Quando le cellule tumorali presentano una mutazione nel gene KRAS, la malattia diventa sia più difficile da trattare che, paradossalmente, più aggredibile in modo mirato. Per decenni, medici e ricercatori hanno affrontato un enigma: come trattare i tumori causati da questa alterazione genetica comune. Oggi stanno emergendo nuovi trattamenti che offrono speranza dove un tempo c’era solo frustrazione, anche se il percorso è ancora lungo.

Quando il Cancro Incontra KRAS

Il gene KRAS risiede silenziosamente nelle nostre cellule, agendo come un interruttore molecolare che controlla quando le cellule crescono, si dividono o muoiono. In condizioni normali, questo gene produce una proteina che si comporta come un semaforo responsabile: a volte verde, permettendo la crescita cellulare, a volte rosso, fermandola. La proteina si attiva quando si lega a una molecola chiamata GTP, e si disattiva quando converte il GTP in un’altra molecola chiamata GDP.^[1]

Ma quando il gene KRAS muta, tutto cambia. La mutazione essenzialmente blocca l’interruttore in posizione “acceso”. La proteina mutata continua a inviare segnali alle cellule di crescere e moltiplicarsi senza sosta, anche quando dovrebbero riposare o morire. Questa crescita incontrollata è uno dei meccanismi fondamentali alla base di molti tumori.^[4]

Le mutazioni KRAS sono notevolmente comuni in diversi tipi di cancro. Nel tumore del colon-retto, circa il 40-45 percento dei tumori presenta una mutazione KRAS. Nel tumore polmonare non a piccole cellule, la percentuale varia dal 15 al 25 percento tra tutti i pazienti, anche se può raggiungere il 50 percento nelle popolazioni caucasiche. La statistica più impressionante viene dal tumore del pancreas, dove oltre il 90 percento dei tumori presenta mutazioni KRAS.^[3][16][5]

Queste mutazioni non solo guidano la crescita tumorale, ma cambiano anche il modo in cui la malattia si comporta e risponde al trattamento. La mutazione si verifica durante la vita di una persona all’interno delle cellule tumorali stesse. Non è ereditata dai genitori, il che significa che i membri della famiglia non corrono automaticamente un rischio maggiore. Tuttavia, una volta presente in un tumore, la mutazione KRAS spesso segnala un decorso della malattia più aggressivo e resistenza a certe terapie.^[3][8]

La Scoperta: Il Ruolo del Test dei Biomarcatori

Quando qualcuno riceve una diagnosi di cancro, in particolare al polmone, colon-retto o pancreas, uno dei primi e più cruciali passi consiste nel testare il tumore per la presenza di mutazioni genetiche. Questo processo, chiamato test dei biomarcatori o profilazione molecolare, esamina la composizione genetica del tumore per identificare cambiamenti specifici che potrebbero guidare la crescita del cancro.^[5]

Il test per le mutazioni KRAS richiede tipicamente un piccolo campione di tessuto dal tumore, ottenuto attraverso una biopsia (rimozione di un piccolo pezzo di tessuto con un ago o uno strumento chirurgico) o durante un intervento chirurgico per rimuovere il tumore. In alcuni casi, i medici possono anche testare campioni di sangue per frammenti di DNA tumorale circolanti nel flusso sanguigno, una tecnica chiamata biopsia liquida. Il campione viene poi inviato a un laboratorio dove i tecnici analizzano il DNA del tumore per rilevare eventuali mutazioni KRAS e identificare il sottotipo specifico.^[5][8]

I risultati del test tornano indicando “KRAS wild-type”, che significa che non è presente alcuna mutazione, o “KRAS mutato” con il cambiamento specifico identificato, come “KRAS G12C” o “KRAS G12V”. Questa informazione diventa una pietra angolare del piano di trattamento. Il test può essere eseguito singolarmente o come parte di un pannello più ampio che esamina più geni contemporaneamente utilizzando il sequenziamento di nuova generazione, che può fornire un quadro più completo della biologia del tumore.^[5][17]

Idealmente, il test dei biomarcatori dovrebbe avvenire prima di iniziare qualsiasi trattamento, inclusa la chemioterapia o l’immunoterapia. I risultati possono richiedere da una a due settimane per arrivare, ma aspettare queste informazioni di solito vale la pena, poiché può cambiare fondamentalmente l’approccio terapeutico. Molti centri oncologici, in particolare quelli designati dal National Cancer Institute, hanno esperienza con il test completo dei biomarcatori e possono guidare i pazienti attraverso il processo.^[8]

Trattamento Standard Quando KRAS è Coinvolto

Per molti anni, avere una mutazione KRAS significava meno opzioni di trattamento e spesso una prognosi peggiore. La mutazione influenza il modo in cui i tumori rispondono a varie terapie, a volte rendendo i trattamenti meno efficaci o completamente inefficaci. Comprendere queste limitazioni è stato importante quanto sviluppare nuove soluzioni.

Nel tumore del colon-retto con KRAS wild-type (senza mutazione presente), i medici possono utilizzare una classe di farmaci chiamati inibitori dell’EGFR, come cetuximab (Erbitux) o panitumumab (Vectibix). Questi farmaci funzionano bloccando una proteina sulla superficie cellulare che normalmente riceve segnali di crescita. Tuttavia, quando KRAS è mutato, bypassa completamente questa proteina di superficie rimanendo costantemente attivato all’interno della cellula. Di conseguenza, bloccare l’EGFR diventa inutile: i segnali di crescita continuano comunque. I pazienti con tumore del colon-retto con mutazione KRAS non possono beneficiare degli inibitori dell’EGFR e non dovrebbero riceverli.^[5][4]

La chemioterapia rimane una pietra angolare del trattamento per i tumori con mutazione KRAS. Nel tumore polmonare, le combinazioni chemioterapiche standard includono tipicamente farmaci a base di platino come cisplatino o carboplatino abbinati ad altri agenti come pemetrexed o paclitaxel. Questi farmaci funzionano danneggiando il DNA o interrompendo la divisione cellulare, colpendo sia le cellule tumorali che alcune cellule sane in rapida divisione. Il trattamento di solito continua per diversi cicli, con ogni ciclo della durata di tre o quattro settimane.^[4][13]

Gli effetti collaterali della chemioterapia possono essere sostanziali e variano a seconda dei farmaci specifici utilizzati. I problemi comuni includono affaticamento, nausea e vomito, perdita di capelli, aumento del rischio di infezioni a causa del basso numero di globuli bianchi, e intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi (una condizione chiamata neuropatia periferica). I medici possono spesso gestire questi effetti collaterali con farmaci di supporto e aggiustamenti del dosaggio o dei tempi.

L’immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento del cancro negli ultimi anni, ma la sua efficacia nei tumori con mutazione KRAS dipende da altri fattori. Questi trattamenti, come pembrolizumab (Keytruda) o nivolumab (Opdivo), funzionano scatenando il sistema immunitario per attaccare le cellule tumorali. Nel tumore polmonare, l’immunoterapia è ora comunemente utilizzata da sola o in combinazione con la chemioterapia come trattamento di prima linea, indipendentemente dallo stato di KRAS. La presenza di mutazioni KRAS non predice necessariamente quanto bene funzionerà l’immunoterapia: altri biomarcatori, in particolare l’espressione di PD-L1 e il carico mutazionale tumorale, sono più importanti per queste decisioni.^[4][13]

Gli effetti collaterali dell’immunoterapia differiscono da quelli della chemioterapia. Poiché questi farmaci attivano il sistema immunitario, possono causare eventi avversi correlati all’immunità dove il sistema immunitario attacca i tessuti normali. Questo potrebbe colpire i polmoni (causando polmonite), il colon (colite), il fegato (epatite), la pelle (eruzione cutanea) o le ghiandole che producono ormoni (problemi alla tiroide o diabete). Sebbene spesso meno gravi degli effetti collaterali della chemioterapia, i problemi correlati all’immunità possono talvolta essere seri e richiedere un trattamento immediato con steroidi o altri farmaci immunosoppressori.

I farmaci anti-angiogenici, come il bevacizumab (Avastin), rappresentano un’altra opzione di trattamento. Questi farmaci funzionano bloccando la formazione di nuovi vasi sanguigni che alimentano i tumori. Nel tumore del colon-retto, il bevacizumab può essere combinato con la chemioterapia indipendentemente dallo stato di KRAS. Gli effetti collaterali possono includere pressione alta, proteine nelle urine, problemi di sanguinamento e ritardata guarigione delle ferite.^[4]

Anche la radioterapia e la chirurgia svolgono ruoli importanti, in particolare per la malattia localizzata o siti specifici di diffusione. Il piano di trattamento dipende molto dallo stadio del cancro, dalla posizione e da quanto si è diffuso, così come dalla salute generale e dalle preferenze del paziente.

La Svolta: Farmaci Mirati negli Studi Clinici

Per quasi quattro decenni dopo che KRAS è stato identificato per la prima volta nel 1982, si è guadagnato una reputazione come “non-druggable” (non aggredibile con farmaci). La superficie liscia e sferica della proteina sembrava non offrire alcun punto dove i farmaci potessero aggrapparsi. Gli scienziati cercavano invano tasche o scanalature dove un farmaco potesse legarsi e disattivare la proteina mutata. Questa sfida significava che mentre altre mutazioni che causano il cancro diventavano obiettivi di farmaci di successo, KRAS rimaneva frustrantemente fuori portata.^[4][6]

La svolta è arrivata circa un decennio fa quando i ricercatori hanno scoperto qualcosa di notevole: la forma G12C del KRAS mutato forma brevemente una piccola tasca che non esiste nella proteina normale o in altre mutazioni KRAS. Ancora più importante, hanno scoperto che alcune molecole potevano insinuarsi in questa tasca ed essenzialmente bloccare la proteina nel suo stato inattivo, legato al GDP. Questa scoperta ha aperto la porta allo sviluppo della prima generazione di inibitori KRAS.^[6]

Inibitori KRAS G12C: Dal Laboratorio all’Approvazione

Il primo inibitore KRAS G12C ad ottenere l’approvazione è stato il sotorasib (Lumakras), autorizzato dalla Food and Drug Administration statunitense nel 2021 per adulti con tumore polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico con mutazione KRAS G12C che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica. Questa approvazione ha segnato un momento storico: il primo farmaco specificamente mirato a una mutazione KRAS in qualsiasi tipo di cancro.^[4][17]

Il sotorasib funziona legandosi covalentemente, formando un legame chimico permanente, alla proteina KRAS G12C mutata, intrappolandola in uno stato inattivo. Gli studi clinici hanno mostrato che circa il 40 percento dei pazienti con tumore polmonare trattati con sotorasib ha sperimentato una riduzione del tumore, con risposte che duravano in media circa 11 mesi. Il farmaco si assume per via orale come pillola, una volta al giorno, rendendolo comodo rispetto alla chemioterapia endovenosa.^[13]

Gli effetti collaterali comuni del sotorasib includono diarrea, dolori muscolari e ossei, nausea, affaticamento ed elevazioni degli enzimi epatici rilevate negli esami del sangue. La maggior parte degli effetti collaterali è gestibile, anche se alcuni pazienti richiedono riduzioni della dose. Problemi gravi ma meno comuni possono includere tossicità epatica e infiammazione polmonare.

Poco dopo il sotorasib, un secondo inibitore KRAS G12C chiamato adagrasib (Krazati) ha ricevuto l’approvazione della FDA nel 2022, anch’esso per il tumore polmonare con mutazione KRAS G12C. L’adagrasib funziona attraverso un meccanismo simile, legandosi covalentemente alla proteina mutata. Negli studi clinici, circa il 43 percento dei pazienti ha sperimentato una riduzione del tumore, con risposte che duravano circa otto o nove mesi. Come il sotorasib, l’adagrasib si assume per via orale, anche se richiede due somministrazioni giornaliere.^[4][13]

Gli effetti collaterali dell’adagrasib si sovrappongono al profilo del sotorasib ma possono essere un po’ più frequenti. Nausea, diarrea, vomito e affaticamento sono comuni. Si verificano anche elevazioni degli enzimi epatici e richiedono monitoraggio. Il programma di due volte al giorno può essere meno conveniente per alcuni pazienti ma consente livelli di farmaco più stabili nel sangue.

È importante notare che la FDA ha anche approvato l’adagrasib in combinazione con cetuximab (l’inibitore dell’EGFR) per adulti con tumore del colon-retto con mutazione KRAS G12C che si è diffuso oltre il colon. Questo rappresenta il primo trattamento approvato specificamente mirato a KRAS nel tumore del colon-retto. L’approccio combinato sembra funzionare meglio dell’adagrasib da solo in questo tipo di cancro, anche se comporta effetti collaterali da entrambi i farmaci.^[12][17]

Oltre G12C: Prendere di Mira Altre Mutazioni KRAS

Mentre gli inibitori G12C rappresentano un grande traguardo, la mutazione G12C rappresenta solo circa il 13-14 percento delle mutazioni KRAS nel tumore polmonare e percentuali ancora più piccole in altri tumori. La maggior parte dei tumori con mutazione KRAS ha sottotipi diversi—G12D, G12V, G13D e altri—che non possono essere trattati con i farmaci attualmente approvati. Lo sviluppo di inibitori per queste altre mutazioni rimane un’area attiva di ricerca.^[4][17]

Diversi farmaci sperimentali che prendono di mira mutazioni KRAS non-G12C sono ora in studi clinici di fase iniziale. Questi studi tipicamente iniziano con studi di Fase I focalizzati sulla determinazione di dosi sicure e sull’identificazione degli effetti collaterali. Se un farmaco appare sicuro e mostra segni di attività, passa agli studi di Fase II che testano l’efficacia in gruppi più grandi di pazienti. Infine, gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con le opzioni standard per determinare se offre risultati superiori.

Alcuni di questi farmaci più recenti adottano approcci diversi rispetto agli inibitori G12C. Invece di bloccare KRAS in uno stato inattivo, alcuni composti sperimentali impediscono alla proteina mutata di attaccarsi correttamente alla membrana cellulare dove deve essere per inviare segnali di crescita. Altri funzionano bloccando proteine che interagiscono con il KRAS mutato, essenzialmente tagliando la sua rete di supporto. Sebbene ancora in fasi di test iniziali, risultati preliminari di alcuni di questi studi hanno mostrato riduzione tumorale in pazienti i cui tumori portano mutazioni G12D, G12V e altre.^[4][18]

Approcci di Terapia Genica

Oltre ai farmaci a piccole molecole che si legano alla proteina mutata, i ricercatori stanno esplorando strategie di terapia genica che lavorano a livello genetico. Questi approcci mirano a silenziare il gene KRAS mutato, sostituirlo con una versione normale, o usare la mutazione stessa come bersaglio per un attacco immunitario.^[18]

Una direzione promettente coinvolge l’uso di brevi frammenti di materiale genetico chiamati siRNA (piccolo RNA interferente) o oligonucleotidi antisenso per bloccare specificamente la produzione della proteina KRAS mutata. Queste molecole sono progettate per riconoscere e legarsi al messaggio genetico KRAS mutato, impedendogli di essere tradotto in proteina. La sfida sta nel consegnare queste molecole specificamente alle cellule tumorali in tutto il corpo.

Un altro concetto di terapia genica utilizza virus modificati o nanoparticelle (minuscole particelle ingegnerizzate) come veicoli di consegna per trasportare geni o molecole terapeutiche direttamente nelle cellule tumorali. Studi iniziali in modelli di laboratorio hanno mostrato che questi sistemi di consegna possono ridurre con successo i livelli di proteina KRAS mutata e rallentare la crescita tumorale, ma tradurre questi risultati in pazienti umani rimane impegnativo.^[18]

Queste terapie basate sui geni sono ancora in gran parte in sviluppo preclinico o in test clinici molto iniziali. Rappresentano una direzione di ricerca a lungo termine piuttosto che opzioni di trattamento a breve termine, ma il loro sviluppo potrebbe alla fine fornire alternative per pazienti i cui tumori non rispondono ai farmaci attuali.

Strategie di Combinazione e Partnership con l’Immunoterapia

Una lezione importante dal trattamento dei tumori con mutazione KRAS è che gli approcci con un singolo farmaco spesso affrontano resistenza. Le cellule tumorali si dimostrano straordinariamente adattabili, trovando modi per aggirare il blocco creato dagli inibitori KRAS. I ricercatori hanno scoperto che i tumori trattati con inibitori KRAS G12C a volte attivano vie di crescita alternative o sviluppano nuove mutazioni che ripristinano la sopravvivenza delle cellule tumorali nonostante il farmaco.^[4][13]

Questa consapevolezza ha guidato un’ampia ricerca sulle terapie di combinazione. Gli studi clinici stanno ora testando inibitori KRAS abbinati a chemioterapia, immunoterapia, altri farmaci mirati o più combinazioni contemporaneamente. L’obiettivo è attaccare il cancro da diversi angoli simultaneamente, rendendo più difficile lo sviluppo della resistenza.

Un approccio particolarmente innovativo combina la terapia mirata a KRAS con l’immunoterapia in un modo inaspettato. I ricercatori hanno scoperto che quando gli inibitori KRAS si legano alla proteina mutata all’interno delle cellule tumorali, frammenti di questo complesso farmaco-proteina possono apparire sulla superficie cellulare. Gli scienziati hanno ingegnerizzato anticorpi speciali che riconoscono questi frammenti di superficie e segnalano le cellule tumorali per la distruzione da parte del sistema immunitario. In studi di laboratorio iniziali, questo approccio ha aiutato a superare la resistenza agli inibitori KRAS e ha arruolato cellule immunitarie per uccidere cellule tumorali che potrebbero altrimenti sopravvivere alla terapia mirata.^[10]

Sono in corso studi clinici che combinano inibitori KRAS G12C con farmaci immunoterapici inibitori dei checkpoint (come pembrolizumab o nivolumab). I risultati iniziali suggeriscono che alcuni pazienti possono beneficiare di questa combinazione, anche se gli effetti collaterali di entrambi i tipi di farmaci devono essere gestiti attentamente. Questi studi vengono condotti presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni.^[13]

Dove Si Svolgono gli Studi e Chi Può Partecipare

Gli studi clinici che testano nuovi trattamenti mirati a KRAS vengono condotti presso centri oncologici negli Stati Uniti, in tutta Europa e in altri paesi del mondo. I principali centri medici accademici e i centri oncologici completi designati dal National Cancer Institute spesso hanno disponibili più studi relativi a KRAS.

L’idoneità agli studi dipende da diversi fattori: il tipo specifico di cancro, quale mutazione KRAS è presente, quali trattamenti precedenti il paziente ha ricevuto, l’estensione della diffusione della malattia e lo stato di salute generale. La maggior parte degli studi richiede una conferma documentata attraverso il test dei biomarcatori che il tumore porta la specifica mutazione KRAS presa di mira dal farmaco sperimentale.

Alcuni studi si concentrano esclusivamente su pazienti il cui cancro è progredito dopo i trattamenti standard, fornendo opzioni quando altre terapie hanno fallito. Altri testano nuovi farmaci come linee di trattamento più precoci, potenzialmente offrendo opzioni più efficaci prima che si sviluppi la resistenza alle terapie standard. Gli studi possono anche avere requisiti specifici riguardo alla funzionalità degli organi, in particolare la salute dei reni e del fegato, per garantire che i pazienti possano metabolizzare ed eliminare in sicurezza i farmaci sperimentali.

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia
  • Combinazioni a base di platino con cisplatino o carboplatino abbinati ad agenti come pemetrexed o paclitaxel
  • Trattamento standard di prima linea per molti tumori polmonari e del colon-retto con mutazione KRAS
  • Il trattamento viene tipicamente somministrato in cicli della durata di tre o quattro settimane
  • Gli effetti collaterali includono affaticamento, nausea, perdita di capelli, aumento del rischio di infezioni e danno nervoso
• Immunoterapia
  • Inibitori dei checkpoint come pembrolizumab (Keytruda) o nivolumab (Opdivo)
  • Funzionano attivando il sistema immunitario per attaccare le cellule tumorali
  • Possono essere utilizzati da soli o in combinazione con la chemioterapia nel tumore polmonare
  • L’efficacia dipende più dall’espressione di PD-L1 e dal carico mutazionale tumorale che dallo stato di KRAS
  • Gli effetti collaterali coinvolgono l’iperattivazione del sistema immunitario che colpisce i tessuti normali
• Inibitori KRAS G12C
  • Sotorasib (Lumakras) approvato nel 2021 per il tumore polmonare con mutazione KRAS G12C
  • Adagrasib (Krazati) approvato nel 2022 per il tumore polmonare e in combinazione per il tumore del colon-retto
  • Primi farmaci specificamente mirati a una mutazione KRAS
  • Funzionano bloccando la proteina mutata in uno stato inattivo
  • Assunti come pillole orali, offrendo comodità rispetto ai trattamenti endovenosi
  • Tassi di risposta intorno al 40-43 percento con risposte che durano mesi
• Inibitori dell’EGFR (per KRAS wild-type)
  • Cetuximab (Erbitux) e panitumumab (Vectibix) per il tumore del colon-retto senza mutazione KRAS
  • Bloccano i segnali di crescita sulla superficie cellulare
  • Non efficaci quando KRAS è mutato, poiché la mutazione bypassa questa via
  • Possono essere combinati con adagrasib per il tumore del colon-retto con mutazione KRAS G12C
• Terapia Anti-angiogenica
  • Bevacizumab (Avastin) blocca la formazione di vasi sanguigni che alimentano i tumori
  • Può essere combinato con la chemioterapia indipendentemente dallo stato di KRAS
  • Utilizzato nei tumori del colon-retto e polmonari
  • Gli effetti collaterali includono pressione alta, problemi di sanguinamento e ritardata guarigione delle ferite
• Approcci di Combinazione negli Studi Clinici
  • Inibitori KRAS combinati con chemioterapia per attaccare il cancro da più angoli
  • Inibitori KRAS abbinati all’immunoterapia per superare la resistenza
  • Combinazioni di farmaci mirati che bloccano diverse vie
  • Coniugati anticorpo-farmaco che utilizzano complessi KRAS-farmaco per reclutare l’attacco immunitario
  • Test in corso in studi clinici di Fase I, II e III in tutto il mondo
• Terapia Genica (Sperimentale)
  • siRNA e oligonucleotidi antisenso per silenziare l’espressione del gene KRAS mutato
  • Virus modificati o nanoparticelle per consegnare molecole terapeutiche alle cellule tumorali
  • Approcci per utilizzare la mutazione KRAS come bersaglio per il riconoscimento immunitario
  • Ancora in gran parte in sviluppo preclinico o clinico molto iniziale
• Radioterapia e Chirurgia
  • Utilizzate per la malattia localizzata o siti specifici di diffusione del cancro
  • Spesso combinate con trattamenti sistemici come chemioterapia o terapia mirata
  • Il ruolo dipende dallo stadio del cancro, dalla posizione e dagli obiettivi terapeutici complessivi