Le mutazioni del gene KRAS G12C rappresentano alterazioni genetiche specifiche presenti in alcuni tumori solidi avanzati. Attualmente sono in corso numerosi studi clinici che testano nuove terapie mirate per pazienti affetti da tumori con questa particolare mutazione, con l’obiettivo di migliorare i risultati del trattamento e la qualità di vita.

Studi clinici in corso per pazienti con mutazione del gene K-ras

La mutazione del gene KRAS G12C è un’alterazione genetica specifica che si riscontra in diversi tipi di tumore, tra cui il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il cancro del colon-retto e altri tumori solidi avanzati. Negli ultimi anni, la ricerca scientifica ha compiuto progressi significativi nello sviluppo di terapie mirate che colpiscono specificamente questa mutazione. Attualmente sono disponibili 8 studi clinici che stanno valutando nuovi trattamenti per pazienti con tumori che presentano la mutazione KRAS G12C.

Questi studi clinici stanno testando diverse molecole sperimentali, sia in monoterapia che in combinazione con altri farmaci antitumorali. Le terapie mirate che bloccano la proteina KRAS G12C mutata rappresentano un approccio innovativo nel trattamento di questi tumori, offrendo nuove speranze per i pazienti che hanno esaurito le opzioni terapeutiche standard.

Studi clinici disponibili

Studio di MK-1084, cetuximab e mFOLFOX6 in combinazione rispetto a mFOLFOX6 con o senza bevacizumab per pazienti con cancro del colon-retto avanzato con mutazione KRAS G12C

Localizzazione: Finlandia, Francia, Germania, Ungheria, Italia, Paesi Bassi, Polonia, Romania, Spagna

Questo studio clinico si concentra sul trattamento di pazienti con cancro del colon-retto localmente avanzato, non asportabile chirurgicamente o metastatico. Il tumore deve presentare una specifica alterazione genetica chiamata mutazione KRAS G12C. Lo studio testa un nuovo farmaco chiamato MK-1084 in combinazione con altri trattamenti antitumorali, tra cui cetuximab (una terapia mirata) e mFOLFOX6 (una chemioterapia combinata che include oxaliplatino, fluorouracile e calcio folinato).

Lo studio confronta due diversi approcci terapeutici: un gruppo riceverà MK-1084, cetuximab e mFOLFOX6, mentre l’altro gruppo riceverà mFOLFOX6 da solo o con un altro farmaco chiamato bevacizumab. L’obiettivo principale è determinare se l’aggiunta di MK-1084 e cetuximab alla chemioterapia standard sia sicura ed efficace per il trattamento di questo tipo specifico di cancro del colon-retto.

Durante lo studio, i pazienti riceveranno i trattamenti assegnati attraverso una combinazione di compresse orali (MK-1084) e infusioni endovenose (altri farmaci). I farmaci saranno somministrati secondo un programma specifico e i pazienti saranno monitorati regolarmente per valutare l’efficacia del trattamento e verificare eventuali effetti collaterali.

Criteri di inclusione principali: I pazienti devono avere un cancro del colon-retto confermato in stadio III o IV, localmente avanzato non asportabile o metastatico. È necessaria la presenza della mutazione KRAS G12C nel tessuto tumorale. I partecipanti devono essere adulti (18 anni o più). Per la Parte 2 dello studio, i pazienti non devono aver ricevuto trattamenti precedenti per la malattia avanzata o metastatica.

Criteri di esclusione principali: Storia di metastasi cerebrali attive o condizioni del sistema nervoso centrale, precedente trattamento con inibitori KRAS G12C, allergia nota ai farmaci dello studio, malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico, ipertensione non controllata, intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti, gravi condizioni cardiache, gravidanza o allattamento.

Studio di sotorasib per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato o metastatico con mutazione KRAS G12C precedentemente trattati

Localizzazione: Francia

Questo studio si concentra sul carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico o localmente avanzato non asportabile chirurgicamente. Nello specifico, riguarda casi in cui il tumore presenta una particolare alterazione genetica chiamata mutazione KRAS G12C. Lo studio utilizza un farmaco chiamato sotorasib (noto anche come LUMYKRAS o AMG 510), che viene somministrato sotto forma di compresse per via orale.

Lo scopo di questa ricerca è comprendere come i tumori rispondono al trattamento dopo 4 mesi e identificare marcatori biologici che potrebbero spiegare perché alcuni pazienti smettono di rispondere alla terapia. Lo studio coinvolgerà pazienti che hanno già ricevuto almeno un trattamento precedente per il loro tumore polmonare avanzato.

Durante lo studio, i partecipanti assumeranno compresse di sotorasib quotidianamente. Saranno sottoposti a controlli medici regolari e scansioni di imaging ogni 8 settimane per monitorare la risposta del tumore al trattamento. Lo studio prevede anche la raccolta di campioni di tessuto prima, durante e dopo il trattamento per comprendere meglio come funziona il farmaco e perché alcuni tumori potrebbero diventare resistenti ad esso.

Criteri di inclusione principali: Età minima di 18 anni, copertura assicurativa tramite Sistema di Sicurezza Sociale, buono stato di performance fisica (punteggio ECOG 0 o 1), tumore polmonare avanzato non asportabile o metastatico con mutazione KRAS G12C, almeno un trattamento precedente con progressione o recidiva della malattia, aspettativa di vita superiore a 3 mesi, tumori facilmente biopsabili con consenso alla biopsia.

Criteri di esclusione principali: Precedente trattamento con inibitori KRAS G12C, metastasi cerebrali attive non trattate e stabili, ipersensibilità nota a sotorasib o suoi componenti, gravidanza o allattamento, condizioni cardiache significative, infezioni attive che richiedono trattamento sistemico, altri tumori attivi che richiedono trattamento, grave disfunzione epatica o renale.

Studio di adagrasib in pazienti anziani (70 anni o più) o pazienti con scarso stato di performance che presentano carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione KRAS G12C

Localizzazione: Belgio, Francia, Irlanda, Italia, Spagna

Questo studio si concentra sul trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) che presenta una specifica alterazione genetica chiamata mutazione KRASG12C. Lo studio valuterà un farmaco chiamato adagrasib (noto anche come MRTX849), che viene somministrato sotto forma di compressa rivestita per via orale. Questo farmaco agisce bloccando una proteina specifica che contribuisce alla crescita del tumore.

La ricerca mira a determinare l’efficacia di adagrasib nel trattamento di due gruppi specifici di pazienti: individui anziani (70 anni e oltre) e coloro che hanno maggiori difficoltà nello svolgimento delle attività quotidiane a causa del loro tumore. Il farmaco è progettato per colpire specificamente le cellule tumorali polmonari che presentano la mutazione KRASG12C.

Durante lo studio, i partecipanti riceveranno compresse di adagrasib quotidianamente. Il trattamento può continuare fino a 13 mesi, con controlli regolari per monitorare l’efficacia della terapia e gli eventuali effetti collaterali. La dose massima giornaliera del farmaco è di 1200 milligrammi. I medici valuteranno come i tumori rispondono al trattamento, per quanto tempo rimane efficace e come influisce sulla salute generale e sul benessere dei pazienti.

Criteri di inclusione principali: Età minima di 18 anni, carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV confermato, mutazione KRASG12C confermata da test su tessuto o sangue, almeno un trattamento precedente, aspettativa di vita di almeno 12 settimane, malattia misurabile. I pazienti devono appartenere a uno di questi gruppi: età 18 o superiore con limitata capacità di svolgere attività quotidiane (ECOG PS=2), oppure età 70 o superiore con buona capacità di svolgere attività quotidiane (ECOG PS=0-1).

Criteri di esclusione principali: Trattamento precedente con inibitore KRAS G12C, metastasi cerebrali attive non trattate o instabili, storia di altri tumori negli ultimi 3 anni, condizioni cardiache significative, infezioni attive non controllate, allergia nota al farmaco dello studio, gravidanza o allattamento, impossibilità di deglutire farmaci orali.

Studio su sotorasib per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con mutazione KRAS G12C e comorbidità

Localizzazione: Danimarca, Norvegia, Svezia

Questo studio clinico si concentra su un tipo di tumore polmonare noto come carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione KRAS G12C. Si tratta di una forma specifica di cancro ai polmoni che presenta una particolare mutazione genetica chiamata KRAS G12C. Lo studio testa un farmaco chiamato sotorasib, che viene assunto sotto forma di compressa rivestita. Sotorasib è un inibitore enzimatico, il che significa che agisce bloccando determinate proteine che aiutano le cellule tumorali a crescere.

Lo scopo dello studio è valutare l’efficacia di sotorasib nel ridurre le dimensioni dei tumori in pazienti con questo tipo di cancro ai polmoni. I partecipanti allo studio riceveranno sotorasib e saranno monitorati nel tempo per osservare i cambiamenti nelle dimensioni del tumore e nella salute generale. Lo studio esaminerà anche quanto tempo i pazienti possono vivere senza che la loro malattia peggiori e quanto a lungo rispondono al trattamento. Alcuni pazienti potrebbero ricevere un placebo, che è una sostanza senza farmaco attivo, per confrontare gli effetti di sotorasib.

Durante lo studio, verranno condotte varie valutazioni sanitarie per garantire la sicurezza e il benessere dei partecipanti. Queste valutazioni includeranno il monitoraggio di eventuali effetti collaterali, cambiamenti nei segni vitali ed esami di laboratorio. Lo studio mira a raccogliere informazioni su come sotorasib influisce sui pazienti con diverse condizioni di salute e su come interagisce con altri trattamenti che potrebbero aver ricevuto.

Criteri di inclusione principali: Età superiore a 18 anni, diagnosi confermata di NSCLC in stadio III o IV non curabile con intento radicale, mutazione KRAS G12C documentata nel tessuto tumorale, almeno un trattamento precedente per NSCLC stadio III o IV che non ha funzionato o la malattia è tornata, stato ECOG 0-2 con aspettativa di vita di almeno 12 settimane, almeno un tumore misurabile non trattato con radiazioni.

Criteri di esclusione principali: I pazienti che non hanno carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione KRAS G12C non possono partecipare. I pazienti che non rientrano nella fascia di età specificata o che fanno parte di una popolazione vulnerabile che necessita di protezione speciale potrebbero non essere idonei.

Studio di JDQ443, TNO155 e tislelizumab per pazienti con tumori solidi avanzati con mutazione KRAS G12C

Localizzazione: Belgio, Danimarca, Francia, Germania, Italia, Paesi Bassi, Spagna

Questo studio clinico si concentra su tumori solidi avanzati che presentano una specifica alterazione del gene KRAS, nota come mutazione KRAS G12C. Lo studio sta testando un nuovo trattamento chiamato JDQ443, che viene valutato sia da solo che in combinazione con altri trattamenti. Questi trattamenti aggiuntivi includono TNO155 e tislelizumab. Lo scopo dello studio è comprendere la sicurezza e l’efficacia di questi trattamenti quando usati insieme.

I partecipanti allo studio riceveranno i trattamenti in diverse forme, come compresse o capsule per uso orale e una soluzione per infusione, che viene somministrata attraverso una vena. Lo studio sarà condotto in due parti principali. La prima parte si concentrerà sulla ricerca della dose migliore di JDQ443 da solo e in combinazione con gli altri trattamenti. La seconda parte esaminerà l’efficacia di questi trattamenti nel ridurre i tumori e migliorare le condizioni dei pazienti.

Durante tutto lo studio, la sicurezza dei trattamenti sarà attentamente monitorata verificando eventuali effetti collaterali o cambiamenti nello stato di salute. Lo studio mira a trovare la dose e il piano di trattamento più adatti per la ricerca futura, con la speranza di fornire nuove opzioni per i pazienti con tumori avanzati che presentano la mutazione KRAS G12C.

Criteri di inclusione principali: I pazienti devono avere tumori solidi avanzati con mutazione KRAS G12C. Per la fase di escalation della dose, i pazienti devono avere tumori avanzati non asportabili chirurgicamente o metastatici, e devono aver provato trattamenti standard. Per la fase di espansione, i pazienti con NSCLC avanzato devono aver ricevuto chemioterapia a base di platino e terapia con inibitori del checkpoint immunitario. I pazienti con cancro del colon-retto avanzato devono aver ricevuto trattamenti standard. Tutti i pazienti devono avere uno stato di performance 0 o 1 e un tumore che possa essere biopsiato.

Criteri di esclusione principali: Pazienti che non hanno tumori solidi avanzati con mutazione KRAS G12C, pazienti che non rientrano nella fascia di età specificata, pazienti che non sono in grado di tollerare in sicurezza i farmaci dello studio, pazienti che non possono seguire le procedure dello studio o partecipare a tutte le visite richieste.

Studio comparativo di divarasib, sotorasib e adagrasib per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato o metastatico KRAS G12C-positivo

Localizzazione: Austria, Belgio, Danimarca, Finlandia, Francia, Germania, Grecia, Italia, Paesi Bassi, Polonia, Portogallo, Spagna, Svezia

Questo studio clinico si concentra su un tipo di tumore polmonare noto come carcinoma polmonare non a piccole cellule KRAS G12C-positivo avanzato o metastatico. Si tratta di una forma di cancro ai polmoni che presenta una specifica mutazione genetica chiamata KRAS G12C, che può rendere il tumore più difficile da trattare. Lo studio sta confrontando l’efficacia e la sicurezza di un nuovo trattamento chiamato divarasib rispetto a due trattamenti esistenti, sotorasib e adagrasib. Questi trattamenti sono progettati per colpire la mutazione KRAS G12C e vengono assunti sotto forma di compresse rivestite.

Lo scopo dello studio è valutare quanto bene questi trattamenti funzionano nel prevenire il peggioramento del tumore, noto come sopravvivenza libera da progressione. I partecipanti allo studio saranno assegnati casualmente a ricevere divarasib, sotorasib, adagrasib o un placebo. Lo studio monitorerà i partecipanti per un periodo di tempo per vedere come i trattamenti influenzano il loro tumore e la salute generale. Ciò include l’osservazione di quanto a lungo i trattamenti possono impedire al tumore di progredire e di eventuali effetti collaterali che potrebbero verificarsi.

Durante tutto lo studio, i partecipanti avranno controlli regolari ed esami per valutare la loro salute e lo stato del loro tumore. Lo studio mira a fornire informazioni preziose sulle migliori opzioni di trattamento per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule KRAS G12C-positivo avanzato o metastatico, portando potenzialmente a risultati migliori per coloro che sono affetti da questa condizione.

Criteri di inclusione principali: Il paziente deve avere un carcinoma polmonare non a piccole cellule KRAS G12C-positivo avanzato o metastatico. Il tumore deve essere misurabile secondo le linee guida RECIST v1.1. Il paziente deve avere una conferma della presenza della mutazione KRAS G12C tramite test di laboratorio. Deve essere eseguito un test per verificare la mutazione KEAP1. Il paziente deve fornire un campione di tumore. Il paziente deve avere test negativi per HIV, epatite B ed epatite C. Il paziente deve avere una funzione ematica e degli organi adeguata.

Criteri di esclusione principali: Pazienti che hanno un tipo di tumore diverso dal carcinoma polmonare non a piccole cellule KRAS G12C-positivo, pazienti che non rientrano nella fascia di età specificata, pazienti che non sono in grado di seguire le procedure dello studio o assumere i farmaci come richiesto, pazienti che hanno altre gravi condizioni di salute, pazienti in gravidanza o allattamento, pazienti con allergie ai farmaci dello studio.

Studio di BMS-986466 con adagrasib e cetuximab per pazienti con tumori solidi avanzati con mutazione KRAS G12C

Localizzazione: Belgio, Finlandia, Francia, Italia, Spagna

Questo studio clinico si concentra su tumori solidi avanzati che presentano una specifica mutazione nota come KRAS G12C. I tipi di tumore studiati includono il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il cancro del colon-retto (CRC), l’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) e il cancro delle vie biliari (BTC). Lo studio testerà una nuova combinazione di trattamenti che coinvolge un farmaco chiamato BMS-986466 con un altro farmaco chiamato adagrasib e, in alcuni casi, un terzo farmaco chiamato cetuximab. Lo scopo dello studio è determinare se questa combinazione è sicura ed efficace per i pazienti con questi tipi di tumore.

Lo studio è diviso in due parti. Nella prima parte, i pazienti con tumori avanzati con mutazione KRAS G12C riceveranno BMS-986466 con adagrasib e alcuni riceveranno anche cetuximab. L’obiettivo è trovare la dose più sicura che i pazienti possono tollerare. Nella seconda parte, lo studio confronterà l’efficacia delle combinazioni di trattamento. Per i pazienti con NSCLC, lo studio confronterà BMS-986466 con adagrasib rispetto al solo adagrasib. Per quelli con CRC, lo studio confronterà BMS-986466 con adagrasib ed eventualmente cetuximab rispetto ad adagrasib più cetuximab.

Durante tutto lo studio, i ricercatori monitoreranno eventuali effetti collaterali e misureranno quanto bene il trattamento funziona contro il tumore. Lo studio mira a identificare i migliori livelli di dose per ulteriori test e a verificare se il trattamento può aiutare a controllare il tumore.

Criteri di inclusione principali: I partecipanti devono avere una diagnosi confermata di tumore avanzato con mutazione KRAS G12C. Ciò include NSCLC, CRC, PDAC e BTC. Il tumore deve essersi diffuso ad altre parti del corpo e non può essere rimosso chirurgicamente. I partecipanti possono o meno aver ricevuto un trattamento precedente con inibitori KRAS G12C. Per NSCLC e CRC, i partecipanti devono avere una mutazione KRAS G12C documentata da un test approvato. I partecipanti devono aver provato trattamenti standard disponibili per il loro tumore. Per la Parte 2 dello studio, i partecipanti non devono essere stati trattati con inibitori KRAS G12C in precedenza. I partecipanti devono avere almeno 18 anni.

Criteri di esclusione principali: Pazienti con altri tipi di tumore che non fanno parte dello studio, pazienti che sono stati precedentemente trattati con un inibitore KRAS G12C, pazienti che non rientrano nella fascia di età specificata, pazienti che non sono in grado di seguire le procedure dello studio, pazienti con determinate condizioni mediche che potrebbero interferire con il trattamento, pazienti in gravidanza o allattamento, pazienti che partecipano a un altro studio clinico contemporaneamente.

Studio di JDQ443 e ribociclib in combinazione per pazienti adulti con tumori solidi avanzati con mutazione KRAS G12C

Localizzazione: Belgio, Francia, Germania, Italia, Spagna

Questo studio clinico si concentra sui trattamenti per pazienti con tumori avanzati che presentano una specifica mutazione chiamata KRAS G12C. Lo studio coinvolge pazienti con diversi tipi di tumori solidi, inclusi quelli metastatici, il che significa che il tumore si è diffuso ad altre parti del corpo, o non asportabili, il che significa che non possono essere rimossi chirurgicamente. Lo scopo principale dello studio è esplorare la sicurezza e l’efficacia di varie combinazioni di trattamento.

I trattamenti testati includono un farmaco con il nome in codice JDQ443, che viene assunto sotto forma di compressa. Altri farmaci coinvolti nello studio sono LEE011 (noto come ribociclib), Mekinist (noto come trametinib) e TMT212 (una forma di dimetilsolfossido di trametinib). Inoltre, cetuximab, che viene somministrato come infusione in vena, fa anche parte dello studio. Alcuni pazienti potrebbero ricevere un placebo, che è una sostanza senza farmaco attivo, per confrontare gli effetti dei trattamenti reali.

Lo studio è condotto in due fasi. La prima fase prevede l’aumento graduale della dose dei farmaci per determinare la dose più sicura ed efficace. La seconda fase valuta quanto bene i trattamenti funzionano nel controllare il tumore. I partecipanti assumeranno i farmaci secondo le indicazioni e parteciperanno a controlli regolari per monitorare la loro salute e la risposta del tumore al trattamento. Lo studio mira a trovare le migliori combinazioni di trattamento per un uso futuro nei pazienti con questa specifica mutazione genetica.

Criteri di inclusione principali: I pazienti devono essere adulti con tumori solidi KRAS G12C mutanti avanzati (metastatici o non asportabili). Per la parte di escalation della dose, i pazienti dovrebbero aver già ricevuto un trattamento standard o non essere in grado di riceverlo. Per la Fase II, i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato devono aver ricevuto una chemioterapia a base di platino e un inibitore del checkpoint immunitario. Per la Fase II, i pazienti con cancro del colon-retto avanzato devono aver ricevuto trattamenti chemioterapici specifici. Tutti i pazienti devono avere uno stato di performance ECOG di 0 o 1 e una parte della malattia che possa essere biopsiata.

Criteri di esclusione principali: Pazienti che non hanno un tumore solido mutante KRAS G12C, pazienti il cui tumore non è avanzato, pazienti che non sono adulti, pazienti che non sono in grado di comprendere o accettare i requisiti dello studio, pazienti che fanno parte di una popolazione vulnerabile.

Riepilogo e considerazioni importanti

Gli studi clinici attualmente in corso per la mutazione del gene KRAS G12C rappresentano un importante progresso nella medicina di precisione oncologica. La disponibilità di 8 studi clinici attivi dimostra l’intenso impegno della comunità scientifica nel trovare nuove soluzioni terapeutiche per i pazienti affetti da tumori con questa specifica mutazione genetica.

Diverse osservazioni emergono dall’analisi di questi studi:

• Approccio multifarmaco: La maggior parte degli studi sta valutando combinazioni di farmaci piuttosto che monoterapie, suggerendo che l’approccio combinato potrebbe offrire risultati migliori nel superare la resistenza tumorale.
• Focus sul carcinoma polmonare e colon-rettale: La maggior parte degli studi si concentra sul carcinoma polmonare non a piccole cellule e sul cancro del colon-retto, che sono le neoplasie in cui la mutazione KRAS G12C è più frequentemente riscontrata.
• Inibitori KRAS G12C di nuova generazione: Sono in fase di sperimentazione diversi inibitori specifici della mutazione KRAS G12C, tra cui sotorasib, adagrasib, divarasib, MK-1084 e JDQ443, ognuno con caratteristiche farmacologiche potenzialmente diverse.
• Popolazioni di pazienti speciali: Alcuni studi includono specificamente pazienti anziani o con ridotte condizioni di performance, estendendo le opzioni terapeutiche anche a popolazioni tipicamente escluse dagli studi clinici.
• Ampia copertura geografica: Gli studi sono condotti in numerosi paesi europei, facilitando l’accesso dei pazienti a queste terapie innovative.

I pazienti interessati a partecipare a uno di questi studi clinici dovrebbero discuterne con il proprio oncologo, che potrà valutare l’idoneità in base alle caratteristiche specifiche della malattia e allo stato di salute generale. È importante ricordare che la partecipazione a uno studio clinico offre accesso a trattamenti innovativi e contribuisce al progresso della conoscenza scientifica, ma comporta anche impegni specifici in termini di visite e monitoraggi regolari.