Cosa Può Offrire la Medicina Moderna ai Pazienti con Glioblastoma?

Quando qualcuno riceve una diagnosi di glioblastoma multiforme, chiamato anche GBM, spesso si ha la sensazione che il terreno sia scivolato via sotto i piedi. Questo tipo di tumore cerebrale cresce rapidamente e si diffonde nel tessuto cerebrale sano circostante, rendendolo estremamente difficile da trattare. L’età media delle persone con diagnosi di glioblastoma è di circa 64 anni, anche se può comparire a qualsiasi età, e gli uomini ricevono la diagnosi leggermente più spesso delle donne.^[1][2]

L’obiettivo centrale del trattamento non è solo combattere il tumore, ma anche aiutare la persona a vivere nel miglior modo possibile per il maggior tempo possibile. Questo significa gestire sintomi come mal di testa, convulsioni, debolezza e cambiamenti nel pensiero o nella personalità. Poiché il glioblastoma invade il cervello in modo tale da rendere la rimozione completa quasi impossibile, le strategie di trattamento si concentrano sulla rimozione della maggior quantità possibile di tumore in modo sicuro, per poi utilizzare altre terapie per rallentare ciò che rimane. Ogni piano di trattamento viene costruito intorno al singolo paziente, tenendo conto di dove si trova il tumore nel cervello, di quanto è grande, dell’età e della salute generale della persona e, sempre più spesso, delle caratteristiche genetiche e molecolari del tumore stesso.^[3][8]

La lotta contro il glioblastoma coinvolge diversi tipi di medici che lavorano insieme. I neurochirurghi rimuovono il tumore, i neuro-oncologi gestiscono i trattamenti farmacologici, i radioterapisti oncologi dirigono la radioterapia e altri specialisti forniscono supporto per gli effetti collaterali e la qualità della vita. I trattamenti standard si basano su anni di ricerca e linee guida pubblicate da società mediche internazionali. Allo stesso tempo, scienziati di tutto il mondo stanno testando terapie innovative negli studi clinici, sperando di trovare modi migliori per fermare questa malattia. Questi studi esplorano nuovi farmaci, tecnologie avanzate e trattamenti che prendono di mira i cambiamenti genetici specifici trovati nelle cellule del glioblastoma.^[2][10]

Trattamento Standard: Chirurgia, Radioterapia e Chemioterapia

Il primo passo nel trattamento del glioblastoma è solitamente la chirurgia. Viene eseguita una procedura chiamata craniotomia, in cui il chirurgo apre il cranio per raggiungere il tumore. L’obiettivo è rimuovere la maggior quantità possibile di tumore senza danneggiare le aree critiche del cervello che controllano il movimento, la parola, le sensazioni e altre funzioni vitali. La rimozione completa non è quasi mai possibile perché le cellule del glioblastoma si diffondono come piccole dita nel tessuto cerebrale sano. Tuttavia, rimuovere la massa principale del tumore può alleviare la pressione sul cervello, ridurre i sintomi e migliorare l’efficacia dei trattamenti successivi.^[8][11]

Durante l’intervento chirurgico, i neurochirurghi possono utilizzare tecniche avanzate come la risonanza magnetica intraoperatoria, che fornisce immagini in tempo reale del cervello mentre l’operazione è in corso, aiutando il chirurgo a vedere esattamente quanto tumore rimane. Alcuni centri utilizzano anche la risonanza magnetica funzionale e la mappatura cerebrale prima o durante l’intervento per identificare e proteggere le aree responsabili della parola, del movimento e di altre funzioni importanti.^[1][9]

Dopo che il paziente si è ripreso dall’intervento chirurgico, di solito entro due-sei settimane, inizia la fase successiva: la radioterapia combinata con la chemioterapia. Questa combinazione è nota come standard di cura ed è stato dimostrato che prolunga la sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia.^[2][10]

La radioterapia utilizza fasci di energia ad alta intensità, tipicamente raggi X, per uccidere le cellule tumorali che rimangono dopo l’intervento chirurgico. Il trattamento viene pianificato attentamente in modo che le radiazioni colpiscano l’area in cui si trovava il tumore, cercando di evitare il più possibile il tessuto cerebrale sano. La radioterapia standard per il glioblastoma viene solitamente somministrata cinque giorni alla settimana per circa sei settimane, con ogni sessione che dura solo pochi minuti. Il ciclo completo prevede circa 30 trattamenti, chiamati anche frazioni. Le radiazioni possono causare effetti collaterali come affaticamento, perdita temporanea di capelli nell’area trattata, arrossamento del cuoio capelluto e prurito. Questi effetti sono generalmente gestibili e tendono a migliorare dopo la fine del trattamento.^[8][13]

Contemporaneamente alla radioterapia, i pazienti iniziano a prendere una pillola chemioterapica chiamata temozolomide, spesso conosciuta con il nome commerciale Temodar. La temozolomide è l’unico farmaco chemioterapico approvato specificamente per il glioblastoma e ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza quando somministrato insieme alla radioterapia. Il paziente prende la pillola una volta al giorno, ogni giorno, per tutte le sei settimane di radioterapia. Questa è chiamata fase concomitante.^[10][11]

Dopo che la radioterapia e la chemioterapia concomitante sono terminate, c’è una pausa di circa quattro settimane. Quindi il paziente entra nella fase adiuvante, in cui la temozolomide viene somministrata a una dose più alta per cinque giorni consecutivi, seguiti da 23 giorni di pausa. Questo ciclo di 28 giorni viene ripetuto, di solito per sei cicli, anche se alcuni pazienti possono continuare fino a 12 cicli a seconda di come tollerano il trattamento e di come il tumore risponde. Gli esami del sangue vengono eseguiti regolarmente durante la chemioterapia per monitorare il conteggio delle cellule del sangue, perché la temozolomide può abbassare il numero di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine, il che aumenta il rischio di infezione, anemia e sanguinamento.^[10][13]

L’efficacia della temozolomide dipende in parte da una caratteristica specifica del tumore chiamata metilazione del promotore MGMT. I tumori con questa caratteristica tendono a rispondere meglio alla temozolomide e i pazienti con metilazione MGMT spesso vivono più a lungo di quelli senza. I medici possono testare questo marcatore molecolare nel tessuto tumorale rimosso durante l’intervento chirurgico e il risultato aiuta a guidare le decisioni terapeutiche.^[2][10]

Oltre alla chirurgia, alla radioterapia e alla chemioterapia, alcuni pazienti possono beneficiare di un dispositivo chiamato Optune, che somministra campi di trattamento del tumore (TTFields). Si tratta di un dispositivo indossabile che il paziente utilizza a casa. Consiste in cuscinetti adesivi posizionati sul cuoio capelluto che forniscono campi elettrici alternati a bassa intensità. Questi campi interferiscono con la divisione delle cellule tumorali, rallentandone la crescita o addirittura distruggendole. Optune è approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per gli adulti con glioblastoma di nuova diagnosi e ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza quando utilizzato insieme alla temozolomide. I pazienti indossano il dispositivo per almeno 18 ore al giorno. L’effetto collaterale principale è l’irritazione della pelle sotto i cuscinetti.^[13]

I medici prescrivono anche farmaci per gestire i sintomi e gli effetti collaterali. I corticosteroidi, come il desametasone, vengono spesso somministrati per ridurre il gonfiore intorno al tumore, il che può alleviare mal di testa, nausea e altri sintomi correlati alla pressione. Tuttavia, l’uso a lungo termine di steroidi può causare effetti collaterali come aumento di peso, cambiamenti d’umore, glicemia alta e debolezza muscolare, quindi i medici cercano di abbassare la dose il prima possibile.^[8][11]

Le convulsioni sono comuni nelle persone con glioblastoma, quindi possono essere prescritti farmaci anticonvulsivanti per prevenirle o controllarle. Non tutti i pazienti hanno bisogno di questi farmaci, ma coloro che hanno avuto una convulsione o hanno un tumore in un’area del cervello soggetta a convulsioni di solito li assumono.^[1][11]

Nonostante questo trattamento intensivo, il glioblastoma si ripresenta quasi sempre. Il tempo di sopravvivenza mediano per i pazienti che ricevono il trattamento standard completo è di circa 15 mesi, anche se alcune persone vivono molto più a lungo. Circa il 40 percento dei pazienti sopravvive al primo anno e circa il 17 percento raggiunge il secondo anno. La sopravvivenza a cinque anni è inferiore al 10 percento, il che significa che questa malattia rimane uno dei tumori più letali.^[1][2][10]

Trattamento negli Studi Clinici: Speranza Attraverso la Ricerca

Poiché il trattamento standard per il glioblastoma non è curativo, i ricercatori di tutto il mondo stanno lavorando intensamente per trovare nuove terapie. Gli studi clinici testano trattamenti sperimentali per vedere se sono sicuri e se funzionano meglio delle opzioni esistenti. Molti di questi studi si concentrano sul prendere di mira i cambiamenti genetici e molecolari specifici che guidano il glioblastoma o sull’aiutare il sistema immunitario a riconoscere e attaccare il tumore.^[2][10]

Gli studi clinici sono organizzati in fasi. Gli studi di Fase I testano un nuovo farmaco o trattamento in un piccolo numero di pazienti per vedere se è sicuro e per trovare la dose giusta. Gli studi di Fase II coinvolgono più pazienti e si concentrano sul fatto che il trattamento funzioni effettivamente contro il cancro. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con il trattamento standard attuale in un grande gruppo di pazienti per vedere quale sia il migliore. Alcuni centri conducono anche studi di Fase 0, che somministrano dosi molto piccole di un farmaco per vedere come si comporta nel corpo umano e se raggiunge il tumore.^[13][21]

Un’area importante di ricerca è l’immunoterapia, che addestra il sistema immunitario del paziente stesso a combattere il cancro. Normalmente, il sistema immunitario non riconosce i tumori cerebrali come minacce, in parte perché il cervello è in qualche modo isolato dal resto del corpo da una barriera di vasi sanguigni chiamata barriera emato-encefalica. I ricercatori stanno testando diversi tipi di immunoterapia per il glioblastoma.^[2][10]

Gli inibitori dei checkpoint immunitari sono farmaci che bloccano proteine sulle cellule immunitarie o sulle cellule tumorali che impediscono al sistema immunitario di attaccare il tumore. Gli esempi includono farmaci che prendono di mira PD-1, PD-L1 e CTLA-4. Questi farmaci hanno avuto successo in altri tumori come il melanoma e il cancro ai polmoni, e gli studi stanno testando se possono aiutare le persone con glioblastoma. I primi risultati sono stati contrastanti, con alcuni pazienti che rispondono bene mentre altri no, suggerendo che è necessaria più ricerca per identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarne beneficio.^[10]

I vaccini antitumorali sono un’altra forma di immunoterapia in fase di studio. Questi vaccini sono progettati per insegnare al sistema immunitario a riconoscere proteine specifiche presenti sulle cellule del glioblastoma. Un approccio utilizza cellule dendritiche, che sono cellule immunitarie prelevate dal sangue del paziente, esposte a proteine tumorali in laboratorio e poi reiniettate nel paziente per innescare una risposta immunitaria. Diversi studi sui vaccini a cellule dendritiche sono in corso in Europa, negli Stati Uniti e in altri paesi.^[10]

Un’altra area entusiasmante della ricerca riguarda le terapie mirate, che sono farmaci progettati per attaccare molecole specifiche coinvolte nella crescita del cancro. Molti glioblastomi presentano cambiamenti nei geni o nelle proteine che aiutano il tumore a crescere e sopravvivere. Ad esempio, un cambiamento genetico comune è l’amplificazione del gene EGFR, che porta a una quantità eccessiva di una proteina che dice alle cellule di crescere. I ricercatori hanno testato farmaci che bloccano l’EGFR, anche se i risultati finora sono stati deludenti negli studi clinici. Tuttavia, gli scienziati stanno sviluppando inibitori dell’EGFR più nuovi e più efficaci e li stanno testando in combinazione con altri trattamenti.^[7][10]

Altri bersagli molecolari in fase di esplorazione includono il VEGF, una proteina che aiuta i tumori a costruire nuovi vasi sanguigni. Un farmaco chiamato bevacizumab (Avastin) blocca il VEGF ed è stato approvato per il glioblastoma ricorrente in alcuni paesi. Il bevacizumab può rallentare la crescita del tumore e ridurre il gonfiore cerebrale, ma non sembra prolungare significativamente la sopravvivenza complessiva. Viene utilizzato più spesso quando il glioblastoma si ripresenta dopo il trattamento iniziale.^[4][10]

Alcuni studi stanno testando farmaci chiamati inibitori PARP, che bloccano un enzima che le cellule tumorali usano per riparare il loro DNA. Le cellule del glioblastoma con determinate caratteristiche genetiche possono essere più vulnerabili agli inibitori PARP. Uno di questi farmaci, il pamiparib, viene testato in studi di Fase 0 presso centri specializzati. Questi studi somministrano il farmaco a un piccolo numero di pazienti prima dell’intervento chirurgico, poi testano il tessuto tumorale per vedere se il farmaco ha raggiunto il cervello e ha avuto un effetto sulle cellule tumorali.^[21]

La terapia genica è un altro approccio all’avanguardia. Questo comporta l’inserimento di materiale genetico nelle cellule tumorali per ucciderle o renderle più vulnerabili ad altri trattamenti. Una forma di terapia genica utilizza virus modificati per trasportare geni terapeutici nelle cellule tumorali. Un altro approccio è chiamato viroterapia oncolitica, in cui i virus vengono modificati per infettare e distruggere le cellule del glioblastoma lasciando intatte le cellule normali. Diversi virus oncolitici sono in fase di test negli studi clinici e i primi risultati mostrano che sono generalmente sicuri e possono aiutare a stimolare una risposta immunitaria contro il tumore.^[4]

I ricercatori stanno anche esplorando nanoparticelle e altri sistemi innovativi di somministrazione dei farmaci. Le nanoparticelle sono particelle minuscole che possono trasportare la chemioterapia o altri farmaci direttamente alle cellule tumorali, potenzialmente superando la barriera emato-encefalica e riducendo gli effetti collaterali sul tessuto sano. Alcuni studi stanno testando nanoparticelle caricate con farmaci chemioterapici o sostanze che rendono le cellule tumorali più visibili al sistema immunitario.^[4]

Un altro trattamento innovativo in fase di test è la somministrazione intranasale di farmaci, in cui i farmaci vengono somministrati attraverso il naso per bypassare la barriera emato-encefalica e raggiungere il cervello più direttamente. Questo metodo è ancora sperimentale ma potrebbe offrire un modo meno invasivo per somministrare le terapie.^[4]

Gli studi clinici per il glioblastoma sono condotti in molti paesi, tra cui Stati Uniti, Canada e tutta Europa. La Polonia e altri paesi europei partecipano a studi multicentrico internazionali. I pazienti interessati a partecipare a uno studio clinico dovrebbero discutere questa opzione con i loro medici. L’idoneità dipende da molti fattori, tra cui l’età del paziente, la salute generale, le caratteristiche del tumore e i trattamenti precedenti. Gli studi clinici possono offrire accesso a trattamenti che non sono ancora disponibili al di fuori degli studi di ricerca e contribuiscono a conoscenze preziose che aiutano i pazienti futuri.^[2][13]

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia (Craniotomia)
  • Apertura del cranio per rimuovere la maggior quantità possibile di tumore senza danneggiare aree cerebrali critiche.
  • Spesso guidata da risonanza magnetica intraoperatoria e tecniche di mappatura cerebrale.
  • L’obiettivo è ridurre la massa tumorale, alleviare i sintomi e migliorare l’efficacia dei trattamenti successivi.
• Radioterapia
  • Radioterapia a fasci esterni standard somministrata quotidianamente per circa sei settimane (circa 30 sessioni).
  • La terapia con fascio di protoni, una forma avanzata, somministra radiazioni più precise e risparmia il tessuto sano.
  • La radiochirurgia Gamma Knife può essere utilizzata per piccoli tumori ricorrenti.
• Chemioterapia
  • La temozolomide (Temodar) è il principale farmaco chemioterapico, assunto come pillola quotidiana durante la radioterapia e in cicli successivi.
  • Il bevacizumab (Avastin) viene utilizzato per il glioblastoma ricorrente per bloccare la formazione di nuovi vasi sanguigni.
  • Altri farmaci chemioterapici possono essere provati negli studi clinici o quando il tumore si ripresenta.
• Campi di Trattamento del Tumore (Optune)
  • Un dispositivo indossabile che fornisce campi elettrici a bassa intensità per interrompere la divisione delle cellule tumorali.
  • Utilizzato a casa per almeno 18 ore al giorno in combinazione con temozolomide.
  • Approvato per il glioblastoma di nuova diagnosi e dimostrato di migliorare la sopravvivenza.
• Immunoterapia
  • Inibitori dei checkpoint immunitari che aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali (ancora in studi clinici per il glioblastoma).
  • Vaccini antitumorali che utilizzano cellule dendritiche o proteine specifiche del tumore per addestrare il sistema immunitario.
  • Virus oncolitici modificati per infettare e uccidere le cellule del glioblastoma.
• Terapia Mirata
  • Farmaci che prendono di mira cambiamenti genetici specifici nel tumore, come l’amplificazione dell’EGFR o la sovraespressione del VEGF.
  • Inibitori PARP che bloccano la riparazione del DNA nelle cellule tumorali con determinate vulnerabilità genetiche.
  • Testati principalmente negli studi clinici; alcuni approvati per la malattia ricorrente.
• Farmaci di Supporto
  • Corticosteroidi (come il desametasone) per ridurre il gonfiore cerebrale e alleviare i sintomi da pressione.
  • Farmaci anticonvulsivanti per prevenire o controllare le convulsioni.
  • Antidolorifici e farmaci per gestire nausea e altri effetti collaterali.