BI 456906 (Survodutide) nelle sperimentazioni cliniche: cosa stanno studiando i ricercatori

1) Che cos'è BI 456906 (Survodutide)?

BI 456906 è un farmaco sperimentale in fase di test nelle sperimentazioni cliniche. In molte sperimentazioni è anche chiamato survodutide. Gli studi descrivono BI 456906 come una soluzione per iniezione solitamente somministrata come iniezione sottocutanea (un’iniezione sotto la pelle).

Nel corso delle sperimentazioni, i ricercatori stanno valutando BI 456906 per condizioni legate al peso e alla salute metabolica, inclusi sovrappeso/obesità, diabete di tipo 2, esiti della malattia renale e della malattia epatica. Alcuni studi si concentrano anche su domande molto basilari, come quanta parte del farmaco raggiunge il sangue e come l’organismo lo elimina.

2) Come viene somministrato BI 456906 negli studi

La maggior parte delle sperimentazioni cliniche elencate utilizza iniezioni sotto la pelle.

I modelli più comuni includono:

• Somministrazione una volta a settimana: Molti studi somministrano BI 456906 una volta alla settimana, soprattutto studi sulla perdita di peso e sulla sicurezza.
• Titolazione (aumento di dose): Diversi studi aumentano la dose lentamente nel tempo. Questo è spesso fatto per migliorare la tollerabilità, cioè per aiutare i partecipanti a continuare il trattamento senza effetti collaterali che li costringano a interrompere o ridurre la dose.
• Studi a dose singola: Alcune prime sperimentazioni di fase I somministrano una sola dose, principalmente per misurare i livelli del farmaco nel sangue e la sicurezza a breve termine.

3) Quali condizioni vengono studiate

In base ai record delle sperimentazioni incluse, BI 456906 è studiato in:

• Obesità e sovrappeso (inclusi soggetti senza diabete e studi regionali specifici, ad esempio in partecipanti cinesi)
• Diabete mellito di tipo 2 (inclusi soggetti in trattamento con metformina con glicemia elevata)
• Malattia renale cronica (con albuminuria) e studi separati in insufficienza renale per comprendere i livelli del farmaco
• Malattie epatiche, inclusa la cirrosi con gravità variabile e una sperimentazione di fase III in NASH presunta/confermata

4) Studi sulla perdita di peso in sovrappeso o obesità

Diversi studi sono progettati per verificare se BI 456906 aiuta le persone a perdere peso e a migliorare le misurazioni corporee come la circonferenza vita.

Esempi di ciò che questi studi focalizzati sul peso misurano includono:

• Variazione percentuale del peso corporeo dal basale a un punto temporale specifico (ad esempio settimana 46, settimana 52 o settimana 76, a seconda dello studio).
• Se i partecipanti raggiungono traguardi di perdita di peso, ad esempio perdere almeno il 5%, 10%, 15% o 20% del peso iniziale.
• Variazioni della circonferenza vita (una misura addominale spesso usata come indicatore del grasso corporeo centrale).
• Variazioni della pressione sanguigna (sistolica e diastolica).

Uno studio di fase II di ricerca della dose in obesità/sovrappeso (senza diabete) confronta diverse dosi di BI 456906 con placebo per 46 settimane, concentrandosi sulla variazione percentuale del peso corporeo e sulle soglie di perdita di peso (≥5%, ≥10%, ≥15%).

Uno studio di fase III in partecipanti cinesi con sovrappeso/obesità confronta due dosi (3,6 mg e 4,8 mg) con placebo e misura la variazione di peso e molteplici parametri cardiometabolici alla settimana 52.

Sono descritti anche studi di registrazione europei di fase III per persone con sovrappeso/obesità senza diabete di tipo 2, in cui gli endpoint principali includono la variazione percentuale del peso e il raggiungimento di una perdita di peso ≥5% entro la settimana 76, con soglie aggiuntive di perdita di peso e circonferenza vita e pressione sanguigna tra gli endpoint secondari.

5) Studi nel diabete di tipo 2

BI 456906 è studiato anche in adulti con diabete mellito di tipo 2. In una sperimentazione di fase II di ricerca della dose, i partecipanti che assumono metformina ma hanno ancora glicemia elevata ricevono BI 456906 (in diversi gruppi di dose) o placebo, ed è presente anche un gruppo a label aperto con semaglutide.

Le misure chiave nello studio sul diabete di tipo 2 includono:

• Variazione dell'HbA1c (l'HbA1c è un esame del sangue che mostra la media della glicemia negli ultimi 2–3 mesi)
• Variazione del peso corporeo e della circonferenza vita
• Percentuale di partecipanti che raggiungono una perdita di peso ≥5% o ≥10% in 16 settimane

Inoltre, è descritto uno studio di registrazione europeo di fase III per persone con sovrappeso/obesità e diabete di tipo 2. Gli endpoint primari includono la variazione percentuale del peso corporeo e il raggiungimento di una perdita di peso ≥5% entro la settimana 76, con l'HbA1c incluso tra gli endpoint secondari.

6) Studi focalizzati sui reni (CKD e insufficienza renale)

La ricerca renale con BI 456906 appare in due modalità diverse: (1) studi di esiti in persone che hanno già una malattia renale, e (2) studi sui livelli del farmaco in persone con funzione renale ridotta.

CKD outcome trial (albuminuria reduction)

Lo studio ARTIST-CKD valuta BI 456906 (survodutide) sottocutaneo settimanale in persone con malattia renale cronica e albuminuria elevata. L'outcome primario è la variazione del rapporto UACR (albumina‑creatinina nelle urine) del primo campione mattutino, mediata alle settimane 32 e 36 per ridurre la variabilità giorno‑giorno. Gli outcome secondari includono eGFR e GFR misurato con iohexol in un sottoinsieme.

Renal impairment PK study

Un altro studio somministra una singola dose di BI 456906 a partecipanti con funzione renale normale e a partecipanti con insufficienza renale lieve, moderata o grave. L'obiettivo è confrontare i livelli ematici di BI 456906 usando misure come AUC e Cmax, e registrare gli eventi avversi correlati al farmaco.

7) Studi focalizzati sul fegato (cirrosi/insufficienza epatica e NASH)

Gli studi affrontano la salute epatica in due modi principali:

• Come l'insufficienza epatica modifica i livelli e la tollerabilità di BI 456906
• Se BI 456906 riduce il grasso epatico e il peso in persone con NASH

Hepatic impairment and cirrhosis study

Uno studio in due parti confronta i livelli del farmaco dopo una singola dose in soggetti sani rispetto a soggetti con cirrosi suddivisi per classe Child‑Turcotte‑Pugh (CTP) (A, B, C). Studia inoltre un’esposizione più lunga in persone con sovrappeso/obesità con o senza cirrosi, utilizzando più dosi settimanali per 28 settimane con un piano di titolazione, e misura gli eventi avversi emergenti dal trattamento.

NASH Phase III trial

È descritto uno studio di fase III per partecipanti con sovrappeso/obesità e presunta o confermata steatoepatite non alcolica (NASH). Valuta BI 456906 una volta a settimana come aggiunta a una dieta ipocalorica e a un aumento dell’attività fisica rispetto al placebo. I due obiettivi primari sono:

• Raggiungere almeno una riduzione relativa del 30% del grasso epatico misurata con MRI‑PDFF alla settimana 48
• Migliorare la variazione relativa del peso corporeo dal basale alla settimana 48

8) Studi sulla sicurezza cardiaca e cardiovascolare

Poiché i nuovi farmaci possono talvolta influenzare il cuore, diversi studi su BI 456906 si concentrano sulla sicurezza cardiovascolare.

Heart rhythm (QTcI) safety study

Una sperimentazione valuta i parametri di sicurezza cardiaca in adulti con sovrappeso/obesità usando test ECG. Un outcome chiave è la variazione temporale rispetto al basale del QTcI durante la somministrazione di BI 456906. Lo studio utilizza la moxifloxacina come “controllo positivo”, il che significa che è noto che modifica il ritmo cardiaco in modo rilevabile e aiuta a confermare che l'analisi ECG possa rilevare tali variazioni.

Phase 3 cardiovascular outcomes safety study (EU registry)

È descritto uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, guidato dagli eventi, in persone con sovrappeso/obesità e malattia cardiovascolare consolidata o malattia renale cronica e/o almeno due fattori di rischio cardiovascolari legati al peso. L'endpoint primario è il tempo fino al primo verificarsi di un composito di esiti cardiovascolari gravi (inclusi morte cardiovascolare, ictus non fatale, infarto miocardico non fatale, rivascolarizzazione coronarica correlata a ischemia o eventi di insufficienza cardiaca).

9) Studi di imaging cerebrale e dei recettori

Alcuni studi usano l'imaging per capire come BI 456906 possa influenzare le vie biologiche legate all'appetito e al metabolismo.

Brain activity study using fMRI

Una sperimentazione di fase I in persone con sovrappeso/obesità testa singole dosi di BI 456906 da solo, un altro farmaco (BI 1820237) da solo e la combinazione, rispetto al placebo. L'outcome principale è la variazione dell'attività cerebrale misurata come segnale BOLD nella risonanza magnetica funzionale (fMRI) in risposta a stimoli visivi legati al cibo e a compiti di preferenza alimentare specifici per nutrienti.

Receptor occupancy study using PET/MRI

Un altro studio di fase I confronta BI 456906 con semaglutide in persone con obesità e utilizza traccianti iniettati con imaging per misurare:

• Occupazione del recettore del glucagone nel fegato (PET)
• Occupazione del recettore GLP‑1 nel pancreas (PET)

10) Studi sui livelli del farmaco: PK, metabolismo e formulazioni

Molti studi in fase precoce si concentrano su come BI 456906 viene assorbito e metabolizzato, spesso usando campioni di sangue nel tempo per calcolare misure PK come AUC e Cmax.

Single rising dose safety/PK study in healthy volunteers

Una sperimentazione di fase I valuta la sicurezza e la tollerabilità dopo singole dosi sottocutanee crescenti in soggetti maschi sani, ed esplora farmacocinetica e farmacodinamica dopo una singola somministrazione.

Multiple dose titration scheme trials

Diversi studi in obesità/sovrappeso (incluso uno studio in uomini giapponesi sani con BMI 23–40 kg/m²) si concentrano su diversi schemi di aumento di dose e osservano quanti partecipanti si ritirano dalla titolazione, insieme alle misure PK dopo la somministrazione.

Metabolism and excretion (mass balance) study

Una sperimentazione di fase I utilizza BI 456906 (C‑14), una versione radio‑etichettata del farmaco, per tracciare il materiale correlato al farmaco e comprendere il bilancio di massa, i percorsi di escrezione (urina e feci), e il metabolismo dopo una singola dose.

Formulation (bioavailability) comparison studies

Due studi confrontano diverse formulazioni di BI 456906 in partecipanti sani per valutare la biodisponibilità relativa usando AUC e Cmax. Uno confronta la formulazione A con la B2 in un disegno crossover a due periodi, e un altro confronta la formulazione A con le formulazioni B e C in un disegno crossover a tre periodi.

11) Studio di interazione farmacologica con un contraccettivo orale

Uno studio di fase I in donne altrimenti sane con sovrappeso/obesità esamina se più dosi di BI 456906 modificano i livelli ematici del contraccettivo Microgynon®, che contiene etinilestradiolo e levonorgestrel. Gli outcome principali sono AUC e Cmax per ciascun ormone quando assunto da solo rispetto a durante la somministrazione di BI 456906.

12) Comprendere le misure comuni degli studi

Le sperimentazioni cliniche usano misurazioni specifiche per rispondere a domande precise. Ecco le più comuni osservate in questi studi su BI 456906:

• HbA1c: Un indicatore a lungo termine della glicemia (media su ~2–3 mesi). Gli studi nel diabete di tipo 2 lo usano per valutare il controllo glicemico.
• AUC e Cmax: Misurazioni dei livelli ematici usate in farmacocinetica. L'AUC riflette l'esposizione complessiva; il Cmax riflette la concentrazione di picco.
• QTcI: Una misurazione del ritmo cardiaco basata su ECG corretta per la frequenza cardiaca su base individuale. Le variazioni sono monitorate per valutare la sicurezza cardiaca.
• UACR: Un test urinario per la perdita di albumina dai reni. Un UACR più basso può indicare miglioramenti negli esiti renali negli studi sull'albuminuria.
• MRI-PDFF: Un metodo di imaging che stima la percentuale di grasso epatico. Gli studi NASH lo usano per valutare la riduzione del grasso epatico.