In breve
Il deficit di adesione leucocitaria è una rara malattia ereditaria in cui i globuli bianchi non riescono a raggiungere i siti di infezione nel corpo, causando infezioni gravi e ricorrenti che spesso iniziano nella prima infanzia. Questa condizione colpisce il modo in cui il sistema immunitario risponde a batteri e funghi, rendendo potenzialmente letali anche infezioni minori.
Punti chiave
- Il deficit di adesione leucocitaria impedisce ai globuli bianchi di raggiungere i siti di infezione, rendendo impossibile combattere le infezioni normalmente nonostante abbiano molti globuli bianchi nel flusso sanguigno.
- Il ritardo nella caduta del cordone ombelicale oltre tre settimane dopo la nascita con infezione associata è spesso il primo indizio che un neonato ha LAD di Tipo I.
- L'insolita assenza di pus nei siti di infezione è una caratteristica distintiva del LAD perché il pus è composto principalmente da globuli bianchi che non possono uscire dai vasi sanguigni.
- Il LAD viene ereditato con un pattern autosomico recessivo, richiedendo mutazioni da entrambi i genitori, con un rischio di ricorrenza del 25 percento per ogni gravidanza quando entrambi i genitori sono portatori.
- Le persone con LAD hanno tipicamente conteggi di globuli bianchi da cinque a dieci volte superiori al normale perché le cellule si accumulano nel flusso sanguigno invece di migrare nei tessuti.
- Il trapianto di cellule staminali rimane l'unico trattamento curativo, con circa l'80 percento di tassi di successo per donatori compatibili, anche se la terapia genica mostra risultati promettenti negli studi clinici recenti.
- La gravità del LAD di Tipo I è direttamente correlata a quanto CD18 viene espresso, con meno dell'1 percento che causa malattia grave e 2-30 percento che causa malattia moderata.
- La diagnosi precoce attraverso il test di citometria a flusso e la gestione aggressiva delle infezioni con antibiotici profilattici migliorano significativamente i risultati e la qualità della vita per i pazienti con LAD.
Comprendere il Deficit di Adesione Leucocitaria
Il deficit di adesione leucocitaria (LAD) è una malattia genetica che impedisce al sistema immunitario di funzionare correttamente. La condizione prende il nome da ciò che non funziona nell'organismo: i globuli bianchi, chiamati anche leucociti, non riescono ad aderire o "attaccarsi" alle pareti dei vasi sanguigni. Questo potrebbe sembrare un piccolo dettaglio, ma ha conseguenze enormi per la capacità di combattere le infezioni.
In una persona sana, quando batteri o altri organismi dannosi invadono il corpo, i globuli bianchi viaggiano attraverso il flusso sanguigno fino al sito dell'infezione. Si attaccano alle pareti dei vasi sanguigni, poi si fanno strada attraverso di esse per raggiungere il tessuto infetto dove possono distruggere gli invasori. Nelle persone con deficit di adesione leucocitaria, i globuli bianchi mancano di alcune proteine sulla loro superficie che permettono a questo processo di adesione di avvenire. Di conseguenza, queste cellule rimangono intrappolate nel flusso sanguigno, incapaci di raggiungere i luoghi dove sono disperatamente necessarie.
Questo è un disturbo di immunodeficienza combinata, il che significa che colpisce sia le cellule B, che producono anticorpi per combattere le infezioni, sia le cellule T, che attaccano direttamente le cellule infette. Il disturbo viene ereditato con un pattern autosomico recessivo, il che significa che un bambino deve ricevere un gene difettoso da ciascun genitore per sviluppare la condizione. I genitori che portano solo una copia del gene alterato tipicamente non mostrano alcun sintomo.
Tipi di Deficit di Adesione Leucocitaria
Gli scienziati hanno identificato tre tipi principali di deficit di adesione leucocitaria, ciascuno causato da difetti in proteine diverse. Il Tipo I è di gran lunga il più comune e rappresenta la maggioranza dei casi segnalati in tutto il mondo.
Il LAD di Tipo I deriva da mutazioni in un gene chiamato ITGB2, che fornisce le istruzioni per produrre una proteina chiamata CD18. Questa proteina fa parte di una famiglia di molecole chiamate integrine beta-2 che si trovano sulla superficie dei globuli bianchi. Quando il CD18 manca o non funziona correttamente, i globuli bianchi non possono formare le integrine di cui hanno bisogno per aderire alle pareti dei vasi sanguigni. La gravità dei sintomi dipende da quanto CD18 è presente. Le persone con meno dell'uno percento dei livelli normali di CD18 sviluppano infezioni gravi e potenzialmente letali nelle prime fasi della vita, mentre quelle con dal due al trenta percento possono avere sintomi più lievi e talvolta sopravvivere fino all'età adulta.
Il LAD di Tipo II è molto più raro, con meno di dieci casi segnalati nella letteratura medica. Questo tipo è causato da mutazioni in un gene che trasporta una molecola di zucchero chiamata fucosio. Senza un adeguato trasporto del fucosio, i globuli bianchi non possono produrre determinate strutture rivestite di zucchero necessarie per il movimento iniziale di rotolamento lungo le pareti dei vasi sanguigni. Le persone con LAD di Tipo II hanno tipicamente infezioni meno gravi rispetto a quelle con Tipo I, ma spesso sviluppano disabilità intellettiva, problemi di crescita e caratteristiche facciali distintive.
Il LAD di Tipo III è anch'esso raro, con circa 25 casi segnalati, principalmente dal Medio Oriente. Questo tipo coinvolge difetti in una proteina chiamata kindlin-3, che è necessaria per attivare le integrine. Le persone con LAD di Tipo III hanno sia suscettibilità alle infezioni che problemi di sanguinamento simili a quelli osservati in alcuni disturbi della coagulazione del sangue.
Quanto è Comune il Deficit di Adesione Leucocitaria
Il deficit di adesione leucocitaria di Tipo I colpisce circa una persona su un milione in tutto il mondo. Almeno 300 casi sono stati documentati nella letteratura scientifica, anche se il numero reale potrebbe essere più alto poiché la condizione può essere diagnosticata erroneamente o non riconosciuta.
Il disturbo colpisce maschi e femmine in egual misura. È stato segnalato in tutti i gruppi razziali ed etnici, anche se il LAD di Tipo II sembra più frequente nelle persone di origine mediorientale, in particolare nelle famiglie in cui i genitori sono imparentati per sangue. Questo accade perché i genitori imparentati hanno maggiori probabilità di essere entrambi portatori dello stesso gene alterato.
Diverse centinaia di pazienti con LAD di Tipo I sono stati segnalati da tutto il mondo. Gli altri tipi sono estremamente rari. Questi disturbi spesso non vengono diagnosticati perché molti operatori sanitari non li conoscono e i sintomi possono inizialmente assomigliare ad altre condizioni più comuni.
Cause del Deficit di Adesione Leucocitaria
Il deficit di adesione leucocitaria è causato da mutazioni genetiche che influenzano il funzionamento dei globuli bianchi. Per il LAD di Tipo I, il problema inizia con alterazioni nel gene ITGB2 situato sul cromosoma 21. Questo gene contiene le istruzioni per produrre la proteina CD18, che è essenziale per creare le integrine beta-2. Circa la metà di tutti i casi coinvolge mutazioni puntiformi, dove un singolo elemento costitutivo del DNA viene modificato. Altri casi coinvolgono alterazioni più complesse, tra cui mutazioni missenso, mutazioni nonsenso o problemi nel modo in cui il gene viene letto e processato.
La maggior parte dei pazienti con LAD sono eterozigoti composti, il che significa che hanno ereditato due mutazioni diverse nello stesso gene, una da ciascun genitore. Questo spiega perché la condizione colpisce ragazzi e ragazze in egual misura e perché può comparire in famiglie senza storia precedente del disturbo. Ogni volta che due genitori portatori hanno un figlio, c'è il 25 percento di probabilità che il bambino erediti entrambi i geni difettosi e sviluppi il LAD, il 50 percento di probabilità che il bambino sia un portatore come i genitori e il 25 percento di probabilità che il bambino erediti due geni normali.
Per il LAD di Tipo II, le mutazioni colpiscono un gene che produce una proteina trasportatrice responsabile dello spostamento del fucosio, un tipo di zucchero, in una parte specifica della cellula. Senza che questo trasportatore funzioni correttamente, i globuli bianchi non possono creare le strutture fucosilate di cui hanno bisogno per un'adeguata adesione. Il LAD di Tipo III è causato da mutazioni nel gene FERMT3, che fornisce le istruzioni per produrre la proteina kindlin-3 nelle cellule del sangue.
Fattori di Rischio per Sviluppare il Deficit di Adesione Leucocitaria
Il principale fattore di rischio per sviluppare il deficit di adesione leucocitaria è la genetica. I bambini nati da genitori che entrambi portano una mutazione in uno dei geni associati al LAD hanno una probabilità su quattro di ereditare la condizione. Le famiglie con una storia di consanguineità, il che significa che i genitori sono parenti di sangue come cugini, hanno un rischio più elevato perché gli individui imparentati hanno maggiori probabilità di portare le stesse mutazioni genetiche.
L'origine geografica ed etnica può giocare un ruolo in alcuni tipi di LAD. Il LAD di Tipo II è stato segnalato prevalentemente in individui del Medio Oriente, in particolare nelle comunità dove i matrimoni tra parenti sono più comuni. Il LAD di Tipo III è stato anche riportato principalmente in pazienti provenienti da paesi del Medio Oriente, con circa 25 casi documentati.
A differenza di molte condizioni di salute, i fattori legati allo stile di vita e le esposizioni ambientali non causano né contribuiscono allo sviluppo del deficit di adesione leucocitaria. La condizione è interamente genetica e presente dalla nascita. Tuttavia, una volta che una persona ha la condizione, fattori ambientali come l'esposizione a batteri o virus possono scatenare le gravi infezioni che caratterizzano il disturbo.
Segni e Sintomi del Deficit di Adesione Leucocitaria
I sintomi del deficit di adesione leucocitaria iniziano tipicamente nell'infanzia, spesso entro le prime settimane o mesi di vita. Uno dei primi e più caratteristici segni è il ritardo nella caduta del moncone del cordone ombelicale. Nei neonati sani, il moncone del cordone ombelicale normalmente cade entro le prime due settimane dopo la nascita. Nei neonati con LAD, questa separazione richiede spesso tre settimane o più, e l'area intorno al moncone diventa frequentemente infetta e infiammata, una condizione chiamata onfalite.
Le infezioni batteriche e fungine ricorrenti sono il marchio distintivo di questo disturbo. Queste infezioni colpiscono più comunemente la pelle, la bocca e le mucose. I bambini con LAD sviluppano una grave infiammazione delle gengive, nota come gengivite, e un'infiammazione dei tessuti che circondano i denti, chiamata parodontite. Questi problemi dentali spesso portano alla perdita sia dei denti da latte che dei denti permanenti. Le infezioni cutanee possono diffondersi rapidamente su ampie aree e diventare sempre più difficili da controllare.
Una caratteristica particolarmente insolita del LAD è la mancanza di formazione di pus nei siti di infezione. Il pus è normalmente costituito in gran parte da globuli bianchi che hanno viaggiato fino al sito di infezione. Poiché i globuli bianchi non possono raggiungere i tessuti infetti nelle persone con LAD, le infezioni appaiono diverse da ciò che i medici vedono tipicamente. Le ferite guariscono molto lentamente, il che può portare a ulcere croniche e ulteriori infezioni.
Gli esami del sangue nelle persone con LAD mostrano tipicamente conteggi di globuli bianchi estremamente elevati, spesso da 50.000 a 100.000 cellule per microlitro, rispetto ai conteggi normali da 5.000 a 10.000. Questo accade perché i globuli bianchi non possono lasciare il flusso sanguigno per andare ai siti di infezione, quindi si accumulano nel sangue. Notevolmente, questi conteggi elevati persistono anche quando non è presente alcuna infezione evidente.
La gravità dei sintomi è correlata alla quantità di proteina funzionale rimanente. I neonati con LAD di Tipo I grave, che hanno meno dell'uno percento dell'espressione normale di CD18, sviluppano infezioni potenzialmente letali nelle prime fasi della vita. Quelli con malattia moderata, avendo dal due al trenta percento dell'espressione normale, tendono ad avere meno infezioni gravi e possono sopravvivere fino alla giovane età adulta senza trapianto.
Nel LAD di Tipo II, le infezioni sono generalmente meno gravi, ma i bambini colpiti affrontano sfide aggiuntive. Spesso sperimentano ritardo nello sviluppo intellettuale e fisico, bassa statura e caratteristiche facciali distintive. Questi bambini hanno anche un gruppo sanguigno insolito noto come fenotipo Bombay.
Prevenzione del Deficit di Adesione Leucocitaria
Poiché il deficit di adesione leucocitaria è un disturbo genetico presente dalla nascita, non può essere prevenuto attraverso cambiamenti nello stile di vita, vaccini o altre misure di salute pubblica. La condizione è determinata al momento del concepimento quando un bambino eredita mutazioni genetiche da entrambi i genitori. Tuttavia, le famiglie con una storia di LAD o che sanno di essere portatrici della mutazione genetica possono beneficiare della consulenza genetica.
La consulenza genetica può aiutare i futuri genitori a comprendere il loro rischio di avere un bambino con LAD. Se entrambi i genitori sono portatori noti di una mutazione in uno dei geni associati al LAD, i consulenti genetici possono spiegare che ogni gravidanza comporta una probabilità del 25 percento di produrre un bambino con la condizione. Esistono opzioni di test prenatali per le famiglie che vogliono sapere se il loro bambino in sviluppo ha ereditato la condizione.
Per le famiglie che hanno già un bambino con LAD, si raccomanda il test genetico per i fratelli per determinare se anche loro hanno la condizione o sono portatori. La diagnosi precoce consente un trattamento tempestivo delle infezioni e migliori risultati a lungo termine. Alcuni centri medici hanno stabilito sistemi di diagnosi prenatale che consentono il rilevamento precoce della malattia durante la gravidanza.
Una volta che una persona ha il LAD, la prevenzione delle complicanze diventa l'obiettivo principale. Un'eccellente igiene e un'attenta cura della pelle sono essenziali perché qualsiasi rottura nella pelle può diventare un portale per l'infezione. Alle famiglie viene spesso consigliato di evitare luoghi affollati durante la stagione influenzale e nei periodi in cui le malattie infettive sono più comuni. Gli antibiotici profilattici, cioè antibiotici somministrati continuamente per prevenire l'infezione piuttosto che per trattare un'infezione esistente, sono comunemente usati. Il farmaco più frequentemente prescritto per questo scopo è il trimetoprim/sulfametoxazolo.
Come il Corpo Cambia nel Deficit di Adesione Leucocitaria
Comprendere cosa accade nel corpo con il deficit di adesione leucocitaria richiede di esaminare come funziona normalmente il sistema immunitario. Quando batteri o altri organismi dannosi entrano nel corpo, inizia una complessa cascata di eventi. Segnali chimici vengono rilasciati nel sito dell'infezione, causando l'allargamento dei vasi sanguigni e rendendoli permeabili. Il rivestimento dei vasi sanguigni mostra proteine speciali che agiscono come segnali molecolari.
I globuli bianchi che viaggiano attraverso il flusso sanguigno riconoscono questi segnali e iniziano a rallentare, rotolando lungo la parete dei vasi sanguigni come un'auto che rallenta su un'autostrada. Questo rotolamento è seguito da un'adesione ferma, dove i globuli bianchi si attaccano strettamente alla parete del vaso. Infine, le cellule si fanno strada tra le cellule che rivestono il vaso sanguigno e migrano nel tessuto infetto, dove possono distruggere gli organismi invasori.
Nel deficit di adesione leucocitaria di Tipo I, il problema si verifica durante la fase di adesione ferma. Le integrine beta-2, che sono costituite dalla proteina CD18 combinata con altre proteine, sono responsabili di questo attaccamento stretto. Quando il CD18 manca o è difettoso, i globuli bianchi non possono formare integrine funzionali. Possono iniziare a rotolare lungo la parete del vaso, ma non possono attaccarsi abbastanza saldamente da fermarsi e uscire dal flusso sanguigno. Di conseguenza, continuano a circolare inutilmente nel sangue mentre le infezioni imperversano incontrollate nei tessuti.
Nel LAD di Tipo II, la fase iniziale di rotolamento è compromessa. I globuli bianchi hanno bisogno di strutture speciali rivestite di zucchero contenenti fucosio per interagire con le proteine selectine sulla parete dei vasi sanguigni. Senza queste strutture, le cellule non possono nemmeno iniziare il processo di rallentamento e adesione. Tuttavia, in determinate condizioni con flusso sanguigno ridotto, i globuli bianchi del LAD di Tipo II possono ancora aderire e migrare attraverso meccanismi alternativi, il che potrebbe spiegare perché le infezioni in questo tipo tendono ad essere meno gravi.
I globuli bianchi accumulati nel flusso sanguigno possono ancora funzionare normalmente in termini di uccisione dei batteri; il problema è puramente quello di arrivare dove devono essere. I test di laboratorio possono dimostrare che i globuli bianchi delle persone con LAD funzionano perfettamente bene nel distruggere i batteri quando vengono messi insieme in una provetta. Questo dimostra che il meccanismo fondamentale di uccisione è intatto; è il sistema di consegna che ha fallito.
L'infiammazione cronica che si verifica con infezioni ripetute può causare danni tissutali duraturi. Nella bocca, l'infiammazione costante distrugge le strutture che sostengono i denti, portando alla perdita dei denti anche nei bambini piccoli. Le infezioni cutanee croniche possono portare a cicatrici e morte dei tessuti. Gli organi interni, in particolare i polmoni e il fegato, possono anche subire danni da infezioni ricorrenti. La mancanza di formazione di pus, sebbene diagnosticamente utile, significa che le infezioni possono diffondersi più ampiamente prima di essere notate perché i segni usuali di infezione localizzata sono assenti.
