La sindrome post-COVID-19 acuto, spesso chiamata long COVID, rappresenta una sfida complessa per milioni di persone in tutto il mondo che continuano a sperimentare problemi di salute settimane, mesi o addirittura anni dopo la loro infezione iniziale con il virus che causa la COVID-19. Questi sintomi persistenti possono variare da una lieve stanchezza a condizioni gravi che alterano la vita e colpiscono più sistemi del corpo.

Epidemiologia

La sindrome post-COVID-19 acuto è emersa come una significativa preoccupazione per la salute pubblica dall’inizio della pandemia. Le stime attuali suggeriscono che circa il 5% al 10% delle persone che contraggono la COVID-19 sviluppano successivamente sintomi di lunga durata, anche se alcuni studi hanno riportato tassi fino al 30%.^[1][2] La variazione in questi numeri riflette in parte le differenze nel modo in cui la condizione viene definita e quali popolazioni vengono studiate.

Mentre milioni di adulti e bambini in tutto il mondo sono stati colpiti da questa condizione, i tassi di nuovi casi sono diminuiti dall’inizio della pandemia.^[3] Questo declino può essere correlato agli sforzi di vaccinazione e ai cambiamenti nel virus stesso. Tuttavia, la condizione rimane grave perché ogni volta che qualcuno viene infettato dal virus, affronta un nuovo rischio di sviluppare sintomi a lungo termine, e le persone possono essere reinfettate più volte.^[3]

Gli studi di ricerca hanno scoperto che fino al 50 percento dei pazienti ospedalizzati e circa un terzo dei pazienti ambulatoriali hanno sperimentato almeno un sintomo persistente oltre la loro malattia iniziale.^[8] Alcuni registri basati su applicazioni che monitorano i sintomi nel tempo hanno trovato tassi più bassi, intorno al 10 percento, ma questi possono catturare più persone con casi molto lievi o asintomatici che hanno meno probabilità di sviluppare problemi a lungo termine.^[8]

I modelli demografici della sindrome post-COVID-19 acuto mostrano variazioni interessanti. Gli adulti di età compresa tra 35 e 49 anni sembrano essere la fascia d’età con maggiore probabilità di aver sperimentato o avere attualmente il long COVID.^[15] Le donne sembrano essere colpite più frequentemente degli uomini.^[3][16] Anche le popolazioni ispaniche e latine mostrano tassi più elevati della condizione.^[3] Sebbene il long COVID appaia meno comune nei bambini rispetto agli adulti, i bambini possono e sviluppano sintomi persistenti dopo l’infezione da COVID-19.^[3][16]

Circa un adulto su cinque con long COVID riporta di sperimentare limitazioni significative nelle proprie attività quotidiane.^[17] L’impatto si estende oltre la salute individuale, colpendo famiglie, luoghi di lavoro e comunità. Alcune stime suggeriscono che la condizione ha contribuito alle sfide della forza lavoro, con molti individui colpiti incapaci di tornare al loro precedente livello di lavoro o funzione quotidiana.^[17]

Cause

Le cause alla radice della sindrome post-COVID-19 acuto rimangono in qualche modo misteriose per i ricercatori medici, e nessun singolo fattore è stato identificato come l’unico colpevole. Invece, molteplici meccanismi possono funzionare insieme o separatamente in persone diverse per produrre sintomi di lunga durata.^[6][10]

Una teoria principale riguarda la persistenza virale, dove residui del virus SARS-CoV-2 possono continuare a sopravvivere in vari organi anche dopo che una persona risulta negativa al test e non è più contagiosa. Questi residui virali potrebbero continuare a stimolare una risposta immunitaria, causando infiammazione e danno tissutale continui che portano ai sintomi.^[15] La risposta immunitaria stessa può danneggiare i tessuti e causare un’infiammazione cronica che persiste molto tempo dopo che l’infezione iniziale è stata eliminata.^[6][10]

Un’altra causa potenziale riguarda la formazione di piccoli coaguli di sangue (piccolissimi blocchi nei vasi sanguigni). Sebbene questi coaguli possano non causare eventi gravi come ictus, possono interferire con il normale flusso sanguigno ai polmoni, al cervello e ad altri organi, impedendo loro di funzionare correttamente.^[6][10] Questa interruzione del flusso sanguigno potrebbe spiegare sintomi come affaticamento, annebbiamento cerebrale e mancanza di respiro che molte persone sperimentano.

Una risposta autoimmune rappresenta un altro possibile meccanismo. Per ragioni che gli scienziati non comprendono completamente, la COVID-19 potrebbe innescare il sistema immunitario a iniziare ad attaccare i tessuti del corpo stesso, simile a ciò che accade nei disturbi autoimmuni (condizioni in cui il sistema immunitario attacca erroneamente cellule sane).^[6][10][15] Questa risposta immunitaria mal diretta potrebbe causare danni continui a più sistemi di organi.

Alcuni ricercatori hanno anche osservato che l’infezione da COVID-19 può riattivare altri virus che sono rimasti dormienti nel corpo. Per esempio, il virus di Epstein-Barr, che causa la mononucleosi e rimane inattivo nella maggior parte delle persone dopo l’infezione iniziale, potrebbe essere riattivato dalla COVID-19.^[6][10][15] La riattivazione di questi virus dormienti potrebbe contribuire all’ampia gamma di sintomi che le persone sperimentano.

Il virus entra nel corpo attraverso goccioline nasali e orali e si lega a recettori chiamati enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) presenti sulle cellule di molti organi. Questo legame può causare danno cellulare, innescare una robusta risposta immunitaria con molecole infiammatorie e creare uno stato in cui il sangue coagula più facilmente.^[5] Tutti questi processi possono contribuire allo sviluppo di sintomi a lungo termine.

Le prove di precedenti epidemie di coronavirus, inclusa l’epidemia di SARS del 2003 e l’epidemia della sindrome respiratoria del Medio Oriente del 2012, mostrano che i sopravvissuti di queste infezioni hanno anche sperimentato sintomi persistenti simili a ciò che vediamo ora con la COVID-19.^[5] Questo modello rafforza l’idea che gli effetti di lunga durata possano essere una caratteristica delle gravi infezioni da coronavirus.

Fattori di rischio

Sebbene chiunque contragga la COVID-19 possa sviluppare la sindrome post-COVID-19 acuto indipendentemente dall’età o dalla gravità iniziale della malattia, alcuni gruppi affrontano rischi più elevati. Le persone che hanno sperimentato una grave malattia da COVID-19, in particolare quelle che hanno richiesto ospedalizzazione o terapia intensiva, hanno maggiori probabilità di sviluppare sintomi a lungo termine.^[3][16] Tuttavia, la condizione non è limitata a coloro che hanno avuto una malattia iniziale grave. Infatti, la maggior parte delle persone con long COVID ha avuto una COVID-19 acuta lieve, semplicemente perché i casi lievi sono molto più comuni nel complesso.^[15]

Le persone con condizioni di salute sottostanti affrontano un rischio elevato. Coloro che soffrono di diabete, asma, obesità o altre condizioni croniche sono più vulnerabili allo sviluppo di sintomi persistenti.^[15] Anche gli adulti di età pari o superiore a 65 anni sembrano essere a rischio aumentato, sebbene la condizione possa colpire persone di tutte le età.^[3][16]

Lo stato vaccinale svolge un ruolo significativo nel rischio. Le persone che non hanno ricevuto un vaccino contro la COVID-19 prima della loro infezione hanno una maggiore probabilità di sviluppare il long COVID rispetto a coloro che sono stati vaccinati.^[3][15][16] Questo risultato suggerisce che la vaccinazione fornisce una certa protezione non solo contro la malattia acuta grave ma anche contro le complicazioni a lungo termine.

Coloro che hanno sperimentato la sindrome infiammatoria multisistemica (una condizione in cui più organi si infiammano) durante o dopo la loro infezione da COVID-19 affrontano un rischio maggiore di sviluppare il long COVID. Questa sindrome è nota come MIS-C nei bambini e MIS-A negli adulti.^[15] Anche le donne e le persone più anziane possono essere a rischio leggermente aumentato.^[15]

Avere molteplici infezioni da SARS-CoV-2 aumenta il rischio cumulativo. Ogni reinfezione porta una nuova opportunità per lo sviluppo del long COVID.^[3][15] Alcune varianti del coronavirus sono state collegate più frequentemente al long COVID rispetto ad altre, sebbene qualsiasi variante possa potenzialmente causare sintomi persistenti.^[15]

Sintomi

La sindrome post-COVID-19 acuto si manifesta attraverso una gamma estremamente ampia di sintomi. Gli studi di ricerca hanno documentato più di 200 sintomi diversi associati alla condizione.^[2][13][18] Questi sintomi possono colpire praticamente ogni sistema del corpo, e la maggior parte delle persone con long COVID sperimenta molteplici sintomi piuttosto che uno solo.

I due sintomi più comunemente riportati sono l’affaticamento estremo e la mancanza di respiro. L’affaticamento non è una stanchezza ordinaria che si risolve con il riposo. Può essere travolgente e debilitante, peggiorando specialmente dopo l’attività fisica. Le persone descrivono di sentirsi completamente prive di energia al punto che semplici compiti quotidiani diventano sfide estenuanti.^{[2][6][10][21]}

L’annebbiamento cerebrale (difficoltà a pensare, concentrarsi o ricordare) rappresenta un altro sintomo caratteristico che colpisce profondamente la vita delle persone. Gli individui riferiscono difficoltà nella lettura, problemi di memoria, difficoltà a concentrarsi sui compiti e una sensazione generale che la loro mente non funzioni come dovrebbe.^{[2][6][8][10][21]} Questo deterioramento cognitivo può rendere particolarmente difficile il ritorno al lavoro o a scuola.

I cambiamenti nell’olfatto e nel gusto sono comuni e angoscianti. Alcune persone perdono completamente il senso dell’olfatto, una condizione chiamata anosmia, mentre altre sperimentano odori o sapori distorti, noti come disgeusia. I cibi che una volta amavano possono avere un sapore metallico o sgradevole, e odori familiari possono sembrare completamente diversi.^{[2][6][10][21]}

I disturbi del sonno affliggono molte persone con long COVID. Possono avere difficoltà ad addormentarsi, a rimanere addormentate o ad ottenere un sonno ristoratore nonostante trascorrano ore a letto.^{[2][6][10][21]} Questa insonnia aggrava altri sintomi, peggiorando l’affaticamento e i problemi cognitivi.

I sintomi respiratori oltre alla mancanza di respiro includono una tosse persistente che persiste per mesi.^{[2][6][8][10][21]} Le persone possono sentire di non riuscire a fare un respiro completo e soddisfacente, specialmente quando cercano di fare esercizio o svolgere attività che erano facili prima della loro malattia.

I sintomi legati al cuore includono dolore toracico, battito cardiaco accelerato, battito cardiaco irregolare e palpitazioni cardiache (una sensazione del cuore che batte forte, corre o palpita).^{[2][6][8][10][21]} Questi sintomi cardiaci possono essere spaventosi e possono limitare l’attività fisica. Alcune persone sviluppano la sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS), una condizione in cui la frequenza cardiaca aumenta in modo anomalo quando ci si alza in piedi.^[2][13][18]

I sintomi neurologici si estendono oltre l’annebbiamento cerebrale per includere mal di testa, intorpidimento, formicolio, vertigini e sensazione di stordimento.^{[2][6][10][21]} Alcune persone sperimentano emicranie di nuova insorgenza o peggioramento delle condizioni di cefalea preesistenti.

I sintomi di salute mentale sono comuni e possono essere gravi. Molte persone sviluppano ansia, depressione o stress post-traumatico correlato alla loro esperienza di malattia.^{[2][6][8][10][21]} Alcune sperimentano persino psicosi con deliri o allucinazioni.^[2][13][18]

I problemi digestivi colpiscono molte persone con long COVID. I sintomi includono diarrea, stitichezza, gonfiore, nausea e perdita di appetito.^{[2][6][10][13][18][21]} Questi problemi gastrointestinali possono rendere difficile alimentarsi correttamente e possono portare a cambiamenti di peso.

I dolori corporei e il dolore articolare sono frequentemente riportati, insieme alla debolezza muscolare.^[8] Alcune persone sviluppano anche eruzioni cutanee o perdita di capelli. La costellazione di sintomi può essere simile ad altre condizioni come malattie autoimmuni, malattie polmonari, condizioni cardiache o disturbi neurologici, rendendo la diagnosi difficile.^[6][10][21]

La gravità dei sintomi varia ampiamente. Alcune persone sperimentano lievi inconvenienti mentre altre affrontano condizioni completamente debilitanti che impediscono loro di lavorare, frequentare la scuola o svolgere attività quotidiane di base. I sintomi possono rimanere costanti, peggiorare nel tempo o fluttuare, migliorando alcuni giorni e peggiorando altri. Possono andare e venire o persino scomparire e tornare settimane o mesi dopo.^{[3][6][10][21]}

Alcune persone con long COVID possono sviluppare condizioni croniche completamente nuove o sperimentare il peggioramento di quelle esistenti. Queste possono includere malattie cardiache, ictus, coaguli di sangue, malattia renale cronica, malattia polmonare, malattia autoimmune e disturbi dell’umore.^[2][13][18]

Molte persone con long COVID paragonano la loro esperienza all’encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica (ME/CFS), una condizione complessa caratterizzata da estrema stanchezza che non migliora con il riposo e peggiora con l’attività fisica o mentale.^[6][10][21]

Prevenzione

La prevenzione della sindrome post-COVID-19 acuto inizia con la prevenzione dell’infezione da COVID-19 stessa, e quando l’infezione si verifica, minimizzando la sua gravità. Lo strumento più efficace disponibile per prevenire il long COVID è la vaccinazione contro la COVID-19.^[3][16][20] La ricerca mostra costantemente che la vaccinazione riduce significativamente il rischio di sviluppare sintomi a lungo termine, offrendo protezione sia per gli adulti che per i bambini.

Rimanere aggiornati con le vaccinazioni COVID-19 rappresenta la strategia preventiva primaria. Ciò significa ricevere la serie iniziale di vaccini raccomandati e tutte le dosi di richiamo quando diventano eleggibili.^[3][16][20] La vaccinazione aiuta a prevenire malattie gravi, e prevenire esiti gravi riduce la probabilità di complicazioni a lungo termine.

Praticare una buona igiene aiuta a ridurre il rischio di infezione. Semplici misure come lavarsi accuratamente le mani con acqua e sapone per almeno 20 secondi, specialmente dopo essere stati in luoghi pubblici o aver toccato superfici, possono fare la differenza.^[3][16][20] Usare un disinfettante per le mani con almeno il 60% di alcol quando acqua e sapone non sono disponibili fornisce un’alternativa.

Adottare misure per un’aria più pulita riduce la trasmissione del virus. Ciò può includere il miglioramento della ventilazione negli spazi interni, l’uso di purificatori d’aria con filtri HEPA e trascorrere tempo all’aperto quando possibile.^[3][16][20] Aprire le finestre per aumentare la circolazione dell’aria fresca, anche brevemente, può aiutare a ridurre le particelle virali nell’aria interna.

Quando qualcuno potrebbe avere un virus respiratorio, usare precauzioni previene la diffusione ad altri e potenzialmente previene le infezioni multiple che aumentano il rischio di long COVID. Queste precauzioni includono rimanere a casa quando si è malati, indossare una mascherina ben aderente negli spazi pubblici, mantenere la distanza fisica dagli altri e coprire tosse e starnuti.^[3][16][20]

Cercare assistenza sanitaria tempestivamente per test e trattamento quando si sviluppano sintomi, specialmente per le persone con fattori di rischio per malattie gravi, può aiutare a ridurre il rischio di complicazioni. Alcuni trattamenti disponibili durante la fase acuta della malattia COVID-19 possono aiutare a ridurre il rischio di sviluppare malattie gravi, il che a sua volta può ridurre la probabilità di sintomi a lungo termine.^[3][16][20]

Evitare la reinfezione è importante perché ogni infezione da COVID-19 crea un nuovo rischio per lo sviluppo del long COVID. Le persone che hanno già avuto la COVID-19 dovrebbero continuare a seguire misure preventive e mantenere la vaccinazione per proteggersi da future infezioni.^[3][15]

Fisiopatologia

La fisiopatologia si riferisce ai cambiamenti nelle normali funzioni corporee che si verificano quando è presente una malattia. Nella sindrome post-COVID-19 acuto, questi cambiamenti sono complessi, sfaccettati e non ancora completamente compresi. La condizione può colpire praticamente ogni sistema di organi, causando interruzioni meccaniche, fisiche e biochimiche che portano all’ampia gamma di sintomi che le persone sperimentano.

A livello cellulare, l’infezione da SARS-CoV-2 causa danni diretti alle cellule legandosi ai recettori ACE2 presenti sulle cellule di molti organi tra cui polmoni, cuore, vasi sanguigni, reni, cervello e intestino. Questo danno cellulare può innescare cambiamenti duraturi nel modo in cui questi organi funzionano.^[5] Il virus appare particolarmente distruttivo per le cellule nei piccoli sacchi d’aria dei polmoni, che normalmente producono surfattante per mantenere aperti le vie aeree, trasportano acqua attraverso le loro membrane e aiutano a rigenerare il tessuto polmonare dopo un infortunio. Quando queste cellule sono danneggiate, i problemi respiratori possono persistere molto tempo dopo che l’infezione si è risolta.^[4]

La risposta del sistema immunitario all’infezione svolge un ruolo significativo nella disfunzione a lungo termine. Durante la COVID-19 acuta, il corpo lancia una robusta risposta immunitaria che produce molecole infiammatorie chiamate citochine. In alcune persone, questa risposta infiammatoria non si spegne correttamente dopo che l’infezione si risolve, portando a un’infiammazione cronica che continua a danneggiare tessuti e organi per mesi.^[5][6][10] Questa infiammazione persistente può colpire il sistema nervoso, causando annebbiamento cerebrale e affaticamento, infiammare i vasi sanguigni, portando a problemi di circolazione, o danneggiare altri organi, producendo sintomi vari.

Le anomalie della coagulazione del sangue rappresentano un altro meccanismo fisiopatologico chiave. La COVID-19 crea uno stato pro-coagulante (una condizione in cui il sangue coagula più facilmente del normale) durante la malattia acuta, e questa tendenza alla coagulazione può persistere in alcune persone.^[5] Coaguli di sangue microscopici in tutto il sistema circolatorio, troppo piccoli per causare ictus o infarti evidenti, possono tuttavia compromettere il flusso sanguigno a vari organi. Un flusso sanguigno ridotto significa una ridotta erogazione di ossigeno, il che potrebbe spiegare l’affaticamento persistente, l’intolleranza all’esercizio, le difficoltà cognitive e la disfunzione d’organo che caratterizzano il long COVID.^[6][10]

La disfunzione del sistema nervoso autonomo colpisce molte persone con long COVID. Il sistema nervoso autonomo controlla le funzioni corporee involontarie come la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna, la digestione e la respirazione. Quando questo sistema non funziona correttamente, le persone possono sviluppare aumenti inappropriati della frequenza cardiaca quando si alzano in piedi (come si vede nella POTS), problemi di regolazione della temperatura, problemi digestivi e instabilità della pressione sanguigna.^[12] Questi cambiamenti autonomici possono causare vertigini, stordimento, battito cardiaco accelerato e difficoltà con l’attività fisica.

Il virus può colpire direttamente il sistema nervoso, sia centralmente nel cervello che perifericamente nei nervi in tutto il corpo. Questo può portare a deterioramento cognitivo, difficoltà di concentrazione, problemi di memoria, mal di testa, cambiamenti nell’olfatto e nel gusto, intorpidimento e formicolio.^[5] Alcuni ricercatori ritengono che la neuroinfiammazione in corso (infiammazione nel sistema nervoso) contribuisca a questi sintomi neurologici persistenti.

Si verificano cambiamenti metabolici nelle persone con long COVID, influenzando il modo in cui il corpo produce e utilizza energia. Alcune prove suggeriscono che i mitocondri, le strutture cellulari responsabili della produzione di energia, potrebbero non funzionare correttamente dopo l’infezione da COVID-19. Questa disfunzione mitocondriale potrebbe spiegare la profonda stanchezza e il malessere post-sforzo (peggioramento dei sintomi dopo attività fisica o mentale) che molte persone sperimentano.^[6][10]

I cambiamenti ormonali e la disfunzione endocrina possono svolgere un ruolo in alcuni casi. La ghiandola tiroidea, le ghiandole surrenali e altri organi produttori di ormoni possono essere colpiti dalla COVID-19, portando a squilibri che causano affaticamento, cambiamenti dell’umore, fluttuazioni di peso e altri sintomi.

I polmoni possono mostrare anomalie persistenti anche nelle persone che hanno avuto una malattia acuta relativamente lieve. Cicatrici o infiammazione continua nel tessuto polmonare possono ridurre la capacità e l’efficienza polmonare, rendendo la respirazione più difficile e riducendo la tolleranza all’esercizio. Anche i cambiamenti nei piccoli vasi sanguigni dei polmoni possono compromettere lo scambio di ossigeno.

I cambiamenti del sistema cardiovascolare includono infiammazione del muscolo cardiaco (miocardite), infiammazione del sacco intorno al cuore (pericardite) e disfunzione dei piccoli vasi sanguigni del cuore. Questi cambiamenti possono causare dolore toracico, palpitazioni, intolleranza all’esercizio e, in alcuni casi, danni cardiaci duraturi.

La funzione renale può essere compromessa in alcuni individui, variando da lievi diminuzioni della funzione a malattia renale cronica. Il virus può infettare direttamente le cellule renali, e la risposta infiammatoria può danneggiare questi organi, portando potenzialmente a conseguenze a lungo termine.

La fisiopatologia gastrointestinale coinvolge sia effetti virali diretti sulle cellule intestinali che cambiamenti nel microbioma intestinale (la raccolta di microrganismi che vivono nel tratto digestivo). Questi cambiamenti possono causare sintomi digestivi persistenti e possono influenzare la salute generale poiché l’intestino svolge ruoli importanti nell’immunità e nel metabolismo.

La fisiopatologia del long COVID probabilmente differisce tra gli individui, con diversi meccanismi predominanti in persone diverse. Questa eterogeneità aiuta a spiegare perché i sintomi variano così ampiamente e perché nessun singolo trattamento funziona per tutti. La comprensione di questi processi sottostanti rimane un’area attiva di ricerca che può eventualmente portare a terapie mirate.