Nadofaragene Firadenovec (Adstiladrin): Quali studi clinici stanno studiando il cancro della vescica e del tratto urinario superiore

Che cos'è nadofaragene firadenovec

Nadofaragene firadenovec (chiamato anche Adstiladrin o ADSTILADRIN nei registri di studio) è studiato come trattamento per i tumori uroteliali del sistema urinario1235.

In diversi studi, è descritta come una terapia genica basata su vettore progettata per aumentare (amplificare) l'attività dell'interferone alfa-2b (IFN-α2b), una proteina coinvolta nelle risposte immunitarie, per favorire un effetto antitumorale duraturo25.

Una descrizione di uno studio spiega che si tratta di un vettore adenovirale ricombinante di sierotipo 5 non replicante (deficiente di replicazione) che trasporta un gene (trasgene) che codifica il gene umano IFN-α2b5.

Quali malattie sono oggetto di studio

Nei dati di studio forniti, nadofaragene firadenovec è studiato principalmente per il carcinoma della vescica non muscolare invasivo (NMIBC), inclusi il carcinoma in situ (CIS) con o senza malattia ad alto grado Ta/T115.

È inoltre studiato per il carcinoma della vescica non muscolare invasivo a rischio intermedio in uno studio randomizzato controllato che confronta trattamento vs osservazione (sorveglianza)26.

Uno studio di fase 1/2 separato valuta nadofaragene firadenovec per il carcinoma uroteliale a basso grado del tratto superiore (LG-UTUC) quando somministrato nella pelvi renale38.

Come viene somministrato il trattamento (vescica e pelvi renale)

Diversi studi utilizzano l'instillazione intravesicale, cioè il farmaco viene posto direttamente nella vescica1245.

In uno studio di fase 4 di reinduzione, il trattamento è instillato trimestralmente (ogni 3 mesi) e seguito da valutazioni della malattia trimestrali1.

In uno studio randomizzato di fase 3b su NMIBC a rischio intermedio, i partecipanti nel braccio di trattamento ricevono instillazioni trimestrali per 24 mesi, con visite di valutazione della malattia entro 2 settimane prima delle visite di instillazione2.

Nello studio COMPARE IT, i pazienti randomizzati a nadofaragene firadenovec lo ricevono in soluzione salina normale instillata intravesicalmente ogni 3 mesi per un massimo di 12 mesi4.

Per il carcinoma uroteliale a basso grado del tratto superiore, uno studio esamina dosaggi ripetuti di nadofaragene firadenovec instillato nella pelvi renale (parte del sistema di raccolta del rene)3.

Tipi di studi clinici e cosa confrontano

I dati forniti includono diversi disegni di studio, che influenzano le domande a cui lo studio può rispondere12345.

• Open-label studies: sia il team di cura sia il partecipante sanno quale trattamento viene somministrato, e l'obiettivo principale può essere la risposta e la sicurezza in un contesto reale135.
• Randomized controlled trials: i partecipanti sono assegnati a un gruppo di trattamento o a un gruppo di confronto (come l'osservazione), aiutando i ricercatori a confrontare i risultati in modo più equo tra i gruppi2.
• Studi di efficacia comparativa rispetto alla “cura abituale”: uno studio confronta nadofaragene firadenovec con altre opzioni di trattamento standard usate per NMIBC (ad esempio gemcitabina con o senza docetaxel, mitomicina, ritratto con BCG o pembrolizumab)4.

Principali risultati misurati dai ricercatori

Gli studi misurano se il cancro scompare, per quanto tempo rimane assente e se progredisce verso una malattia più grave12345.

• Complete response (CR): nei contesti di NMIBC ad alto grado, la CR è definita come assenza di recidiva ad alto grado, e gli studi possono valutare la CR al mese 3 e oltre15.
• Durability of CR: per quanto tempo dura la CR, ad esempio valutazioni ai mesi 6, 9 e 12 dopo il ritratto in uno studio di reinduzione1.
• Recurrence-free survival (RFS): tempo dalla randomizzazione alla recidiva, progressione o morte (a seconda della definizione dello studio), usato come risultato primario in uno studio NMIBC a rischio intermedio26.
• High-grade recurrence-free survival: tempo dall'inizio del trattamento alla rilevazione di recidiva di carcinoma della vescica ad alto grado (inclusa recidiva intravesicale confermata da biopsia o metastasi distante), usato come risultato primario nello studio COMPARE IT4.
• Progression-free survival: tempo senza progressione verso una malattia muscolare invasiva (≥T2), metastasi linfonodale o distante, o morte senza progressione documentata, usato come risultato secondario nello studio COMPARE IT4.
• Muscle-invasive progression e risultati della cistectomia: alcuni studi monitorano se la malattia diventa muscolare invasiva e se avviene l'intervento di rimozione della vescica, includendo il tempo alla cistectomia e lo stadio patologico alla cistectomia15.

Reinduzione (ritrattamento) dopo nessuna risposta completa

Uno studio di fase 4, multicentrico, open-label valuta la reinduzione con nadofaragene firadenovec in persone con NMIBC CIS (con o senza Ta/T1 ad alto grado) che non hanno risposto alla prima dose di nadofaragene firadenovec (Adstiladrin commerciale) ricevuta prima di entrare nello studio1.

In questo studio, i soggetti idonei ricevono instillazioni trimestrali nella vescica, seguite da valutazioni trimestrali della malattia1.

Il risultato primario è la risposta completa ottenuta al mese 3 dopo il ritratto1.

I risultati secondari includono se la CR è mantenuta ai mesi 6, 9 e 12, e la durata definita come assenza di evidenza di CIS e/o Ta/T1 ad alto grado in quei momenti1.

Lo studio misura anche la progressione muscolare invasiva fino al mese 12 e monitora i risultati della cistectomia come incidenza, tempo alla cistectomia e stadiazione patologica alla cistectomia1.

NMIBC a rischio intermedio: trattamento vs osservazione

Uno studio randomizzato controllato di fase 3b confronta nadofaragene firadenovec vs osservazione in partecipanti con NMIBC a rischio intermedio26.

Nel braccio di trattamento, i partecipanti ricevono instillazioni trimestrali per 24 mesi, con valutazioni programmate vicino alle visite di dosaggio2.

Nel braccio di osservazione, i soggetti sono seguiti con un programma di sorveglianza trimestrale basato sulle linee guida AUA/SUO durante il periodo di 24 mesi2.

Il risultato primario è la recurrence-free survival, definita come tempo dalla randomizzazione alla recidiva, progressione o morte (qualsiasi causa), qualunque avvenga per primo durante il periodo di trattamento26.

Una versione del set di dati spiega ulteriormente che l'efficacia è riassunta come un hazard ratio che confronta il tempo alla recidiva, progressione o morte tra trattamento e osservazione, indipendentemente da fattori come l'interruzione del trattamento o le interruzioni del dosaggio6.

CIS ad alto grado non responsivo al BCG: da solo o in combinazione

Uno studio di fase 3, randomizzato, multicentrico, open-label valuta nadofaragene firadenovec intravesicale da solo o combinato con chemioterapia o immunoterapia in partecipanti con NMIBC ad alto grado non responsivo al BCG con CIS (con o senza Ta/T1 ad alto grado)57.

Questa descrizione dello studio riporta i risultati di uno studio pivotale di fase 3 (rAd-IFN-CS 003) in cui 55 (53,4%) dei 103 soggetti con CIS ± Ta/T1 ad alto grado hanno ottenuto una risposta completa a 3 mesi5.

I bracci dello studio includono nadofaragene firadenovec da solo, nadofaragene firadenovec più gemcitabina e docetaxel intravesicali, e nadofaragene firadenovec più pembrolizumab somministrato per infusione endovenosa5.

Il risultato primario è la risposta completa in qualsiasi momento dal primo trattamento, definita come assenza di recidiva ad alto grado57.

I risultati secondari includono risposta completa al mese 3 e al mese 6, durata della risposta completa (tempo dalla CR alla recidiva ad alto grado, progressione o morte), progressione muscolare invasiva, sopravvivenza senza cistectomia, stadiazione patologica alla cistectomia, sopravvivenza globale e evidenza di lesioni maligne nel tratto superiore e/o nell'uretra prostatica5.

Lo studio raccoglie anche gli eventi avversi per nadofaragene firadenovec quando usato in combinazione con gemcitabina/docetaxel o pembrolizumab5.

Studio COMPARE IT: confronto delle opzioni approvate FDA/raccomandate NCCN

Lo studio COMPARE IT è progettato per confrontare l'efficacia di diversi trattamenti farmacologici approvati FDA e raccomandati NCCN per NMIBC, includendo il confronto di nadofaragene firadenovec con le opzioni di “cura abituale” come gemcitabina con o senza docetaxel, mitomicina, ritratto con BCG o pembrolizumab4.

Per i pazienti randomizzati a nadofaragene firadenovec in questo studio, il farmaco è instillato intravesicalmente in soluzione salina normale ogni 3 mesi per un massimo di 12 mesi4.

Per i pazienti randomizzati alla migliore cura abituale, una descrizione indica che il regime intravesicale combinato “GemDoce” (gemcitabina seguita da docetaxel) è lo standard di cura attuale al MSK per la maggior parte dei pazienti con fallimento del BCG4.

Il risultato primario è la high-grade recurrence-free survival (tempo dall'inizio del trattamento alla rilevazione di recidiva di carcinoma della vescica ad alto grado, inclusa recidiva intravesicale confermata da biopsia o metastasi distante)4.

Un risultato secondario è la progression-free survival, dove la progressione include malattia muscolare invasiva (stadio ≥T2), metastasi linfonodale o distante, o morte senza progressione documentata4.

Studio UTUC a basso grado (pelvi renale): sicurezza e verifica della risposta

Uno studio di fase 1/2, a braccio unico, open-label valuta la sicurezza, tollerabilità ed efficacia di nadofaragene firadenovec instillato nella pelvi renale per adulti con carcinoma uroteliale a basso grado del tratto superiore (LG-UTUC)38.

Questo studio include un periodo di introduzione di sicurezza per i primi 6 soggetti per valutare attentamente la sicurezza precoce3.

Un risultato primario è il numero di eventi avversi emergenti dal trattamento segnalati da ciascun soggetto durante lo studio38.

Il risultato primario di efficacia è la risposta completa a 3 o 6 mesi, definita come assenza di qualsiasi UTUC nella pelvi renale, includendo citologia urinaria negativa per carcinoma uroteliale ad alto grado (valutata centralmente) più o nessuna lesione sospetta all'ureteroscopia o una biopsia negativa per causa (valutata centralmente)38.

I risultati secondari includono la durata della risposta (dalla prima CR alla recidiva, progressione definita come qualsiasi malattia ad alto grado, o morte specifica della malattia) e il test dell'escrezione urinaria della proteina IFN-α2b3.

Monitoraggio della sicurezza e test del sistema immunitario

La sicurezza è monitorata in modi diversi a seconda dello studio, includendo la registrazione degli eventi avversi e la misurazione della loro frequenza e intensità nel tempo235.

Nel trial LG-UTUC della pelvi renale, i ricercatori misurano anche le risposte immunitarie come lo sviluppo di anticorpi anti-adenovirali e anticorpi anti-interferone-α2b3.

Quello studio misura anche lo shedding del vettore adenovirale con IFN-α2b e le esposizioni sistemiche alla proteina IFN-α2b, al vettore adenovirale con IFN-α2b e a Syn3NODA, includendo controlli prima della somministrazione e fino a 15 giorni dopo la somministrazione3.