La leucemia acuta a cellule B è un tumore del sangue a rapida crescita che può colpire persone di qualsiasi età, sebbene sia più comune nei bambini piccoli. Anche se la diagnosi può essere travolgente, comprendere le opzioni di trattamento disponibili—dalle terapie consolidate agli approcci innovativi testati negli studi clinici—può aiutare i pazienti e le loro famiglie ad affrontare questo difficile percorso con maggiore fiducia.

Come Funziona il Trattamento Contro Questo Tumore del Sangue

Il trattamento della leucemia linfoblastica acuta a cellule B si concentra sul raggiungimento della remissione completa della malattia, sulla prevenzione delle ricadute e sull’aiutare i pazienti a mantenere la migliore qualità di vita possibile. L’obiettivo principale è eliminare i globuli bianchi anomali chiamati linfoblasti che invadono il midollo osseo, la parte morbida all’interno delle ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue. Quando i linfoblasti prendono il controllo del midollo osseo, il corpo non riesce a produrre abbastanza globuli rossi, globuli bianchi e piastrine normali, causando sintomi come stanchezza, infezioni frequenti e facilità di sanguinamento o lividi.^[2]

Le strategie di trattamento dipendono fortemente da diversi fattori, tra cui l’età del paziente, le caratteristiche genetiche specifiche delle cellule leucemiche e quanto bene la malattia risponde alla terapia iniziale. I bambini con leucemia linfoblastica acuta a cellule B hanno spesso tassi di guarigione molto elevati, con circa l’85% dei bambini che rimane libero dal cancro cinque anni dopo il completamento del trattamento. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni raggiunge oltre il 90% nei bambini, mentre gli adulti affrontano sfide maggiori, con tassi di sopravvivenza intorno al 40% per coloro che hanno più di 20 anni.^[2]

Le società mediche hanno sviluppato protocolli di trattamento standard che sono approvati e ampiamente utilizzati nei sistemi sanitari. Questi protocolli rappresentano le migliori conoscenze attuali su come trattare efficacemente la malattia. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie attraverso studi clinici, testando farmaci innovativi e combinazioni di trattamenti che potrebbero offrire risultati migliori, meno effetti collaterali, o entrambi. Alcuni pazienti possono beneficiare della partecipazione a questi studi, che forniscono accesso a trattamenti all’avanguardia contribuendo al contempo alle conoscenze mediche che aiuteranno i futuri pazienti.^[11]

Approcci Terapeutici Standard

Il trattamento convenzionale della leucemia linfoblastica acuta a cellule B segue un percorso strutturato che si sviluppa in diverse fasi distinte. Ogni fase ha obiettivi specifici e utilizza diverse combinazioni di farmaci per attaccare il cancro da molteplici angolazioni. Questo approccio è stato perfezionato nel corso di decenni e rappresenta il fondamento della cura per la maggior parte dei pazienti.

Il trattamento inizia tipicamente con una fase di induzione, che mira a raggiungere la remissione completa eliminando le cellule leucemiche dal sangue e dal midollo osseo. Durante questa fase, che di solito dura circa un mese, i pazienti ricevono chemioterapia intensiva—farmaci potenti che uccidono le cellule tumorali in rapida divisione. Vengono utilizzati insieme più farmaci chemioterapici perché le cellule tumorali possono sviluppare resistenza a singoli agenti. I farmaci specifici scelti dipendono dal fatto che le cellule leucemiche abbiano determinate caratteristiche genetiche, in particolare la presenza di qualcosa chiamato cromosoma Philadelphia.^[15]

Per i pazienti le cui cellule leucemiche non hanno il cromosoma Philadelphia (chiamata malattia Philadelphia-negativa o Ph-negativa), i medici utilizzano spesso quelli che sono noti come protocolli “ispirati alla pediatria”. Questi regimi chemioterapici intensivi sono stati originariamente sviluppati per i bambini e sono stati adattati per gli adulti perché producono risultati migliori rispetto ai vecchi protocolli per adulti. I farmaci utilizzati durante l’induzione includono comunemente medicinali come la vincristina (che interrompe la divisione delle cellule tumorali), la daunorubicina o doxorubicina (che danneggiano il DNA delle cellule tumorali), la L-asparaginasi (che priva le cellule tumorali dei nutrienti necessari per crescere) e i corticosteroidi come prednisone o desametasone (che possono uccidere direttamente i linfoblasti).^[17]

Se le cellule leucemiche portano il cromosoma Philadelphia (malattia Ph-positiva), il trattamento include gli inibitori della tirosin-chinasi o TKI. Questi farmaci mirati, come imatinib, dasatinib o ponatinib, bloccano specificamente la proteina anomala prodotta dal cromosoma Philadelphia che guida la crescita delle cellule tumorali. L’uso dei TKI ha migliorato drammaticamente i risultati per i pazienti Ph-positivi e consente ai medici di ridurre l’intensità della chemioterapia in molti casi. I TKI vengono assunti per bocca, di solito quotidianamente, e funzionano interferendo con segnali molecolari specifici all’interno delle cellule leucemiche.^[3][17]

Una volta raggiunta la remissione, il trattamento passa a una fase di consolidamento, chiamata anche intensificazione. Questa fase mira a eliminare eventuali cellule leucemiche residue che potrebbero nascondersi nel corpo ma sono troppo poche per essere rilevate con test standard. Il consolidamento dura tipicamente diversi mesi e utilizza alte dosi di farmaci chemioterapici, a volte includendo agenti diversi da quelli usati durante l’induzione. L’obiettivo è prevenire il ritorno del cancro, una situazione chiamata ricaduta.^[10]

Dopo il consolidamento, i pazienti entrano in una fase di mantenimento, che è molto meno intensiva ma continua per un periodo più lungo—tipicamente da due a tre anni in totale. Durante il mantenimento, i pazienti assumono dosi più basse di farmaci chemioterapici, spesso includendo medicinali orali giornalieri e trattamenti mensili somministrati in clinica o ospedale. Lo scopo della terapia di mantenimento è impedire che eventuali cellule tumorali residue tornino a crescere. Alcuni pazienti possono anche ricevere un trattamento diretto al sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale) per prevenire la diffusione della leucemia in queste aree. Questo è importante perché le cellule leucemiche possono nascondersi nel cervello e nel midollo spinale, dove molti farmaci chemioterapici non riescono a raggiungerle efficacemente.^[11]

Per alcuni pazienti, in particolare quelli con caratteristiche ad alto rischio o che non rispondono bene alla chemioterapia, i medici possono raccomandare un trapianto allogenico di cellule ematopoietiche, chiamato anche trapianto di cellule staminali o trapianto di midollo osseo. Questa procedura intensiva comporta prima l’uso di dosi molto elevate di chemioterapia (a volte combinata con radiazioni) per distruggere tutto il midollo osseo del paziente, comprese eventuali cellule tumorali. Poi, le cellule staminali sane di un donatore vengono infuse nel flusso sanguigno del paziente. Queste cellule del donatore viaggiano verso il midollo osseo e iniziano a produrre nuove cellule del sangue sane. Il donatore può essere un membro della famiglia con tipo di tessuto compatibile, un donatore volontario non correlato, o a volte un membro della famiglia parzialmente compatibile in quello che viene chiamato trapianto aploidentico.^[17]

Il trapianto di cellule staminali comporta rischi significativi, tra cui infezioni mentre il sistema immunitario si sta ricostruendo, e una condizione chiamata malattia del trapianto contro l’ospite in cui le cellule del donatore attaccano il corpo del paziente. Tuttavia, per i pazienti ad alto rischio, la procedura può offrire la migliore possibilità di guarigione a lungo termine perché le cellule immunitarie del donatore possono anche attaccare eventuali cellule leucemiche rimanenti.^[15]

La chemioterapia e altri trattamenti per la leucemia possono causare vari effetti collaterali perché questi farmaci colpiscono le cellule sane oltre a quelle tumorali. Gli effetti collaterali comuni includono nausea e vomito, perdita di capelli, ulcere della bocca, aumento del rischio di infezioni dovuto a bassi livelli di globuli bianchi, sanguinamento o lividi da bassi livelli di piastrine, e affaticamento da bassi livelli di globuli rossi (anemia). I corticosteroidi possono causare cambiamenti d’umore, aumento dell’appetito, aumento di peso ed elevati livelli di zucchero nel sangue. La maggior parte degli effetti collaterali è temporanea e migliora dopo la fine del trattamento, sebbene alcuni effetti possano essere di lunga durata. I medici lavorano a stretto contatto con i pazienti per gestire gli effetti collaterali con farmaci di supporto e altri interventi.^[16]

Terapie Innovative negli Studi Clinici

Oltre alla chemioterapia standard e al trapianto di cellule staminali, i ricercatori stanno testando attivamente trattamenti nuovi e promettenti per la leucemia linfoblastica acuta a cellule B negli studi clinici. Alcuni di questi approcci innovativi hanno già mostrato risultati notevoli e potrebbero presto diventare parte della cura di routine, mentre altri sono ancora nelle fasi iniziali di test.

Uno degli sviluppi più interessanti è l’immunoterapia—trattamenti che sfruttano il sistema immunitario del paziente per combattere il cancro. Un farmaco immunoterapico particolarmente promettente è il blinatumomab, che è un tipo di trattamento chiamato attivatore bispecifico delle cellule T o BiTE. Questo medicinale funziona collegando le cellule T (un tipo di globulo bianco che uccide le cellule anomale) direttamente alle cellule leucemiche, portandole a stretto contatto in modo che le cellule T possano distruggere il cancro. Il blinatumomab colpisce specificamente una proteina chiamata CD19 che si trova sulla superficie delle cellule leucemiche B.^[17]

Gli studi clinici hanno dimostrato che il blinatumomab può essere altamente efficace per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B Ph-negativa che hanno malattia residua misurabile rilevabile dopo la chemioterapia standard. Quando somministrato a questi pazienti, il blinatumomab può eliminare le cellule tumorali rimanenti in molti casi, riducendo potenzialmente la necessità di trapianto di cellule staminali. Il farmaco viene somministrato come infusione endovenosa continua per diverse settimane, e i ricercatori stanno ora esplorando se l’aggiunta di blinatumomab al trattamento di prima linea dall’inizio potrebbe migliorare i risultati per tutti i pazienti. I primi risultati di questi studi sono molto promettenti, mostrando alti tassi di remissione con effetti tossici potenzialmente inferiori rispetto alla sola chemioterapia intensiva.^[17]

Un’altra immunoterapia testata negli studi clinici è l’inotuzumab ozogamicin, che combina un anticorpo che colpisce il CD22 (un’altra proteina sulle cellule leucemiche B) con un farmaco tossico che uccide le cellule tumorali. Quando l’anticorpo si attacca alle cellule leucemiche, il farmaco tossico viene rilasciato direttamente in quelle cellule, risparmiando il tessuto sano. Gli studi hanno dimostrato che l’inotuzumab ozogamicin può essere efficace per i pazienti la cui malattia non ha risposto ad altri trattamenti. I ricercatori stanno studiando se combinare questo farmaco con la chemioterapia dall’inizio del trattamento potrebbe migliorare i risultati riducendo potenzialmente l’intensità della chemioterapia necessaria.^[17]

Per i pazienti con leucemia Ph-positiva, gli inibitori della tirosin-chinasi di nuova generazione vengono testati negli studi clinici. Mentre l’imatinib è stato il primo TKI utilizzato per questa malattia, i farmaci più recenti come il dasatinib e il ponatinib possono essere più potenti e possono superare la resistenza che a volte si sviluppa all’imatinib. Gli studi clinici di fase II hanno testato questi TKI più recenti combinati con chemioterapia a intensità ridotta o anche in sequenza con blinatumomab, con alcuni studi che mostrano risultati così impressionanti che i pazienti potrebbero eventualmente evitare del tutto la chemioterapia tradizionale. Questi studi stanno esplorando se la combinazione di farmaci mirati con immunoterapia potrebbe offrire un trattamento efficace con meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia convenzionale.^[17]

Uno degli approcci più rivoluzionari studiati è la terapia con cellule CAR-T. Questo trattamento altamente personalizzato comporta la raccolta delle cellule T del paziente, la loro modificazione genetica in laboratorio per riconoscere e attaccare le cellule leucemiche, e poi la reinfusione delle cellule modificate nel paziente. Le cellule T modificate sono programmate per colpire il CD19 sulle cellule leucemiche. Una terapia con cellule CAR-T chiamata tisagenlecleucel (commercializzato come KYMRIAH) è stata approvata per bambini e giovani adulti fino a 25 anni con leucemia linfoblastica acuta a cellule B che è recidivata (tornata dopo il trattamento) o è refrattaria (non ha risposto al trattamento). Circa il 20% dei bambini con questo cancro sperimentano malattia recidivante o refrattaria, e la terapia con cellule CAR-T offre un’opzione potenzialmente salvavita per questi pazienti.^[9]

Il processo della terapia con cellule CAR-T richiede diverse settimane dall’inizio alla fine. Prima, i medici raccolgono le cellule T dal sangue del paziente attraverso una procedura simile alla donazione di sangue. Le cellule vengono inviate a un laboratorio specializzato dove vengono geneticamente ingegnerizzate per esprimere un recettore dell’antigene chimerico (CAR) che riconosce il CD19. Dopo che le cellule sono state modificate e moltiplicate, vengono congelate e spedite al centro di trattamento. Prima che le cellule CAR-T vengano infuse, i pazienti ricevono tipicamente alcuni giorni di chemioterapia per preparare il loro corpo. Poi le cellule modificate vengono somministrate attraverso un’infusione endovenosa, simile a una trasfusione di sangue.^[9]

Gli studi clinici per la leucemia linfoblastica acuta a cellule B sono condotti in fasi che aiutano i ricercatori a capire se i nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci. Gli studi di fase I testano principalmente la sicurezza di un nuovo trattamento e determinano la dose appropriata. Questi studi coinvolgono piccoli numeri di pazienti e sono la prima volta che un nuovo farmaco viene testato negli esseri umani. Gli studi di fase II arruolano più pazienti e si concentrano sul fatto che il trattamento funzioni contro il cancro—fa diminuire i tumori o la malattia va in remissione? Gli studi di fase II continuano anche a monitorare gli effetti collaterali. Gli studi di fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con il trattamento standard attuale per determinare quale approccio funziona meglio. Questi grandi studi possono coinvolgere centinaia o addirittura migliaia di pazienti in più centri medici.^[11]

Gli studi clinici per questa malattia sono condotti presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni del mondo. L’idoneità agli studi dipende da molti fattori, tra cui l’età del paziente, le caratteristiche specifiche della loro leucemia, quali trattamenti hanno già ricevuto e il loro stato di salute generale. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro team sanitario, che può aiutare a determinare se sono disponibili studi appropriati e assistere con il processo di arruolamento. La partecipazione agli studi clinici è sempre volontaria e i pazienti possono ritirarsi in qualsiasi momento se lo desiderano.^[11]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Chemioterapia Intensiva
  • Terapia di induzione utilizzando più farmaci tra cui vincristina, daunorubicina o doxorubicina, L-asparaginasi e corticosteroidi per raggiungere la remissione
  • Terapia di consolidamento con chemioterapia ad alte dosi per eliminare le cellule tumorali rimanenti
  • Terapia di mantenimento con farmaci orali ed endovenosi a dose inferiore continuati per due-tre anni
  • Profilassi del sistema nervoso centrale per prevenire la diffusione della leucemia al cervello e al midollo spinale
• Terapia Mirata
  • Inibitori della tirosin-chinasi (imatinib, dasatinib, ponatinib) per la leucemia positiva al cromosoma Philadelphia
  • Questi farmaci orali bloccano specificamente le proteine anomale che guidano la crescita delle cellule tumorali
  • Consentono la riduzione dell’intensità della chemioterapia per molti pazienti con malattia Ph-positiva
• Immunoterapia
  • Blinatumomab (attivatore bispecifico delle cellule T) che collega le cellule T alle cellule leucemiche che esprimono CD19
  • Inotuzumab ozogamicin (coniugato anticorpo-farmaco) che colpisce il CD22 sulle cellule leucemiche
  • Particolarmente efficace per i pazienti con malattia residua misurabile o leucemia recidivata/refrattaria
• Terapia con Cellule CAR-T
  • Tisagenlecleucel (KYMRIAH) per bambini e giovani adulti fino a 25 anni con malattia recidivata o refrattaria
  • Comporta la raccolta delle cellule T del paziente, la loro modificazione genetica per attaccare le cellule tumorali CD19-positive e la loro reinfusione
  • Offre potenziale guarigione per i pazienti il cui cancro non ha risposto ai trattamenti standard
• Trapianto di Cellule Staminali
  • Trapianto allogenico di cellule ematopoietiche da donatori fratelli compatibili, non correlati o aploidentici
  • Raccomandato per pazienti ad alto rischio o con risposta inadeguata alla chemioterapia
  • Combina terapia ad alte dosi per eliminare il midollo osseo con l’infusione di cellule staminali sane del donatore