Spettro di crescita eccessiva correlata al gene PIK3CA

Lo spettro di crescita eccessiva correlata al gene PIK3CA è un gruppo di condizioni genetiche rare che condividono una causa comune: alterazioni nel gene PIK3CA che portano a una crescita insolita e spesso asimmetrica in varie parti del corpo, dagli arti e organi ai vasi sanguigni e al cervello.

Indice dei contenuti

• Comprendere lo Spettro di Crescita Eccessiva Correlata a PIK3CA
• Tipi di Condizioni PROS
• Epidemiologia e Quanto è Comune PROS
• Cause e Meccanismi Genetici
• Fattori di Rischio
• Sintomi e Caratteristiche Cliniche
• Prevenzione
• Fisiopatologia: Come PROS Colpisce il Corpo
• Diagnosi di PROS
• Opzioni di Trattamento
• Vivere con PROS
• Prospettive e Prognosi
• Studi Clinici Attivi

Comprendere lo Spettro di Crescita Eccessiva Correlata a PIK3CA

Lo spettro di crescita eccessiva correlata a PIK3CA, spesso abbreviato in PROS, rappresenta un termine ombrello che raggruppa diverse condizioni mediche sotto un unico nome. Ciò che lega queste condizioni è che tutte derivano da cambiamenti, o mutazioni, in un gene specifico chiamato PIK3CA. Prima che i ricercatori scoprissero questa causa genetica comune, i medici riconoscevano queste condizioni come sindromi separate in base alle parti del corpo colpite. Ad esempio, la sindrome CLOVES e la sindrome MCAP erano considerate condizioni completamente diverse fino a quando gli scienziati hanno scoperto che condividevano lo stesso problema genetico di base.^[1]

Il gene PIK3CA contiene le istruzioni per produrre una proteina che agisce come un centro di controllo per la crescita e la divisione cellulare. Questa proteina aiuta a regolare quando le cellule dovrebbero crescere, moltiplicarsi, muoversi o morire. Quando il gene presenta una mutazione, la proteina non funziona correttamente. Invece di controllare la crescita cellulare in modo ordinato, consente alle cellule di crescere e dividersi troppo rapidamente o di vivere più a lungo di quanto dovrebbero. Questo porta a una crescita eccessiva nelle parti del corpo dove esiste la mutazione.^[1]

Ciò che rende PROS particolarmente unico è che le alterazioni genetiche tipicamente non colpiscono ogni cellula del corpo, ma solo alcune di esse. Questo fenomeno, chiamato mosaicismo, spiega perché la crescita eccessiva appare spesso a chiazze o in regioni specifiche piuttosto che in tutto il corpo. Il momento e la localizzazione di quando si verifica la mutazione durante lo sviluppo del bambino nel grembo materno determinano quali parti del corpo saranno colpite e con quale gravità.^[1]

Tipi di Condizioni PROS

L’ombrello PROS include più di una dozzina di condizioni diverse, ciascuna definita da quali tessuti sono principalmente colpiti. Tra i tipi più riconosciuti c’è l’iperplasia fibroadiposa, che causa una crescita eccessiva a chiazze di tessuto grasso e fibroso, solitamente nelle braccia o nelle gambe. Questo tipo tipicamente non è evidente alla nascita ma diventa più apparente man mano che il bambino cresce, causando potenzialmente una gamba più lunga dell’altra o rendendo difficile muovere un arto colpito.^[1]

La sindrome CLOVES è un’altra forma che rappresenta una combinazione di caratteristiche racchiuse nel suo nome: crescita eccessiva asimmetrica lipomatosa congenita, malformazioni vascolari, nevi epidermici e anomalie scheletriche e spinali. I bambini con sindrome CLOVES hanno spesso masse grasse visibili alla nascita, vasi sanguigni insoliti che possono apparire come voglie o vene prominenti, lesioni cutanee e problemi con le ossa o la colonna vertebrale come la curvatura. In alcuni casi, la crescita eccessiva può essere abbastanza grave da esercitare pressione su organi vitali o causare problemi cardiaci a causa dell’aumento della crescita dei vasi sanguigni.^[1]

La sindrome megalencefalia-malformazione capillare, nota come MCAP, colpisce principalmente il cervello e la testa, causando una crescita del cervello o di parte di esso più grande del normale. Questa crescita eccessiva del cervello può portare a complicazioni gravi tra cui convulsioni, tono muscolare debole, ritardi nel raggiungimento delle tappe dello sviluppo e difficoltà intellettive. I bambini con MCAP possono anche avere una crescita eccessiva in altre parti del corpo simile a quella che si verifica nell’iperplasia fibroadiposa.^[1]

Altre condizioni sotto l’ombrello PROS includono la sindrome di Klippel-Trenaunay, la malformazione linfatica isolata, l’emiperplasia-lipomatosi multipla, la lipomatosi infiltrante facciale, l’anomalia vascolare fibroadiposa, la macrodattilia e la sindrome CLAPO, tra le altre. Ciascuna presenta la propria costellazione di caratteristiche, ma tutte derivano dalla stessa causa principale delle mutazioni PIK3CA.^[1]

Epidemiologia e Quanto è Comune PROS

PROS è considerato estremamente raro, sebbene gli esperti riconoscano che determinare numeri esatti sia difficile. Molti casi probabilmente non vengono diagnosticati, in particolare le forme più lievi dove i sintomi potrebbero essere attribuiti ad altre cause. I test genetici per confermare le mutazioni PIK3CA non vengono sempre eseguiti, il che significa che la vera prevalenza rimane in qualche modo poco chiara.^[1]

Le stime attuali suggeriscono che circa 14 persone su un milione hanno una condizione correlata a PROS. Questo si traduce approssimativamente in una persona ogni 70.000 persone. Tuttavia, questi numeri potrebbero non catturare il quadro completo, poiché alcuni individui con sintomi molto lievi potrebbero non cercare mai assistenza medica o ricevere una diagnosi formale.^[1]

Le condizioni PROS possono colpire chiunque indipendentemente dal sesso, dalla razza o dall’etnia. Poiché le mutazioni si verificano spontaneamente durante lo sviluppo fetale piuttosto che essere ereditate, non ci sono fattori di rischio noti legati alla storia familiare, all’età dei genitori o alle esposizioni ambientali. Ogni caso rappresenta un nuovo evento genetico casuale.^[1]

Cause e Meccanismi Genetici

La causa fondamentale di tutte le condizioni PROS risiede nelle mutazioni del gene PIK3CA. Questo gene fornisce il modello per produrre una proteina chiamata p110α, che fa parte di un più grande complesso enzimatico noto come fosfoinositide 3-chinasi, o PI3K. Questo enzima agisce come una molecola di segnalazione cruciale all’interno delle cellule, controllando processi importanti come la crescita, la divisione, il movimento e la sopravvivenza.^[1]

Quando PIK3CA ha una mutazione, la proteina risultante diventa iperattiva. Invece di accendersi e spegnersi secondo necessità, rimane continuamente attiva, inviando segnali costanti alle cellule per crescere e dividersi. Questa segnalazione incontrollata porta alla crescita eccessiva dei tessuti che caratterizza PROS. La posizione e il momento specifici in cui si verifica la mutazione durante lo sviluppo embrionale determinano quali cellule portano la mutazione e, di conseguenza, quali parti del corpo subiscono una crescita eccessiva.^[1]

I ricercatori hanno identificato che circa l’80 per cento delle mutazioni PIK3CA in PROS si verificano in tre posizioni specifiche sul gene, designate come E542, E545 e H1047. Comprendere questi punti caldi aiuta i medici e gli scienziati a rilevare e studiare meglio queste mutazioni.^[1]

La natura a mosaico delle mutazioni PROS significa che alcune cellule del corpo hanno il gene alterato mentre altre no. Questo schema a mosaico spiega perché la crescita eccessiva tende ad essere segmentaria o focale piuttosto che colpire l’intero corpo in modo uniforme. La proporzione di cellule che portano la mutazione e la loro distribuzione in tutto il corpo influenzano la gravità e l’estensione dei sintomi.^[1]

Fattori di Rischio

A differenza di molte condizioni genetiche, PROS non ha fattori di rischio noti che i genitori possano influenzare o evitare. Le mutazioni si verificano spontaneamente durante lo sviluppo fetale precoce, il che significa che accadono in modo casuale e imprevedibile. Questo è fondamentalmente diverso dalle condizioni genetiche ereditate dove la storia familiare gioca un ruolo.^[1]

Non ci sono fattori materni o paterni che aumentino la probabilità che un bambino sviluppi PROS. L’età, lo stato di salute, la nutrizione, l’uso di farmaci o l’esposizione a fattori ambientali della madre durante la gravidanza non contribuiscono allo sviluppo di queste mutazioni. Allo stesso modo, l’età o la salute del padre non hanno alcuna influenza sul fatto che un bambino avrà PROS.

Poiché PROS deriva da mutazioni somatiche che si verificano dopo il concepimento, i fratelli di un bambino con PROS non hanno un rischio aumentato di sviluppare la condizione rispetto alla popolazione generale. Ogni gravidanza comporta la stessa piccolissima possibilità casuale di sviluppare una nuova mutazione PIK3CA.

Sintomi e Caratteristiche Cliniche

I sintomi di PROS variano notevolmente da persona a persona, a seconda della forma di PROS che qualcuno ha e di quali parti del corpo sono colpite. Tuttavia, alcune caratteristiche appaiono comunemente in diversi tipi di condizioni PROS.

La crescita eccessiva è la caratteristica distintiva di tutte le condizioni PROS. Questa può apparire in molte forme diverse. Alcuni bambini hanno dita delle mani o dei piedi ingrossate, una condizione chiamata macrodattilia. Altri possono avere una gamba o un braccio che cresce più lungo o più grande dell’altro, creando una notevole asimmetria. La crescita eccessiva potrebbe coinvolgere il tessuto adiposo, apparendo come masse morbide sotto la pelle, oppure potrebbe colpire ossa, muscoli o organi interni.^[1]

Le malformazioni vascolari sono un’altra caratteristica comune. Queste coinvolgono vasi sanguigni o vasi linfatici che si sviluppano in modo anomalo. Le malformazioni capillari potrebbero apparire come macchie color vino Porto o altre voglie sulla pelle. Le malformazioni venose possono causare vene visibili e sporgenti. Le malformazioni linfatiche coinvolgono i vasi che trasportano il fluido linfatico e possono causare gonfiore, dolore e talvolta sanguinamento se lesionati. Questi problemi vascolari possono verificarsi ovunque nel corpo, sia internamente che esternamente.^[1]

I problemi scheletrici colpiscono frequentemente le persone con PROS. La scoliosi, una curvatura laterale della colonna vertebrale, può svilupparsi a causa della crescita anomala che colpisce le vertebre. Le ossa potrebbero crescere in modo irregolare, causando gambe di lunghezze diverse, il che può rendere la deambulazione difficile e dolorosa. Alcuni bambini hanno spazi ampi tra le dita delle mani e dei piedi o mani e piedi di forma insolita.^[1]

Quando PROS colpisce il cervello, può causare sintomi neurologici gravi. La crescita eccessiva del cervello può portare a una condizione chiamata idrocefalo, dove il liquido si accumula nel cervello. Le convulsioni sono comuni negli individui con coinvolgimento cerebrale. Molti bambini sperimentano ritardi nello sviluppo, il che significa che potrebbero essere più lenti a sedersi, camminare, parlare o raggiungere altre tappe dello sviluppo rispetto ad altri bambini della loro età. La disabilità intellettiva può variare da lieve a grave, spesso correlata al grado di coinvolgimento cerebrale e alla presenza di convulsioni o altre anomalie cerebrali.^[1]

Le difficoltà alimentari colpiscono molti neonati e bambini piccoli con PROS. Il tono muscolare debole può rendere difficile per i bambini succhiare e deglutire correttamente. Alcuni bambini hanno problemi strutturali nella bocca o nella gola che complicano l’alimentazione. Queste difficoltà alimentari possono portare a scarso aumento di peso e carenze nutrizionali se non affrontate.^[1]

I cambiamenti della pelle sono visibili in molte condizioni PROS. I nevi epidermici sono aree a chiazze dove le cellule della pelle sono cresciute eccessivamente, creando zone rialzate, scolorite o dall’aspetto verrucoso. Queste lesioni cutanee sono solitamente presenti dalla nascita o dalla prima infanzia e possono essere marroni, rosa o avere vari altri colori.^[1]

Alcuni individui sperimentano problemi endocrini, sebbene questo colpisca una proporzione minore di persone con PROS. I problemi ormonali più comuni includono basso livello di zucchero nel sangue, in particolare un tipo specifico chiamato ipoglicemia ipochetotica ipoinsuliemica, bassa funzione tiroidea chiamata ipotiroidismo e carenza dell’ormone della crescita.^[1]

Prevenzione

Poiché PROS deriva da mutazioni genetiche casuali che si verificano durante lo sviluppo fetale, attualmente non ci sono modi noti per prevenire queste condizioni. Le mutazioni avvengono spontaneamente, senza alcun fattore scatenante o causa identificabile che i genitori potrebbero evitare. A differenza di alcune altre condizioni dove cambiamenti nello stile di vita, vaccinazioni o integratori prenatali potrebbero ridurre il rischio, PROS non può essere prevenuto attraverso alcun intervento noto.

Tuttavia, la diagnosi precoce e il trattamento tempestivo dei sintomi possono prevenire alcune complicazioni e migliorare la qualità della vita per gli individui colpiti. Quando PROS viene diagnosticato precocemente, i team sanitari possono monitorare potenziali problemi e intervenire prima che le complicazioni diventino gravi. Ad esempio, identificare le convulsioni precocemente consente ai medici di iniziare farmaci che possono ridurne la frequenza e la gravità, prevenendo potenzialmente alcuni degli impatti cognitivi associati alle convulsioni non controllate.

Lo screening e il monitoraggio regolari sono forme importanti di prevenzione secondaria per le persone già diagnosticate con PROS. Questo include imaging di routine per monitorare la crescita dei tessuti colpiti, monitoraggio delle complicazioni vascolari, valutazione del progresso dello sviluppo e osservazione dei segni di nuovi problemi. Sebbene questo non prevenga PROS stesso, aiuta a prevenire o minimizzare le complicazioni.

Per le famiglie che hanno avuto un bambino con PROS, la consulenza genetica può fornire informazioni preziose sul rischio di ricorrenza per le future gravidanze. Poiché PROS deriva da nuove mutazioni piuttosto che da quelle ereditate, il rischio di avere un altro bambino colpito è estremamente basso, equivalente al rischio della popolazione di base. Tuttavia, la consulenza genetica può aiutare le famiglie a comprendere questo e prendere decisioni informate.

Fisiopatologia: Come PROS Colpisce il Corpo

Comprendere la fisiopatologia di PROS significa esaminare come la mutazione genetica si traduce in cambiamenti fisici nel corpo. La cascata inizia a livello molecolare con il gene PIK3CA e si estende ai cambiamenti visibili nei tessuti e negli organi.

Il gene PIK3CA normalmente produce una proteina che fa parte del complesso enzimatico PI3K, che si trova all’interno delle cellule e risponde ai segnali provenienti dall’esterno della cellula. Quando i fattori di crescita o altre molecole si legano ai recettori sulla superficie cellulare, attivano PI3K, che poi innesca una catena di eventi all’interno della cellula. Questo percorso di segnalazione, chiamato via PI3K/AKT/mTOR, controlla processi cellulari fondamentali tra cui la velocità di crescita delle cellule, se si dividono per creare nuove cellule, come utilizzano i nutrienti e l’energia, e quando subiscono la morte cellulare programmata.^[1]

In PROS, le mutazioni causano l’enzima PI3K a diventare costitutivamente attivo, il che significa che è sempre “acceso” anche quando dovrebbe essere “spento”. Questa attivazione costante invia segnali continui che dicono alle cellule di crescere e proliferare. Nei tessuti dove le cellule portano la mutazione, questo porta a una divisione cellulare eccessiva e all’accumulo, risultando nella crescita eccessiva caratteristica di PROS. Il grado di crescita eccessiva dipende da quante cellule portano la mutazione e da quanto è attiva la proteina mutata.^[1]

Tessuti diversi rispondono all’iperattivazione di PI3K in vari modi, spiegando i sintomi diversi di PROS. Nel tessuto adiposo, i segnali di crescita costanti portano a crescita eccessiva lipomatosa, creando masse morbide di cellule grasse in eccesso. Nell’osso, la crescita accelerata può causare allungamento o ispessimento, portando ad asimmetria e deformità scheletriche. Nei vasi sanguigni, la segnalazione anomala interferisce con il normale sviluppo vascolare, creando vasi malformati che possono perdere fluido, formare connessioni anomale o non maturare correttamente.

Il tessuto cerebrale è particolarmente sensibile all’interruzione della via PI3K. Quando le cellule cerebrali ricevono segnali di crescita continui durante lo sviluppo, può portare a megalencefalia, dove il cervello cresce troppo grande. Più preoccupante, la segnalazione anomala può interrompere la coreografia accurata dello sviluppo cerebrale, portando ad anomalie strutturali come la polimicrogiria, dove la superficie del cervello ha troppe piccole pieghe, o displasia corticale focale, dove chiazze di tessuto cerebrale non si sviluppano normalmente. Questi problemi strutturali interferiscono con la normale funzione cerebrale e sono i principali contributori alle convulsioni e alla disabilità intellettiva in PROS.^[1]

Il sistema linfatico, che normalmente drena il fluido in eccesso dai tessuti, può sviluppare malformazioni significative in PROS. I vasi linfatici possono essere troppo grandi, troppo numerosi o strutturati in modo anomalo. Questo porta all’accumulo di fluido nei tessuti, causando gonfiore e disagio. Le malformazioni linfatiche possono anche perdere fluido linfatico, causando talvolta raccolte di fluido interno che possono richiedere drenaggio.

Nel sistema vascolare, la segnalazione anomala di PI3K durante lo sviluppo porta a vasi sanguigni che non si formano correttamente. I capillari potrebbero essere troppo numerosi o dilatati, creando voglie visibili. Le vene potrebbero svilupparsi senza valvole appropriate o con connessioni anomale ad altri vasi. Nei casi gravi, arterie e vene potrebbero connettersi direttamente senza il normale letto capillare in mezzo, creando shunt pericolosi che possono sovraccaricare il cuore.

La distribuzione a mosaico delle cellule mutate crea il modello a chiazze e segmentario di crescita eccessiva visto in PROS. Le aree dove molte cellule portano la mutazione mostrano una crescita eccessiva pronunciata, mentre le aree adiacenti con poche o nessuna cellula mutata appaiono normali. Questo crea l’asimmetria caratteristica, dove un lato del corpo o un arto potrebbe essere drammaticamente diverso dalla sua controparte.

Diagnosi di PROS

Ottenere una diagnosi corretta per lo Spettro di Crescita Eccessiva Correlata al Gene PIK3CA non è sempre semplice. Poiché questa condizione rara può manifestarsi in molti modi diversi e colpire varie parti del corpo, capire cosa sta accadendo richiede un’osservazione attenta, esami di imaging speciali e, soprattutto, test genetici sui campioni di tessuto appropriati.^[1]

Se notate che vostro figlio presenta una crescita insolita in alcune parti del corpo, specialmente se appare irregolare o colpisce solo un lato, potrebbe essere il momento di parlare con un medico riguardo ai test per PROS. Questa condizione può essere presente dalla nascita o manifestarsi durante la prima infanzia. A volte i genitori notano i segni all’ecografia prenatale prima ancora che il bambino nasca, mentre altre volte le differenze diventano evidenti solo dopo la nascita o man mano che il bambino cresce.^[1]

Esame fisico

Il processo diagnostico inizia tipicamente con un esame fisico approfondito. Un medico esaminerà attentamente tutte le parti del corpo per identificare aree di crescita insolita. Misurerà diverse parti del corpo per vedere se la crescita è irregolare, verificherà la presenza di differenze tra il lato sinistro e destro del corpo e cercherà eventuali cambiamenti visibili sulla pelle. Il medico farà anche domande dettagliate su quando sono comparsi i primi sintomi e come sono cambiati nel tempo.^[1]

Studi di imaging

Una volta che un medico sospetta la PROS in base ai segni fisici, di solito ordinerà esami di imaging per ottenere un quadro migliore di ciò che sta accadendo all’interno del corpo. La Risonanza Magnetica, o RM, è uno degli strumenti più utili per esaminare i tessuti molli come grasso, muscoli e vasi sanguigni. Una RM può mostrare se c’è una crescita eccessiva nei tessuti più profondi che potrebbero non essere visibili dall’esterno. Può anche rivelare problemi con i vasi sanguigni o i vasi linfatici che sono comuni nelle condizioni PROS.^[1]

La Tomografia Computerizzata, o TC, può essere utilizzata anche, specialmente quando i medici devono esaminare le ossa o la colonna vertebrale. Le scansioni TC sono particolarmente utili per vedere problemi scheletrici come la scoliosi o differenze nella lunghezza delle ossa che possono verificarsi in alcune forme di PROS. Queste scansioni utilizzano i raggi X per creare immagini dettagliate in sezione trasversale del corpo.^[1]

Per i bambini con sospetto coinvolgimento cerebrale, l’imaging della testa è essenziale. Le scansioni RM del cervello possono mostrare se c’è un ingrossamento generale del cervello, chiamato megalencefalia, o se strutture cerebrali specifiche sono colpite. Le scansioni potrebbero rivelare un accumulo di liquido nel cervello, chiamato ventricolomegalia, o uno sviluppo insolito dello strato esterno del cervello, noto come displasia corticale.^[1]

Test genetici: il gold standard

Sebbene gli studi di imaging possano mostrare cosa sta accadendo nel corpo, non possono dire perché sta accadendo. È qui che entrano in gioco i test genetici. La diagnosi definitiva di PROS richiede di trovare un cambiamento, o variante patogena, nel gene PIK3CA. Questo è il gene che, quando alterato, fa sì che le cellule crescano e si dividano più del dovuto.^[1]

Tuttavia, i test genetici per la PROS sono più complicati rispetto ai test per molte altre condizioni genetiche. Questo perché il cambiamento genetico nel PIK3CA non colpisce tutte le cellule del corpo, ma solo alcune di esse. Questo fenomeno è chiamato mosaicismo. Poiché non tutte le cellule portano la mutazione, un normale esame del sangue potrebbe non rilevarla affatto. Ecco perché i medici preferiscono testare il DNA dal tessuto che mostra segni di crescita eccessiva.^[1]

I migliori campioni per i test genetici provengono da biopsie cutanee fresche prelevate da un’area che appare colpita, da tessuto rimosso durante un intervento chirurgico o da tessuti non coltivati come cellule cutanee chiamate fibroblasti. Testare solo il sangue spesso non funziona perché la mutazione potrebbe non essere presente affatto nelle cellule del sangue o potrebbe essere presente a livelli troppo bassi per essere rilevata.^[1]

Il metodo di test più affidabile utilizza qualcosa chiamato sequenziamento di nuova generazione a copertura molto profonda. Questa tecnica esamina l’intera regione codificante del gene PIK3CA molto attentamente, permettendo ai medici di rilevare la mutazione anche quando è presente in solo una piccola percentuale di cellule. Questo sequenziamento profondo è necessario perché in alcune persone la mutazione potrebbe essere trovata in appena l’1-5% delle cellule nel tessuto testato.^[1]

Opzioni di Trattamento

Quando una persona riceve una diagnosi di spettro di crescita eccessiva correlata al gene PIK3CA, l’attenzione si sposta immediatamente sulla gestione dei sintomi e sul miglioramento della vita quotidiana. PROS non è una singola malattia ma piuttosto un insieme di condizioni correlate—tutte causate da alterazioni in un gene chiamato PIK3CA—che possono colpire molte parti diverse del corpo. Poiché i sintomi variano enormemente da persona a persona, i piani di trattamento devono essere attentamente personalizzati in base alle esigenze specifiche di ciascun individuo.^[1]

Approcci terapeutici standard

La maggior parte delle persone con PROS avrà bisogno di molteplici tipi di trattamento nel corso della vita perché la condizione può colpire così tanti sistemi corporei diversi. L’approccio standard alla cura prevede tipicamente il trattamento di ogni sintomo o complicazione individualmente, utilizzando metodi che si sono dimostrati efficaci attraverso anni di pratica medica.^[1]

La chirurgia è uno dei trattamenti più comunemente utilizzati per PROS. Quando la crescita eccessiva di tessuto causa problemi di movimento, aspetto o funzione degli organi, può essere necessaria la rimozione chirurgica del tessuto in eccesso. Questo è particolarmente comune quando la crescita eccessiva colpisce gli arti, rendendo difficile camminare o usare le mani. Ad esempio, se una gamba cresce significativamente più lunga dell’altra, la chirurgia può aiutare a correggere la differenza di lunghezza. Tuttavia, poiché la mutazione genetica che causa PROS rimane nelle cellule del corpo, il tessuto può continuare a ricrescere nel tempo, e le persone potrebbero aver bisogno di interventi chirurgici multipli nel corso della loro vita.^[1]

Per i bambini con crescita eccessiva cerebrale che manifestano crisi epilettiche, vengono spesso prescritti farmaci antiepilettici (chiamati anche anticonvulsivanti). Questi farmaci funzionano calmando i segnali nervosi iperattivi nel cervello. L’efficacia di questi farmaci dipende in gran parte dal fatto che sia colpita solo una piccola parte del cervello o che la crescita eccessiva sia più diffusa. Nei casi in cui i farmaci non controllano adeguatamente le crisi, può essere considerata la chirurgia cerebrale.^[1]

Quando PROS colpisce i vasi sanguigni, creando malformazioni vascolari (grovigli o ammassi anomali di vene, arterie o capillari), esistono diverse opzioni di trattamento. La scleroterapia è una procedura in cui i medici iniettano un farmaco speciale direttamente nei vasi sanguigni anomali, causandone il restringimento e l’eventuale chiusura. Questo può aiutare a ridurre gonfiore, dolore e rischio di sanguinamento. Alcune persone potrebbero anche aver bisogno di farmaci anticoagulanti per prevenire la formazione di coaguli di sangue pericolosi nelle vene anomale.^[1]

La fisioterapia, la terapia occupazionale e la logopedia svolgono ruoli cruciali nell’aiutare le persone con PROS a mantenere o migliorare la loro funzionalità. I fisioterapisti lavorano sul movimento, la forza e l’equilibrio, che possono essere impegnativi quando gli arti sono di dimensioni diverse o le articolazioni sono instabili. I terapisti occupazionali aiutano le persone ad adattare le loro attività quotidiane e possono raccomandare dispositivi di assistenza come impugnature speciali per scrivere, abbigliamento adattato o strumenti modificati per mangiare e per la cura personale. I logopedisti assistono con le difficoltà di comunicazione e i problemi di deglutizione che possono verificarsi quando PROS colpisce il viso, la bocca o il cervello.^[1]

Terapie molecolari mirate

Mentre i trattamenti standard aiutano a gestire i sintomi, non affrontano la causa sottostante di PROS: i geni PIK3CA iperattivi che dicono alle cellule di crescere e dividersi troppo. È qui che entrano in gioco le terapie innovative. I ricercatori hanno testato una promettente nuova classe di farmaci chiamati inibitori del PIK3CA, progettati per bloccare la proteina difettosa prodotta dal gene mutato.^[1]

Il farmaco più ampiamente studiato in questa categoria è alpelisib (conosciuto anche con il nome in codice BYL719). Questo farmaco rappresenta un approccio fondamentalmente diverso al trattamento di PROS perché mira alla via molecolare che causa la crescita eccessiva del tessuto, piuttosto che limitarsi a trattare i sintomi che ne derivano. Alpelisib funziona bloccando l’enzima PI3K iperattivo, il che riduce la segnalazione cellulare eccessiva e aiuta a regolare la crescita e la divisione cellulare verso livelli normali.^[1]

Gli studi clinici che testano alpelisib hanno mostrato risultati incoraggianti. Molti pazienti hanno sperimentato una riduzione del dolore e una diminuzione delle dimensioni dei loro tessuti cresciuti eccessivamente e delle malformazioni vascolari. Questi miglioramenti hanno aiutato alcune persone a muoversi più facilmente, hanno ridotto la loro necessità di altri trattamenti e hanno generalmente migliorato la loro qualità di vita.^[1]

Sulla base di questi risultati promettenti, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato alpelisib nel 2022 specificamente per adulti e bambini con PROS grave che richiedono terapia sistemica (per tutto il corpo). Questa approvazione ha segnato una tappa importante perché è stato il primo farmaco approvato per trattare la causa sottostante di PROS piuttosto che limitarsi a gestire i singoli sintomi.^[1]

Come tutti i farmaci, gli inibitori del PIK3CA possono causare effetti collaterali. Negli studi clinici, alcuni effetti collaterali comuni osservati con alpelisib includevano alti livelli di zucchero nel sangue (che a volte richiedevano trattamento con farmaci per il diabete), ulcere della bocca, diarrea, nausea, eruzioni cutanee e affaticamento. Effetti collaterali più gravi possono includere aumenti significativi di zucchero nel sangue, eruzioni cutanee gravi o problemi renali. A causa di questi potenziali effetti collaterali, le persone che assumono inibitori del PIK3CA necessitano di monitoraggio regolare con esami del sangue e controlli per individuare e gestire precocemente eventuali problemi.^[1]

Vivere con PROS

Vivere con lo spettro di crescita eccessiva correlata al gene PIK3CA influisce su molti aspetti della vita quotidiana, toccando non solo la salute fisica ma anche il benessere emotivo, le interazioni sociali, il rendimento scolastico e le dinamiche familiari. Le sfide specifiche dipendono da quali parti del corpo sono colpite e da quanto sono gravi i sintomi, ma quasi tutte le famiglie scoprono che il PROS richiede adattamenti significativi alle routine quotidiane.^[1]

Fin dall’infanzia, molti bambini con PROS affrontano sfide con le funzioni di base. Un tono muscolare scarso può rendere difficile per i neonati alimentarsi, sia al seno che con il biberon. Possono stancarsi facilmente durante le sessioni di alimentazione, impiegare molto tempo per finire o avere difficoltà a coordinare la suzione e la deglutizione. Man mano che questi bambini crescono, i pasti possono continuare a essere impegnativi, e alcuni bambini hanno bisogno di lavorare con nutrizionisti e terapisti dell’alimentazione per mantenere una nutrizione adeguata e un peso sano.^[1]

La mobilità fisica rappresenta una sfida quotidiana importante per molti bambini e adulti con PROS. Arti cresciuti eccessivamente, lunghezze delle gambe diseguali, piedi grandi o di forma insolita e articolazioni instabili possono rendere la camminata dolorosa e difficile. Attività semplici che gli altri danno per scontate, come salire le scale, correre o giocare con gli amici, possono essere impossibili o richiedere attrezzature speciali. Molti bambini traggono beneficio dal lavorare con fisioterapisti che possono insegnare loro modi adattivi per muoversi e aiutare a rafforzare i muscoli intorno alle aree colpite.^[1]

Vestirsi e gestire la cura personale può diventare complicato. I bambini con mani e dita cresciute eccessivamente o deboli possono avere difficoltà ad abbottonare camicie, chiudere le cerniere dei pantaloni o allacciare le scarpe. Le famiglie spesso scoprono che scegliere vestiti con elastici in vita e top che si infilano sopra la testa rende il vestirsi più facile e aiuta i bambini a mantenere l’indipendenza. Trovare scarpe che calzino è una frustrazione comune, soprattutto quando i piedi sono molto larghi, grandi o quando le dita dei piedi sono colpite.^[1]

La scuola presenta sfide sia accademiche che sociali. I bambini con coinvolgimento cerebrale possono avere disabilità intellettive, difficoltà di apprendimento o problemi di linguaggio e udito che richiedono servizi di educazione speciale. Molti bambini hanno piani educativi individualizzati che delineano gli adattamenti di cui hanno bisogno per imparare in modo efficace. Le limitazioni fisiche possono rendere difficile partecipare alle lezioni di ginnastica o alle attività del parco giochi, il che può portare a sentimenti di essere lasciati fuori o diversi dai coetanei.^[1]

Le differenze visibili causate dal PROS possono influenzare l’autostima e le relazioni sociali. I bambini possono affrontare domande, sguardi o persino commenti scortesi da parte di altri bambini che non comprendono la loro condizione. Gli adolescenti, che sono particolarmente consapevoli dell’aspetto e dell’adattamento sociale, possono lottare con problemi di immagine corporea. Costruire fiducia e resilienza diventa una parte importante dell’affrontare il PROS.^[1]

Il dolore è una realtà quotidiana per molte persone con PROS. I tessuti cresciuti eccessivamente possono premere sui nervi, le articolazioni possono far male e le malformazioni vascolari possono causare disagio cronico. Questo dolore continuo può interferire con il sonno, l’umore, la concentrazione e la capacità di partecipare alle attività. Imparare a gestire il dolore diventa un’abilità cruciale, spesso richiedendo una combinazione di farmaci, fisioterapia e strategie di coping.^[1]

L’impatto emotivo e psicologico del PROS si estende oltre l’individuo colpito per toccare l’intera famiglia. I genitori spesso sperimentano stress legato alle richieste di assistenza, preoccupazione per il futuro del loro bambino e la sfida di coordinare cure mediche complesse. I fratelli possono sentirsi trascurati quando così tanta attenzione e risorse della famiglia sono concentrate sul bambino con PROS. Lo stress finanziario derivante dalle spese mediche, il tempo libero dal lavoro per gli appuntamenti e il costo di attrezzature speciali aggiunge un altro livello di stress.^[1]

Nonostante queste sfide, molte famiglie sviluppano strategie di coping efficaci. Imparano ad adattare le attività alle capacità del loro bambino piuttosto che concentrarsi sulle limitazioni. Si connettono con gruppi di supporto dove possono condividere esperienze e imparare da altri che affrontano sfide simili. Celebrano piccole vittorie e aiutano i loro bambini a trovare attività di cui possono godere ed eccellere, costruendo fiducia e un senso di realizzazione.^[1]

Prospettive e Prognosi

La prognosi per i bambini con lo Spettro di Crescita Eccessiva Correlata al Gene PIK3CA varia considerevolmente da persona a persona. Molti fattori influenzano il modo in cui la condizione incide sulla vita di qualcuno, incluso quali parti del corpo sono coinvolte, quanto è grave la crescita eccessiva e se si sviluppano complicazioni nel tempo.^[1]

I bambini con forme lievi di PROS che colpiscono solo aree isolate del corpo possono spesso vivere una durata di vita tipica. Alcuni bambini sperimentano sintomi che sono progressivi all’inizio ma poi si stabilizzano man mano che invecchiano. Tuttavia, questo non è vero per tutti: alcuni casi lievi continuano a peggiorare nel tempo.^[1]

I bambini la cui PROS colpisce il cervello tendono ad affrontare sfide più serie. L’ingrossamento del cervello può portare a ritardi nello sviluppo, disabilità cognitive, convulsioni e altri problemi neurologici. Queste complicazioni influenzano significativamente la qualità della vita e possono richiedere cure mediche e supporto continui.^[1]

Quando la PROS causa problemi di mobilità, come lunghezze delle gambe molto diverse o crescita eccessiva che rende difficile camminare, i bambini potrebbero aver bisogno di dispositivi di assistenza o interventi chirurgici multipli. Queste sfide fisiche possono influenzare la capacità di un bambino di partecipare ad attività normali e possono richiedere adattamenti a scuola e a casa.^[1]

Il grado di disabilità intellettiva nella PROS sembra essere principalmente correlato alla gravità di eventuali complicazioni cerebrali. In particolare, la presenza e la gravità delle convulsioni, modelli anomali di sviluppo cerebrale come la polimicrogiria e l’accumulo di liquido nel cervello giocano ruoli importanti nel determinare i risultati cognitivi.^[1]

Alcuni bambini con PROS sviluppano anche complicazioni che coinvolgono i loro organi interni, vasi sanguigni o altri sistemi. Quando la crescita eccessiva colpisce il cuore, i polmoni o altri organi vitali, può creare situazioni potenzialmente letali che richiedono attenzione medica immediata. Le malformazioni vascolari, in particolare quelle che coinvolgono i vasi linfatici, possono causare problemi continui con gonfiore, dolore e occasionalmente sanguinamento.^[1]

La diagnosi precoce e l’intervento possono migliorare i risultati permettendo ai medici di monitorare le complicazioni e fornire cure appropriate prima che i problemi diventino gravi. Un follow-up regolare con specialisti che comprendono la PROS è importante per gestire la condizione nel tempo.^[1]

Studi Clinici Attivi

Attualmente sono disponibili 5 studi clinici attivi che stanno valutando nuove terapie mirate per il trattamento della PROS. Questi studi rappresentano un’opportunità importante per i pazienti di accedere a trattamenti innovativi che potrebbero aiutare a controllare la crescita anomala dei tessuti e migliorare i sintomi associati alla condizione.

Gli studi clinici attualmente in corso per lo Spettro di crescita eccessiva correlata al gene PIK3CA rappresentano importanti opportunità per i pazienti di accedere a terapie innovative. La maggior parte degli studi si concentra su inibitori del PIK3CA, come l’alpelisib e l’RLY-2608, che mirano a bloccare specificamente le vie molecolari responsabili della crescita anomala dei tessuti.

Un aspetto importante da notare è che questi studi includono sia bambini che adulti, riconoscendo che la PROS può colpire persone di tutte le età. Gli studi valutano non solo l’efficacia nel ridurre le dimensioni delle lesioni, ma anche la sicurezza a lungo termine e l’impatto sulla qualità di vita dei pazienti.

La disponibilità di questi studi in diversi paesi europei, tra cui Italia, Francia, Spagna, Germania e altri, facilita l’accesso a questi trattamenti sperimentali per un numero maggiore di pazienti. I criteri di inclusione generalmente richiedono la conferma della mutazione del PIK3CA e la presenza di lesioni misurabili che causano sintomi o limitano le attività quotidiane.

È importante sottolineare che la partecipazione a questi studi deve essere discussa con il proprio medico curante, che può valutare l’idoneità individuale e fornire informazioni dettagliate sui potenziali benefici e rischi associati a ciascuno studio.