell'atassia telangectasia. Questo gene si trova sul cromosoma 11, precisamente nella posizione 11q22-23. Il gene ATM fornisce le istruzioni per produrre una proteina che svolge un ruolo cruciale nel mantenimento della salute delle cellule in tutto il corpo.
La proteina ATM agisce come un supervisore che aiuta a controllare come le cellule si dividono e riparano i danni al loro DNA. Il DNA è il manuale di istruzioni all'interno di ogni cellula che indica al corpo come formarsi e funzionare correttamente. Quando i filamenti di DNA si rompono o vengono danneggiati, la proteina ATM riconosce questo problema e attiva gli enzimi che riparano i filamenti rotti. Questo processo di riparazione è essenziale per mantenere le cellule stabili e prevenire che muoiano o diventino cancerose.
Quando il gene ATM è mutato, produce una proteina che non funziona correttamente oppure non riesce a produrre la proteina del tutto. Senza una proteina ATM funzionale, le cellule non possono riparare efficacemente i danni al DNA. Questo porta le cellule a diventare instabili e alla fine a morire. Il cervelletto, che è la parte del cervello responsabile del coordinamento dei movimenti e del mantenimento dell'equilibrio, è particolarmente vulnerabile alla perdita della proteina ATM. Man mano che le cellule nel cervelletto muoiono, la persona perde gradualmente la capacità di controllare i propri movimenti in modo fluido.
L'atassia telangectasia viene ereditata con un pattern autosomico recessivo. Ciò significa che un bambino deve ereditare due copie del gene ATM mutato, una da ciascun genitore, per sviluppare la condizione. I genitori che portano ciascuno una copia mutata generalmente non mostrano sintomi della malattia, ma possono trasmettere la mutazione ai loro figli. Quando entrambi i genitori sono portatori, ciascuno dei loro figli ha il 25% di probabilità di ereditare entrambi i geni mutati e sviluppare l'atassia telangectasia.
Fattori di rischio
Il principale fattore di rischio per sviluppare l'atassia telangectasia è l'ereditarietà genetica. Un bambino è a rischio se entrambi i genitori portano una copia mutata del gene ATM. Non ci sono fattori ambientali noti, scelte di vita o comportamenti che aumentino o diminuiscano il rischio di sviluppare questa condizione, poiché è interamente determinata dalla genetica.
Per i genitori che sanno di essere portatori della mutazione del gene ATM, o che hanno già un figlio con atassia telangectasia, la consulenza genetica e i test possono aiutarli a comprendere i rischi per future gravidanze. I test possono essere eseguiti prima che il bambino nasca per determinare se ha ereditato due copie del gene mutato. Alcune famiglie possono scegliere di perseguire il test genetico preimpianto o il test durante la gravidanza precoce per prendere decisioni informate riguardo alle loro opzioni riproduttive.
Sebbene i portatori di una singola mutazione del gene ATM non sviluppino l'atassia telangectasia, la ricerca suggerisce che possano affrontare altri rischi per la salute. Le portatrici femmine, in particolare, sembrano avere un rischio più elevato di sviluppare cancro al seno. Il grado di rischio di cancro associato all'essere portatore di una mutazione ATM dipende dal tipo di mutazione coinvolta, con alcuni tipi che conferiscono rischi più elevati rispetto ad altri. I portatori possono anche avere un rischio aumentato di sviluppare malattia coronarica e altri tumori.
Sintomi
I sintomi dell'atassia telangectasia tipicamente iniziano a manifestarsi nella prima infanzia, di solito prima dei cinque anni di età, e peggiorano progressivamente nel tempo. I genitori spesso notano i primi problemi quando il loro bambino inizia a camminare. Invece di camminare in modo stabile, il bambino può oscillare, barcollare o traballare. Potrebbe apparire instabile quando siede senza supporto o quando sta fermo in piedi, ad esempio quando si lava i denti al lavandino.
Il sintomo distintivo che dà alla condizione il suo nome è l'atassia, che significa difficoltà a coordinare i movimenti. I bambini con atassia telangectasia hanno difficoltà a controllare i movimenti del corpo in modo fluido. Possono avere difficoltà a camminare, problemi di equilibrio e difficoltà a coordinare le mani. Man mano che crescono, sviluppano movimenti involontari a scatti chiamati corea, contrazioni muscolari note come mioclono e disturbi della funzione nervosa chiamati neuropatia.
Il linguaggio diventa confuso e difficile da comprendere. La maggior parte dei bambini con atassia telangectasia non sviluppa mai un linguaggio completamente normale perché ha problemi con l'articolazione e tende a mettere l'enfasi sulle sillabe o parti di parole sbagliate. Man mano che la condizione progredisce, la deglutizione diventa difficile e pericolosa, aumentando il rischio che cibo o liquidi vadano nei polmoni.
Un'altra caratteristica distintiva è la difficoltà a muovere correttamente gli occhi. Molti bambini sviluppano l'aprassia oculomotoria, il che significa che non possono muovere gli occhi in modo fluido da un lato all'altro per guardare oggetti diversi. Invece di muovere solo gli occhi, devono girare tutta la testa per guardare qualcosa di nuovo. Alcuni bambini hanno anche movimenti oculari involontari a scatti chiamati nistagmo.
La seconda parte del nome della condizione deriva dalle telangectasie, che sono piccoli raggruppamenti di vasi sanguigni dilatati che creano un pattern a zig-zag o simile a un ragno. Queste tipicamente compaiono tra i 4 e gli 8 anni, manifestandosi nella parte bianca degli occhi e facendoli apparire iniettati di sangue, così come su aree della pelle esposte al sole come le guance e le orecchie.
Il sistema immunitario è significativamente colpito nelle persone con atassia telangectasia. La condizione indebolisce sia il sistema immunitario umorale (che produce anticorpi) sia il sistema immunitario cellulare (che utilizza le cellule T per combattere le infezioni). Questo porta a infezioni frequenti, in particolare delle orecchie, dei seni paranasali e dei polmoni. Le infezioni polmonari croniche e i problemi respiratori sono comuni, e molte persone sviluppano bronchite e polmonite ripetutamente.
La crescita e lo sviluppo sono spesso compromessi. I bambini con atassia telangectasia possono sperimentare una crescita scarsa, pubertà ritardata e disfunzione riproduttiva. Alcuni sviluppano diabete di tipo 2, e l'ingrigimento precoce dei capelli è comune. Le persone con questa condizione si sentono anche più facilmente stanche rispetto ad altre.
Uno degli aspetti più preoccupanti dell'atassia telangectasia è il rischio drammaticamente aumentato di cancro. Circa un terzo delle persone con questa condizione sviluppa un tumore, più comunemente leucemia o linfoma. I bambini più piccoli tendono a sviluppare leucemia linfoblastica acuta, mentre i pazienti più anziani possono sviluppare altri tipi di tumori inclusi tumori dello stomaco, al seno, alle ovaie, al fegato e all'utero.
Un altro sintomo notevole è l'elevazione dei livelli di alfa-fetoproteina (AFP) nel sangue. Questa proteina è normalmente elevata nelle donne in gravidanza, ma circa il 95% delle persone con atassia telangectasia ha livelli di AFP superiori a 10 nanogrammi per millilitro. La ragione di questa elevazione e quali effetti possa avere non sono ben compresi.
Le persone con atassia telangectasia sono anche estremamente sensibili alle radiazioni ionizzanti, come i raggi X e i raggi gamma. Ciò significa che dosi standard di radioterapia o alcuni farmaci chemioterapici possono causare reazioni gravi, a volte fatali. Questa sensibilità rende particolarmente complicato il trattamento del cancro in questi individui.
Prevenzione
Poiché l'atassia telangectasia è una condizione genetica determinata al momento del concepimento, non ci sono cambiamenti nello stile di vita, vaccinazioni, integratori o altre misure preventive che possano impedire a qualcuno che ha ereditato due geni ATM mutati di sviluppare la malattia. Tuttavia, le famiglie che sanno di essere portatrici della mutazione del gene ATM hanno opzioni per prevenire la condizione nei futuri figli.
La consulenza genetica è fortemente raccomandata per le coppie che sono portatrici di una mutazione del gene ATM o che hanno già un figlio con atassia telangectasia. Un consulente genetico può aiutare le famiglie a comprendere il rischio del 25% di avere un altro figlio affetto e discutere le opzioni riproduttive disponibili. I test possono identificare se un feto ha ereditato due copie del gene mutato, permettendo alle famiglie di prendere decisioni informate sulla gravidanza.
Il test genetico preimpianto è disponibile per le famiglie che utilizzano la fecondazione in vitro. Questa tecnica permette di testare gli embrioni per le mutazioni ATM prima di essere impiantati, assicurando che vengano selezionati solo gli embrioni senza due copie mutate. Questo approccio può permettere ai genitori portatori di avere figli che non saranno affetti dall'atassia telangectasia.
Per le persone già diagnosticate con atassia telangectasia, alcune misure preventive possono aiutare a ridurre le complicazioni. Il monitoraggio regolare delle infezioni e il trattamento tempestivo con antibiotici possono prevenire che le infezioni respiratorie diventino gravi. Alcuni medici raccomandano iniezioni regolari di gamma-globuline, che forniscono anticorpi per aiutare a combattere le infezioni. Evitare l'esposizione non necessaria ai raggi X e ad altre fonti di radiazioni ionizzanti è cruciale a causa dell'aumentata sensibilità ai danni da radiazioni.
Lo screening oncologico è una strategia preventiva importante per le persone con atassia telangectasia a causa del loro rischio elevato di cancro. Il monitoraggio medico regolare può aiutare a rilevare i tumori precocemente quando potrebbero essere più trattabili, anche se la sensibilità alle radiazioni e ad alcuni farmaci chemioterapici complica le opzioni di trattamento.
Fisiopatologia
La fisiopatologia dell'atassia telangectasia si concentra sulla perdita di funzione della proteina ATM e sulle conseguenze cellulari diffuse che ne derivano. La proteina ATM appartiene a una famiglia di proteine chiamate chinasi correlate alla fosfatidilinositolo-3-chinasi, che svolgono ruoli critici nel controllo della divisione cellulare, nel trasporto delle proteine all'interno delle cellule e nella risposta ai danni al DNA.
Quando i filamenti di DNA si rompono, cosa che accade naturalmente durante la divisione cellulare e in risposta a vari stress ambientali, la proteina ATM agisce come un primo soccorritore. Riconosce il DNA rotto e attiva una cascata di risposte cellulari. La proteina fosforila (aggiunge gruppi fosfato a) numerose altre proteine coinvolte nella riparazione del DNA, nell'arresto della divisione cellulare fino al completamento delle riparazioni, o nell'innescare la morte cellulare se il danno è troppo grave per essere riparato.
Nell'atassia telangectasia, le mutazioni nel gene ATM tipicamente risultano o nella mancata produzione della proteina ATM o in una proteina che non può funzionare correttamente. Più comunemente, le mutazioni sono troncanti della proteina o varianti con perdita di funzione che portano all'assenza completa della proteina ATM. Senza questa proteina, le cellule non possono rilevare e riparare adeguatamente i danni al DNA, in particolare le rotture a doppio filamento del DNA, che sono il tipo più pericoloso di danno al DNA.
L'incapacità di riparare i danni al DNA ha diverse conseguenze profonde. Prima di tutto, il DNA danneggiato si accumula nelle cellule, rendendole instabili. Questa instabilità porta all'instabilità cromosomica e alla rottura, dove i cromosomi si frammentano o si riorganizzano in modo anomalo. Alla fine, le cellule con troppo danno al DNA muoiono. Questa morte cellulare è particolarmente devastante nel cervelletto, dove i neuroni (cellule cerebrali) non possono essere sostituiti una volta persi. La morte progressiva dei neuroni cerebellari causa il peggioramento dell'atassia che caratterizza la malattia.
Rimane poco chiaro perché il cervelletto sia così particolarmente vulnerabile alla perdita della proteina ATM, specialmente dato che la proteina è importante per tutte le cellule del corpo. Tuttavia, il cervelletto mostra pattern specifici di degenerazione, in particolare nelle aree chiamate verme frontale e posteriore e in entrambi gli emisferi. Gli studi di imaging cerebrale rivelano atrofia cerebellare, il che significa che il cervelletto si restringe man mano che i neuroni muoiono.
L'accumulo di danni al DNA spiega anche il rischio drammaticamente aumentato di cancro. Quando le cellule non possono riparare i danni al DNA o riconoscere quando il danno è troppo grave, possono continuare a dividersi nonostante abbiano mutazioni. Queste mutazioni possono accumularsi e alla fine portare a una crescita cellulare incontrollata, che è il cancro. I tipi di tumori più comuni nell'atassia telangectasia—leucemia e linfoma—coinvolgono cellule del sangue e immunitarie, che si dividono frequentemente e sono quindi particolarmente suscettibili all'accumulo di danni al DNA.
I problemi del sistema immunitario nell'atassia telangectasia derivano da diversi fattori. Il timo, un organo cruciale per lo sviluppo delle cellule T (un tipo di globuli bianchi), spesso si sviluppa in modo anomalo o non riesce a maturare correttamente nelle persone con questa condizione. Anche le cellule B, che producono anticorpi, funzionano male. Insieme, questi difetti creano un'immunodeficienza combinata che rende le persone suscettibili a infezioni ripetute.
La pubertà ritardata e la disfunzione riproduttiva osservate nell'atassia telangectasia derivano da quella che viene chiamata disgenesia gonadica, il che significa che gli organi riproduttivi non si sviluppano normalmente. Anche il sistema endocrino, che produce ormoni, è colpito, portando a problemi di crescita e problemi metabolici come il diabete.
La ragione delle telangectasie—i vasi sanguigni dilatati che danno alla condizione parte del suo nome—non è completamente compresa. Queste compaiono man mano che le cellule nelle pareti dei vasi sanguigni accumulano danni e possibilmente come parte di processi di invecchiamento precoce (cambiamenti progerici) che colpiscono più sistemi del corpo. I livelli elevati di alfa-fetoproteina rimangono un mistero, senza una spiegazione chiara del perché questa proteina aumenti o quale ruolo possa svolgere nel processo della malattia.
