L’ipoglicemia iperinsulinemica è una condizione seria in cui il pancreas rilascia troppa insulina, causando livelli di zucchero nel sangue pericolosamente bassi. Il trattamento si concentra sulla protezione del cervello dai danni, sul controllo della glicemia e sulla gestione della produzione di insulina attraverso farmaci o, quando necessario, intervento chirurgico.

Obiettivi del trattamento nell’ipoglicemia iperinsulinemica

Quando a qualcuno viene diagnosticata l’ipoglicemia iperinsulinemica, l’obiettivo principale del trattamento è prevenire danni cerebrali mantenendo i livelli di zucchero nel sangue stabili ed entro un intervallo sicuro. Il cervello dipende quasi interamente dal glucosio come carburante, e quando i livelli di insulina sono troppo elevati, il glucosio viene rimosso dal flusso sanguigno troppo rapidamente. Ciò che rende questa condizione particolarmente pericolosa è che l’insulina in eccesso impedisce anche al corpo di produrre corpi chetonici, che sono carburanti alternativi che il cervello può normalmente utilizzare quando il glucosio è basso. Questo doppio effetto—poco glucosio e nessun carburante di riserva—mette il cervello a serio rischio, specialmente nei neonati e nei bambini piccoli il cui cervello è ancora in via di sviluppo.^[1]

Le strategie di trattamento dipendono fortemente da diversi fattori tra cui l’età del paziente, la gravità dell’ipoglicemia, se la condizione è temporanea o permanente, e cosa sta causando l’eccessiva secrezione di insulina. Nei neonati, la condizione può essere collegata a fattori come il diabete materno o complicazioni alla nascita, e potrebbe risolversi da sola entro settimane o mesi. In altri casi, il problema è dovuto a mutazioni genetiche che influenzano il funzionamento delle cellule beta pancreatiche, richiedendo una gestione medica a lungo termine o persino un intervento chirurgico.^[4]

Il trattamento moderno prevede una combinazione di approcci: terapie mediche approvate dalle linee guida sanitarie, tecniche di imaging avanzate per localizzare le aree problematiche nel pancreas e, quando i farmaci falliscono, opzioni chirurgiche che sono diventate più raffinate negli ultimi anni. C’è anche una ricerca in corso su nuovi farmaci testati in studi clinici, offrendo speranza per i pazienti che non rispondono bene ai trattamenti standard attuali.^[5]

Trattamento medico standard

Il primo passo nella gestione dell’ipoglicemia iperinsulinemica è ripristinare immediatamente i livelli di zucchero nel sangue utilizzando destrosio per via endovenosa (una forma di glucosio). Quando un neonato o un bambino arriva con livelli di zucchero nel sangue pericolosamente bassi, i medici somministrano destrosio attraverso una vena per aumentare rapidamente i livelli di glucosio e prevenire danni cerebrali. Nei casi gravi, i tassi di infusione di glucosio potrebbero dover essere molto elevati—a volte da 15 a 30 milligrammi per chilogrammo al minuto, che è molto più alto del normale. In effetti, aver bisogno di più di 8 milligrammi per chilogrammo al minuto suggerisce fortemente l’ipoglicemia iperinsulinemica come causa.^[3]

Una volta stabilizzato lo zucchero nel sangue, i medici prescrivono farmaci per ridurre la secrezione di insulina o aumentare la disponibilità di glucosio. Il farmaco di prima linea per controllare l’ipoglicemia in questa condizione è il diazossido, che funziona aprendo i canali del potassio nelle cellule beta pancreatiche. Quando questi canali sono aperti, le cellule rilasciano meno insulina. Il diazossido viene somministrato per bocca e la dose tipica varia da circa 5 a 15 milligrammi per chilogrammo al giorno, anche se alcuni pazienti potrebbero aver bisogno fino a 20 milligrammi per chilogrammo al giorno. Il trattamento con diazossido può durare mesi o addirittura anni finché la condizione non migliora o si risolve completamente.^[9]

Tuttavia, il diazossido non funziona per tutti. È inefficace nei pazienti che hanno certe mutazioni genetiche che influenzano i canali KATP (i canali del potassio nelle cellule beta), che sono causate da mutazioni nei geni ABCC8 o KCNJ11. Questi pazienti hanno quella che viene chiamata ipoglicemia iperinsulinemica non responsiva al diazossido. Il farmaco ha anche effetti collaterali. Quelli comuni includono ritenzione di liquidi, aumento della crescita dei peli corporei e disturbi di stomaco. Effetti collaterali più gravi ma rari possono includere problemi cardiaci, anche se il collegamento diretto tra diazossido e complicazioni gravi come l’insufficienza cardiaca rimane incerto.^[13]

Quando il diazossido non funziona o causa effetti collaterali intollerabili, l’opzione successiva sono gli analoghi della somatostatina. Questi sono versioni sintetiche di un ormone naturale chiamato somatostatina che inibisce il rilascio di insulina. I due farmaci principali di questa classe sono l’octreotide e il lanreotide. L’octreotide viene solitamente somministrato come iniezione sotto la pelle più volte al giorno o attraverso una pompa continua, a dosi che vanno da circa 5 a 25 microgrammi per chilogrammo al giorno. Il lanreotide è una forma a lunga durata d’azione che può essere somministrata una volta al mese, tipicamente a dosi di 30-120 milligrammi al mese.^[10]

Gli analoghi della somatostatina possono essere utili in alcuni pazienti, ma hanno limitazioni. Un problema importante è la tachifilassi, che significa che il farmaco diventa meno efficace nel tempo poiché i recettori del corpo diventano meno reattivi. Ciò accade perché i recettori per la somatostatina sulle cellule beta vengono sottoregolati con l’esposizione continua al farmaco. Gli effetti collaterali sono solitamente lievi e includono problemi di stomaco come nausea, diarrea e disagio addominale. Una preoccupazione più seria, specialmente nei neonati, è il rischio di enterocolite necrotizzante, una grave condizione intestinale che può essere pericolosa per la vita. A causa di questo rischio, l’octreotide deve essere usato con grande cautela nei neonati molto giovani. L’uso a lungo termine può anche potenzialmente rallentare la crescita, anche se questo effetto sembra essere poco comune se il farmaco viene interrotto dopo un periodo ragionevole.^[10]

Un altro farmaco talvolta utilizzato è la nifedipina, un calcio-antagonista. I canali del calcio svolgono un ruolo nel innescare il rilascio di insulina dalle cellule beta, quindi bloccare questi canali può ridurre la secrezione di insulina. La nifedipina viene tipicamente somministrata a dosi di circa 0,5-2 milligrammi per chilogrammo al giorno. Tuttavia, non è efficace quanto il diazossido o gli analoghi della somatostatina ed è solitamente considerata quando altre opzioni hanno fallito o non sono adatte. Gli effetti collaterali possono includere bassa pressione sanguigna, arrossamento e mal di testa.^[11]

In alcuni casi, i medici possono anche utilizzare il glucagone, un ormone che aumenta lo zucchero nel sangue innescando il fegato a rilasciare glucosio immagazzinato. Il glucagone può essere somministrato come iniezione o attraverso una pompa di infusione continua. È particolarmente utile nelle emergenze quando lo zucchero nel sangue scende pericolosamente basso e il paziente non può assumere cibo per bocca. Tuttavia, il glucagone non è una soluzione a lungo termine perché può perdere efficacia nel tempo e può causare effetti collaterali come nausea e vomito.^[9]

La gestione dietetica è anche una parte cruciale del trattamento standard. I neonati e i bambini con ipoglicemia iperinsulinemica spesso necessitano di pasti frequenti per mantenere stabili i livelli di zucchero nel sangue. Alcuni potrebbero richiedere un’alimentazione continua attraverso un tubo posizionato nello stomaco, specialmente durante la notte, per prevenire cali pericolosi del glucosio durante il sonno. Spuntini e pasti ad alto contenuto di carboidrati aiutano a fornire un apporto costante di glucosio. Nei casi gravi, l’amido di mais crudo può essere aggiunto alla dieta perché rilascia glucosio lentamente nel corso di diverse ore, aiutando a mantenere i livelli di zucchero nel sangue più stabili tra i pasti.^[6]

Opzioni di trattamento esplorate negli studi clinici

Per i pazienti che non rispondono ai farmaci standard, i ricercatori stanno testando diversi trattamenti innovativi negli studi clinici. Uno dei farmaci più promettenti attualmente in fase di studio è il sirolimus, noto anche come rapamicina. Il sirolimus è un inibitore di mTOR, il che significa che blocca un percorso cellulare chiamato mTOR (bersaglio meccanicistico della rapamicina) che è coinvolto nella crescita e nel metabolismo cellulare. Nell’ipoglicemia iperinsulinemica, la segnalazione mTOR iperattiva nelle cellule beta può contribuire all’eccessiva produzione di insulina. Bloccando questo percorso, il sirolimus può ridurre la secrezione di insulina e aiutare a controllare i livelli di zucchero nel sangue.^[8]

I primi risultati degli studi clinici sul sirolimus sono stati incoraggianti. Alcuni pazienti con ipoglicemia iperinsulinemica grave e non responsiva al diazossido, precedentemente difficili da gestire, hanno mostrato miglioramenti nel controllo della glicemia dopo aver iniziato il sirolimus. Il farmaco sembra essere particolarmente utile nei pazienti con certe forme genetiche della condizione e in quelli che altrimenti richiederebbero un intervento chirurgico. Il sirolimus viene somministrato per bocca, solitamente una o due volte al giorno, e le dosi vengono aggiustate in base ai livelli ematici del farmaco per garantire sicurezza ed efficacia.^[12]

Tuttavia, il sirolimus non è privo di rischi. Sopprime il sistema immunitario, il che può aumentare il rischio di infezioni. Altri effetti collaterali possono includere ulcere della bocca, ritardata guarigione delle ferite, colesterolo alto ed effetti sui conteggi delle cellule del sangue. Poiché è un immunosoppressore, i pazienti che assumono sirolimus necessitano di un monitoraggio attento con esami del sangue regolari. Gli studi clinici sono in corso per comprendere meglio quali pazienti traggono maggior beneficio dal sirolimus, qual è la dose ottimale e per quanto tempo il trattamento dovrebbe continuare.^[8]

Un’altra area di ricerca coinvolge lo sviluppo di analoghi della somatostatina più nuovi e più selettivi. I farmaci attuali come l’octreotide e il lanreotide si legano a diversi tipi di recettori della somatostatina in tutto il corpo, il che può causare effetti collaterali indesiderati. Gli scienziati stanno lavorando alla creazione di farmaci che colpiscano solo i recettori specifici sulle cellule beta pancreatiche, il che potrebbe rendere il trattamento più efficace e causare meno problemi. Questi farmaci sono ancora in studi clinici di fase iniziale, e ci vorrà tempo per sapere se offrono reali vantaggi rispetto ai trattamenti esistenti.^[10]

I ricercatori stanno anche studiando l’uso di antagonisti del recettore GLP-1. Il GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone) è un ormone che stimola il rilascio di insulina dopo i pasti. In alcune forme di ipoglicemia iperinsulinemica, particolarmente quelle che si verificano dopo aver mangiato o dopo un intervento chirurgico per la perdita di peso, bloccare il GLP-1 potrebbe aiutare a ridurre l’eccessiva secrezione di insulina. Questi farmaci sono nella fase sperimentale e vengono testati in studi di Fase I e Fase II per determinare la loro sicurezza e se controllano efficacemente lo zucchero nel sangue nei pazienti con questa condizione.^[5]

La terapia genica è un’altra via entusiasmante da esplorare, anche se è ancora in fasi molto iniziali. Poiché molti casi di ipoglicemia iperinsulinemica congenita sono causati da mutazioni genetiche in geni chiave come ABCC8 e KCNJ11, i ricercatori stanno studiando se potrebbe essere possibile correggere queste mutazioni utilizzando tecniche di editing genico. L’idea sarebbe quella di fornire una copia funzionante del gene alle cellule beta pancreatiche, permettendo loro di funzionare normalmente. Sebbene questo approccio offra grandi promesse, affronta sfide tecniche significative e non è ancora in fase di test in studi clinici umani per questa condizione.^[4]

Gli studi clinici per l’ipoglicemia iperinsulinemica vengono condotti presso centri specializzati in diversi paesi, tra cui Regno Unito, Stati Uniti e varie località in Europa. I pazienti con forme gravi o resistenti ai farmaci della condizione potrebbero essere idonei a partecipare a questi studi. La partecipazione a uno studio clinico offre accesso a trattamenti all’avanguardia che non sono ancora ampiamente disponibili, anche se comporta anche una certa incertezza sull’efficacia e potenziali effetti collaterali sconosciuti. I medici possono fornire informazioni sugli studi in corso e aiutare le famiglie a decidere se l’iscrizione potrebbe essere appropriata.^[5]

Approcci di trattamento chirurgico

Quando i farmaci non possono controllare adeguatamente i livelli di zucchero nel sangue, la chirurgia potrebbe essere necessaria. Il tipo di intervento chirurgico dipende dal fatto che l’ipoglicemia iperinsulinemica sia focale o diffusa. L’ipoglicemia iperinsulinemica focale significa che solo una piccola area localizzata del pancreas sta producendo insulina in eccesso. Questo è essenzialmente una crescita simile a un tumore benigno di cellule beta anormali in un punto. L’ipoglicemia iperinsulinemica diffusa significa che le cellule beta in tutto l’intero pancreas sono colpite.^[4]

Prima dell’intervento chirurgico, i pazienti tipicamente vengono sottoposti a imaging specializzato chiamato scansione PET-CT con 18F-DOPA. Questa scansione avanzata utilizza un tracciante radioattivo che viene assorbito dalle cellule beta pancreatiche. Nella malattia focale, la scansione mostra un “punto caldo” dove le cellule anormali sono concentrate, aiutando i chirurghi a individuare esattamente dove operare. Nella malattia diffusa, il tracciante è distribuito uniformemente in tutto il pancreas.^[8]

Per l’ipoglicemia iperinsulinemica focale, il trattamento è la rimozione chirurgica solo dell’area interessata del pancreas, chiamata pancreatectomia parziale. Questo può spesso essere fatto utilizzando tecniche laparoscopiche minimamente invasive, dove i chirurghi fanno piccole incisioni e usano strumenti specializzati guidati da telecamere. La rimozione solo della lesione focale è solitamente curativa, il che significa che lo zucchero nel sangue del paziente ritorna normale e i farmaci possono essere interrotti. Il resto del pancreas continua a funzionare normalmente, quindi c’è poco rischio di sviluppare il diabete in seguito.^[12]

L’ipoglicemia iperinsulinemica diffusa è molto più difficile da trattare chirurgicamente perché il problema colpisce l’intero pancreas. In questi casi, i medici possono raccomandare una pancreatectomia quasi totale, che significa rimuovere dal 95 al 98 percento del pancreas. La piccola quantità di pancreas che viene lasciata potrebbe essere sufficiente a produrre un po’ di insulina ed enzimi digestivi, ma spesso non lo è. Molti pazienti che subiscono una pancreatectomia quasi totale sviluppano diabete insulino-dipendente in seguito perché non rimangono abbastanza cellule beta per produrre insulina adeguata. Dovranno fare iniezioni di insulina per il resto della loro vita. Inoltre, rimuovere la maggior parte del pancreas può portare a problemi di digestione perché il pancreas produce enzimi necessari per scomporre il cibo, quindi i pazienti potrebbero dover assumere integratori enzimatici.^[9]

A causa di queste gravi conseguenze, la chirurgia per la malattia diffusa viene considerata solo quando il trattamento medico ha chiaramente fallito e il paziente continua ad avere episodi pericolosi di basso livello di zucchero nel sangue nonostante dosi massime di farmaci. La decisione di procedere con la pancreatectomia quasi totale comporta una discussione attenta tra medici e famiglie, soppesando il rischio di danni cerebrali continui dall’ipoglicemia contro la certezza di sviluppare il diabete dalla chirurgia.^[1]

Gestione del trattamento e cure di follow-up

Indipendentemente dal fatto che il trattamento coinvolga farmaci, chirurgia o una combinazione di entrambi, il monitoraggio a lungo termine è essenziale. I pazienti necessitano di test regolari della glicemia per assicurarsi che i livelli rimangano entro l’intervallo sicuro. I genitori di bambini con ipoglicemia iperinsulinemica vengono spesso istruiti a controllare lo zucchero nel sangue a casa utilizzando un glucometro, specialmente prima dei pasti e se il bambino mostra segni di basso livello di zucchero nel sangue come tremori, sudorazione, pelle pallida o comportamento insolito.^[7]

Alcuni bambini beneficiano di indossare un monitor continuo del glucosio, un piccolo dispositivo che controlla i livelli di zucchero nel sangue costantemente durante il giorno e la notte. Questi dispositivi possono avvisare genitori e caregiver quando lo zucchero nel sangue sta scendendo, permettendo loro di agire prima che si verifichi un pericoloso calo. Questa tecnologia ha notevolmente migliorato la capacità di mantenere i bambini al sicuro, particolarmente durante la notte quando l’ipoglicemia potrebbe altrimenti passare inosservata.^[5]

Man mano che i bambini con ipoglicemia iperinsulinemica crescono, la loro condizione può cambiare. Alcune forme della malattia, particolarmente quelle correlate a fattori temporanei come il diabete materno o la prematurità, migliorano nel tempo. Dopo diversi mesi di buon controllo della glicemia con i farmaci, i medici potrebbero tentare di ridurre gradualmente le dosi dei farmaci per vedere se il bambino può mantenere livelli normali di glucosio da solo. Questo processo, chiamato svezzamento, deve essere fatto con attenzione con un monitoraggio ravvicinato. Se lo zucchero nel sangue rimane stabile senza farmaci per un periodo prolungato, il bambino potrebbe essere considerato guarito.^[6]

Altri bambini, specialmente quelli con forme genetiche della condizione, potrebbero aver bisogno di trattamento per molti anni o persino per tutta la loro vita. Il follow-up regolare con un endocrinologo pediatrico (un medico specializzato in problemi ormonali nei bambini) è importante per aggiustare i farmaci, monitorare la crescita e lo sviluppo e controllare eventuali complicazioni. I bambini che hanno subito un intervento chirurgico hanno anche bisogno di cure continue per gestire il diabete se si sviluppa e per assicurarsi che stiano ricevendo un’adeguata sostituzione degli enzimi pancreatici se necessario.^[12]

Il supporto nutrizionale è spesso coordinato con un dietista che ha esperienza con l’ipoglicemia iperinsulinemica. Il dietista può aiutare le famiglie a pianificare pasti e spuntini che forniscano glucosio costante senza causare un picco troppo alto di zucchero nel sangue. Possono anche fornire indicazioni sull’uso di integratori di amido di mais e sulla gestione dei tubi di alimentazione se questi fanno parte del piano di trattamento.^[6]

La consulenza genetica è raccomandata per le famiglie colpite da ipoglicemia iperinsulinemica congenita. Poiché molte forme sono ereditarie, i test genetici possono identificare la mutazione specifica responsabile. Queste informazioni aiutano a prevedere come la malattia si comporterà, guidano le decisioni di trattamento e forniscono alle famiglie informazioni sul rischio che la condizione si verifichi in futuri figli. In alcuni casi, i test prenatali o la diagnosi genetica preimpianto potrebbero essere opzioni per le famiglie che pianificano future gravidanze.^[4]

Metodi di trattamento più comuni

• Sostituzione immediata del glucosio
  • Destrosio per via endovenosa somministrato immediatamente quando lo zucchero nel sangue scende al di sotto dei livelli sicuri, spesso a tassi molto elevati di 15-30 mg/kg/min per prevenire danni cerebrali
  • Compresse di glucosio orale, gel o bevande zuccherate per episodi più lievi quando il paziente è cosciente e in grado di deglutire
  • Infusioni continue di glucosio attraverso una vena o un tubo di alimentazione per i pazienti che non possono mantenere livelli sicuri di zucchero nel sangue tra i pasti
• Terapia con diazossido
  • Farmaco orale di prima linea che apre i canali del potassio nelle cellule beta pancreatiche per ridurre la secrezione di insulina
  • Le dosi tipiche variano da 5 a 15 mg/kg/giorno, a volte fino a 20 mg/kg/giorno, divise in due o tre dosi
  • La durata del trattamento può durare da mesi ad anni finché la condizione non migliora o si risolve
  • Non funziona nei pazienti con mutazioni dei canali KATP (geni ABCC8 o KCNJ11)
  • Gli effetti collaterali includono ritenzione di liquidi, aumento della crescita dei peli e disturbi di stomaco
• Analoghi della somatostatina
  • Octreotide somministrato per iniezione o pompa continua a dosi di 5-25 mcg/kg/giorno quando il diazossido fallisce
  • Lanreotide somministrato come iniezione mensile a dosi di 30-120 mg al mese per un effetto a lunga durata
  • Funzionano inibendo il rilascio di insulina dalle cellule beta ma possono diventare meno efficaci nel tempo a causa della sottoregolazione dei recettori
  • Gli effetti collaterali includono problemi di stomaco e grave rischio di enterocolite necrotizzante nei neonati
  • Potenziale per rallentamento della crescita con uso a lungo termine, anche se poco comune se interrotto appropriatamente
• Calcio-antagonisti
  • Nifedipina utilizzata a dosi di 0,5-2 mg/kg/giorno quando altri farmaci non sono adatti
  • Blocca i canali del calcio coinvolti nel innescare il rilascio di insulina
  • Meno efficace del diazossido o degli analoghi della somatostatina ma può aiutare alcuni pazienti
  • Gli effetti collaterali includono bassa pressione sanguigna, arrossamento e mal di testa
• Trattamento con glucagone
  • Iniezione ormonale di emergenza che aumenta lo zucchero nel sangue innescando il rilascio di glucosio dal fegato
  • Può essere somministrato come dosi singole per episodi acuti o come infusione continua attraverso una pompa
  • Non è una soluzione a lungo termine poiché l’efficacia diminuisce con l’uso ripetuto
  • Gli effetti collaterali includono nausea e vomito
• Farmaci sperimentali negli studi clinici
  • Sirolimus (rapamicina), un inibitore di mTOR, che mostra promesse nei pazienti non responsivi al diazossido bloccando percorsi cellulari iperattivi nelle cellule beta
  • Analoghi della somatostatina più selettivi che colpiscono recettori specifici per ridurre gli effetti collaterali
  • Antagonisti del recettore GLP-1 in fase di test per l’ipoglicemia post-prandiale
  • Questi trattamenti sono in varie fasi di studi clinici presso centri specializzati in Regno Unito, Stati Uniti ed Europa
• Interventi chirurgici
  • Pancreatectomia parziale per la malattia focale, rimuovendo solo l’area anormale del pancreas dopo localizzazione con scansione PET-CT 18F-DOPA, spesso curativa
  • Pancreatectomia quasi totale (rimozione del 95-98% del pancreas) per malattia diffusa grave non responsiva ai farmaci
  • Tecniche laparoscopiche quando possibile per ridurre al minimo il trauma chirurgico e il tempo di recupero
  • Rischio di sviluppare diabete insulino-dipendente dopo pancreatectomia quasi totale
  • Necessità di sostituzione degli enzimi pancreatici dopo rimozione estesa del pancreas
• Gestione nutrizionale
  • Pasti frequenti, a volte ogni 2-3 ore, per mantenere stabile il glucosio nel sangue
  • Alimentazione continua notturna attraverso gastrostomia (tubo dello stomaco) per prevenire pericolosi cali notturni
  • Integratori di amido di mais crudo che rilasciano glucosio lentamente nel corso di diverse ore
  • Pasti e spuntini ad alto contenuto di carboidrati pianificati con un dietista
• Monitoraggio e tecnologia
  • Dispositivi di monitoraggio continuo del glucosio che avvisano dei livelli di zucchero nel sangue in calo
  • Test regolari della glicemia a casa con glucometri prima dei pasti e quando si verificano sintomi
  • Esami del sangue per monitorare i livelli dei farmaci e rilevare effetti collaterali
  • Follow-up regolare con endocrinologi pediatrici per aggiustare il trattamento