Le mutazioni del gene KRAS sono tra le alterazioni genetiche più comuni riscontrate in molti tipi di cancro, influenzando il modo in cui le cellule crescono e si dividono in maniera tale da poter portare alla formazione di tumori.

Il gene KRAS fornisce le istruzioni per produrre una proteina che agisce come un interruttore all’interno delle cellule, controllando quando devono crescere e moltiplicarsi. Quando questo gene funziona normalmente, aiuta a mantenere un’attività cellulare sana attivandosi e disattivandosi secondo necessità. Tuttavia, quando il gene KRAS subisce una mutazione, questo interruttore può rimanere bloccato nella posizione “acceso”, causando una crescita cellulare incontrollata e potenzialmente portando al cancro.^[1]

Queste mutazioni non vengono ereditate dai genitori, ma si sviluppano durante il corso della vita di una persona. Sono presenti solo nelle cellule tumorali, il che significa che sono cambiamenti acquisiti piuttosto che tratti genetici trasmessi attraverso le famiglie. Questo tipo di mutazione viene chiamata mutazione somatica, e gioca un ruolo critico nel modo in cui il cancro si sviluppa e risponde ai trattamenti.^[8]

Quanto sono comuni le mutazioni KRAS

Le mutazioni del gene KRAS si verificano in circa il trenta per cento di tutti i tumori solidi, rendendole uno dei cambiamenti genetici più frequentemente riscontrati nel cancro. Tuttavia, la frequenza varia in modo significativo a seconda del tipo di cancro. Comprendere questi schemi aiuta i medici a prevedere quali pazienti potrebbero avere queste mutazioni e pianificare i test appropriati.^[4]

Nell’adenocarcinoma duttale del pancreas, che è la forma più comune di cancro al pancreas, oltre il novanta per cento dei tumori presenta una mutazione KRAS. Questa percentuale estremamente elevata rende le mutazioni KRAS una caratteristica distintiva di questo tipo di cancro. Per il cancro del colon-retto, circa il quaranta-quarantacinque per cento dei casi coinvolge mutazioni KRAS, rendendolo un altro tipo di cancro in cui questo cambiamento genetico è piuttosto comune.^[5][16]

Nel cancro ai polmoni, specificamente nel cancro polmonare non a piccole cellule, le mutazioni KRAS appaiono nel quindici-venticinque per cento dei casi complessivi. Tuttavia, questo numero cambia in base all’origine etnica. Tra le popolazioni bianche con cancro ai polmoni, il venticinque-cinquanta per cento presenta mutazioni del gene KRAS, mentre solo il cinque-quindici per cento delle popolazioni asiatiche con cancro ai polmoni porta queste mutazioni. Queste mutazioni appaiono anche più frequentemente in persone che hanno fumato o che sono state esposte all’amianto.^[3][8]

Cosa causa le mutazioni KRAS

La causa principale delle mutazioni KRAS riguarda i cambiamenti nella sequenza del DNA del gene KRAS all’interno delle cellule. Questi cambiamenti alterano le istruzioni per produrre la proteina K-Ras, che normalmente agisce come un interruttore molecolare nelle vie di segnalazione cellulare. Quando funziona correttamente, questa proteina alterna tra stati attivi e inattivi legandosi a diverse molecole chiamate GTP e GDP.^[1]

Quando si verificano le mutazioni, tipicamente cambiano singoli mattoni della proteina, chiamati amminoacidi. Più comunemente, questi cambiamenti avvengono in posizioni specifiche nella proteina, particolarmente nelle posizioni chiamate glicina 12, glicina 13 o glutammina 61. Queste mutazioni risultano in una proteina K-Ras che rimane costantemente attivata, incapace di spegnersi correttamente. Questa attivazione continua continua a inviare segnali di crescita alle cellule anche quando dovrebbero smettere di dividersi.^[1]

Poiché il gene KRAS appartiene a una classe di geni chiamati oncogeni, le mutazioni in questo gene hanno il potenziale di trasformare cellule normali in cellule cancerose. Quando la proteina K-Ras non può spegnersi, istruisce continuamente le cellule a crescere e moltiplicarsi, portando a una proliferazione cellulare incontrollata che può formare tumori. La mutazione essenzialmente rompe il normale sistema regolatorio che mantiene sotto controllo la crescita cellulare.^[8]

Fattori di rischio per lo sviluppo di mutazioni KRAS

Diversi fattori sembrano aumentare la probabilità di sviluppare tumori con mutazioni KRAS, anche se le mutazioni stesse si sviluppano durante il corso della vita di una persona piuttosto che essere ereditate. Comprendere questi fattori di rischio aiuta a identificare chi potrebbe beneficiare di test e monitoraggio.^[8]

Il fumo rappresenta uno dei fattori di rischio più significativi per il cancro ai polmoni con mutazione KRAS. Le persone che hanno fumato sigarette mostrano tassi molto più alti di mutazioni KRAS nei loro tumori polmonari rispetto a coloro che non hanno mai fumato. Allo stesso modo, l’esposizione all’amianto, una fibra minerale nociva un tempo comunemente utilizzata nei materiali da costruzione, aumenta anche il rischio di sviluppare cancro ai polmoni con mutazioni KRAS.^[8]

L’origine etnica influenza anche la frequenza delle mutazioni KRAS. Le popolazioni bianche dimostrano tassi sostanzialmente più alti di mutazioni KRAS nel cancro ai polmoni rispetto alle popolazioni asiatiche. Ad esempio, nei casi di cancro ai polmoni, il venticinque-cinquanta per cento dei pazienti bianchi presenta mutazioni KRAS, mentre solo il cinque-quindici per cento dei pazienti asiatici ha queste mutazioni. Le ragioni di queste differenze etniche non sono completamente comprese ma potrebbero coinvolgere sia fattori genetici sia diverse esposizioni ambientali.^[8]

Il tipo di cancro stesso è un fattore determinante importante. Alcuni tumori sono semplicemente più inclini a sviluppare mutazioni KRAS. Il cancro al pancreas mostra l’associazione più alta, con oltre il novanta per cento dei casi che portano queste mutazioni. Le ragioni biologiche per cui certi tipi di cancro sono più suscettibili alle mutazioni KRAS rimangono un’area attiva di ricerca.^[16]

Sintomi e come influenzano i pazienti

Le mutazioni KRAS stesse non causano sintomi specifici che differiscono da altri tumori. Invece, i pazienti sperimentano sintomi relativi al tipo e alla posizione del loro cancro. Molti pazienti con tumori che portano mutazioni KRAS non hanno alcun sintomo nelle prime fasi, motivo per cui questi tumori spesso non vengono diagnosticati fino a quando non sono progrediti a stadi più avanzati.^[8]

Nei casi di cancro ai polmoni con mutazioni KRAS, i pazienti potrebbero non notare alcun problema inizialmente. Man mano che il cancro cresce, i sintomi potrebbero includere tosse persistente, dolore toracico, respiro corto, tosse con sangue o perdita di peso inspiegabile. Questi sintomi sono simili ai tumori polmonari senza mutazioni KRAS, rendendo impossibile identificare una mutazione KRAS basandosi solo sui sintomi.^[1]

Per il cancro del colon-retto con mutazioni KRAS, i sintomi tipicamente si riferiscono a cambiamenti nella funzione intestinale. I pazienti potrebbero sperimentare cambiamenti nella consistenza o frequenza delle feci, sanguinamento rettale, dolore o crampi addominali, perdita di peso inspiegabile o affaticamento persistente. Ancora una volta, questi sintomi non sono unici ai tumori con mutazione KRAS e possono verificarsi nei tumori del colon-retto indipendentemente dallo stato mutazionale.^[21]

Il cancro al pancreas, che quasi sempre presenta mutazioni KRAS, spesso causa sintomi solo dopo che il tumore è cresciuto considerevolmente. I pazienti potrebbero sperimentare dolore addominale che si irradia alla schiena, ingiallimento della pelle e degli occhi (ittero), perdita di appetito, perdita di peso inspiegabile o problemi digestivi. La posizione del pancreas in profondità nell’addome rende la diagnosi precoce particolarmente difficile.^[16]

Come prevenire le mutazioni KRAS

Poiché le mutazioni KRAS si sviluppano durante il corso della vita di una persona piuttosto che essere ereditate, la prevenzione completa non è attualmente possibile. Tuttavia, ridurre il rischio complessivo di cancro attraverso modifiche dello stile di vita può diminuire la probabilità di sviluppare tumori che portano queste mutazioni.^[8]

Evitare l’uso del tabacco rappresenta la misura preventiva più importante per il cancro ai polmoni con mutazione KRAS. Poiché il fumo è fortemente associato sia allo sviluppo del cancro ai polmoni sia alle mutazioni KRAS nei tumori polmonari, non iniziare mai a fumare o smettere se attualmente si fuma riduce significativamente il rischio. Evitare l’esposizione al fumo passivo è anche importante per la prevenzione del cancro.^[8]

Minimizzare l’esposizione a sostanze cancerogene note, sostanze che possono causare il cancro, può aiutare a prevenire vari tumori inclusi quelli con mutazioni KRAS. Questo include l’evitare l’esposizione all’amianto, che è collegato al cancro ai polmoni con mutazione KRAS. Se si lavora in un’industria dove l’esposizione all’amianto è possibile, seguire i protocolli di sicurezza e indossare equipaggiamento protettivo è essenziale.^[8]

Lo screening regolare del cancro può aiutare a rilevare i tumori precocemente, prima che si sviluppino sintomi. Per il cancro del colon-retto, che frequentemente porta mutazioni KRAS, lo screening attraverso colonscopia o altri metodi approvati può identificare polipi precancerosi o tumori in fase iniziale. Per il cancro ai polmoni, lo screening con TAC a basso dosaggio è raccomandato per persone ad alto rischio, come fumatori attuali o ex forti fumatori. Sebbene lo screening non prevenga le mutazioni KRAS, la diagnosi precoce del cancro può portare a più opzioni di trattamento e risultati migliori.^[5]

Mantenere la salute generale attraverso una dieta equilibrata, attività fisica regolare, mantenimento di un peso sano e limitazione del consumo di alcol può contribuire a ridurre il rischio di cancro in generale. Sebbene queste misure non possano prevenire specificamente le mutazioni KRAS, supportano la salute generale e possono ridurre il rischio di cancro in molteplici tipi.^[4]

Come le mutazioni KRAS modificano le funzioni del corpo

Comprendere come le mutazioni KRAS alterano la normale funzione cellulare aiuta a spiegare perché questi cambiamenti genetici portano al cancro. I cambiamenti si verificano a livello molecolare, influenzando le vie di segnalazione che controllano il comportamento cellulare.^[1]

Nelle cellule sane, la proteina K-Ras funziona come parte della via di segnalazione RAS/MAPK, che trasmette messaggi dall’esterno della cellula al nucleo. Questa proteina agisce come un interruttore molecolare, accendendosi quando si lega a una molecola chiamata GTP e spegnendosi quando converte il GTP in GDP. Questo ciclo di accensione e spegnimento consente alle cellule di rispondere in modo appropriato ai segnali di crescita, dividendosi quando necessario e rimanendo dormienti quando la crescita non è richiesta.^[1]

Quando si verificano mutazioni KRAS, tipicamente cambiano la struttura della proteina K-Ras in modi che impediscono il suo normale funzionamento. Più comunemente, la proteina mutata mostra un aumento del legame al GTP e una diminuzione della capacità di convertire il GTP in GDP. Questo significa che la proteina rimane nella posizione “acceso” molto più a lungo di quanto dovrebbe, inviando continuamente segnali di crescita anche quando la cellula dovrebbe smettere di dividersi.^[1]

Questa prolungata attivazione della proteina K-Ras porta a una stimolazione continua della via di segnalazione RAS/MAPK. Gli effetti a valle includono istruzioni costanti per la proliferazione cellulare, resistenza ai segnali che normalmente causerebbero la morte cellulare e cambiamenti nel modo in cui la cellula interagisce con il suo ambiente. Queste alterazioni creano condizioni favorevoli per la formazione e la crescita del tumore.^[1]

La proteina K-Ras mutata influenza anche il microambiente tumorale, che è l’area circostante il tumore inclusi i vasi sanguigni, le cellule immunitarie e le strutture di supporto. Le mutazioni KRAS possono alterare il modo in cui le cellule immunitarie riconoscono e rispondono alle cellule cancerose, potenzialmente aiutando i tumori a eludere il sistema immunitario. Possono anche influenzare la formazione di nuovi vasi sanguigni che forniscono nutrienti al tumore in crescita.^[4]

Diverse mutazioni KRAS possono avere effetti leggermente diversi sulla funzione cellulare. Ad esempio, la mutazione G12C, dove l’amminoacido glicina in posizione 12 è sostituito da cisteina, crea un cambiamento strutturale specifico che i ricercatori hanno imparato a bersagliare con farmaci di nuova concezione. Altre mutazioni, come G12V o G12D, creano cambiamenti strutturali diversi che potrebbero richiedere approcci terapeutici differenti.^[6]

L’attivazione continua delle vie di crescita cellulare causata dalle mutazioni KRAS rende le cellule cancerose altamente proliferative e resistenti a molti trattamenti standard. Questo spiega perché i tumori con mutazioni KRAS sono stati storicamente associati a risultati peggiori e perché sviluppare trattamenti efficaci per queste mutazioni è stata una sfida così significativa nella ricerca sul cancro.^[4]