Il deficit di adesione leucocitaria è una rara malattia ereditaria in cui i globuli bianchi non riescono a raggiungere i siti di infezione per combattere batteri e funghi. Gli approcci terapeutici variano dalla terapia antibiotica preventiva al trapianto avanzato di cellule staminali e alle terapie geniche sperimentali, tutti mirati a ridurre le infezioni potenzialmente letali e a migliorare la sopravvivenza nei bambini affetti.

Come la Medicina Combatte una Rara Malattia Immunitaria

La gestione del deficit di adesione leucocitaria rappresenta una sfida complessa che richiede un team di specialisti che lavorano insieme per proteggere i pazienti dalla costante minaccia delle infezioni. Gli obiettivi principali del trattamento sono prevenire le infezioni batteriche e fungine prima che si manifestino, controllare rapidamente le infezioni quando si verificano e, in definitiva, ripristinare la capacità del sistema immunitario di funzionare normalmente. Poiché si tratta di una malattia genetica che colpisce la capacità fondamentale dei globuli bianchi di viaggiare verso i siti di infezione, il trattamento deve affrontare sia le minacce immediate che il difetto immunitario sottostante.^[1]

L’approccio terapeutico dipende fortemente dalla gravità della malattia in ciascun paziente. La gravità viene misurata valutando la quantità di una proteina specifica chiamata CD18, ovvero la quantità di questa proteina presente sulla superficie dei globuli bianchi. Quando viene espressa meno dell’uno percento della CD18 normale, la malattia è considerata grave e questi pazienti affrontano infezioni potenzialmente letali molto precocemente nella vita, spesso entro il primo anno. Quando l’espressione di CD18 è tra l’uno e il trenta percento del normale, i pazienti hanno una forma più lieve della malattia con meno infezioni gravi e possono sopravvivere fino all’età adulta senza i trattamenti più aggressivi.^[3]

Le strategie terapeutiche si sono evolute significativamente da quando il deficit di adesione leucocitaria è stato riconosciuto per la prima volta negli anni ’70. Le società mediche e gli immunologi specializzati riconoscono ora che esistono terapie consolidate e comprovate che possono aiutare a gestire i sintomi e prevenire le complicanze, insieme alla ricerca all’avanguardia su trattamenti curativi. Questi approcci più recenti, molti dei quali vengono testati in studi clinici in tutto il mondo, offrono speranza per i bambini che altrimenti potrebbero affrontare un’aspettativa di vita molto breve.^[1]

Cure Mediche Standard e Strategie di Prevenzione

La pietra angolare della gestione del deficit di adesione leucocitaria è da tempo l’uso aggressivo di antibiotici per prevenire e combattere le infezioni batteriche. Poiché i pazienti con questo disturbo non possono sviluppare una risposta immunitaria efficace, anche infezioni minori possono diventare rapidamente pericolose. Molti pazienti, in particolare quelli con malattia grave, ricevono antibiotici su base continua e a lungo termine per prevenire che le infezioni si verifichino in primo luogo. L’antibiotico preventivo più comunemente utilizzato è il trimetoprim/sulfametossazolo, noto anche come cotrimossazolo. Questo antibiotico combinato funziona interferendo con la capacità dei batteri di produrre composti essenziali necessari per la loro crescita e sopravvivenza.^[6]

Gli antibiotici preventivi vengono generalmente somministrati ogni giorno, mese dopo mese, per tutto il tempo in cui il paziente necessita di questa protezione. La decisione di utilizzare antibiotici continui non viene presa alla leggera, perché l’uso prolungato di antibiotici può portare a effetti collaterali e allo sviluppo di batteri resistenti agli antibiotici. Tuttavia, per i pazienti con deficit di adesione leucocitaria, specialmente quelli con malattia grave, il rischio di infezione potenzialmente letale senza antibiotici è considerato molto maggiore dei rischi della terapia antibiotica a lungo termine.^[8]

Quando le infezioni si verificano nonostante le misure preventive, devono essere trattate immediatamente e in modo aggressivo. Il trattamento di prima linea tipicamente prevede antibiotici per via endovenosa, ovvero antibiotici somministrati direttamente nel flusso sanguigno attraverso una vena, piuttosto che compresse assunte per bocca. Questo consente a concentrazioni più elevate del farmaco di raggiungere i tessuti infetti più rapidamente. I pazienti con deficit di adesione leucocitaria di tipo I sono particolarmente vulnerabili alle infezioni con batteri stafilococchi e batteri gram-negativi, che sono tipi di batteri che possono causare gravi infezioni della pelle, dei polmoni e del sangue. Poiché questi pazienti necessitano frequentemente di antibiotici forti e ad ampio spettro, sono anche a maggior rischio di infezioni fungine, in particolare con specie di Candida, che sono lieviti che possono causare infezioni nella bocca, nella gola e in altre aree.^[8]

Dopo la diagnosi iniziale e la stabilizzazione in ospedale, molti pazienti possono completare i loro trattamenti antibiotici per via endovenosa a casa. Questa assistenza domiciliare richiede un attento coordinamento con gli operatori sanitari, un monitoraggio regolare e spesso il coinvolgimento di infermieri domiciliari che possono somministrare i farmaci e controllare le condizioni del paziente. I pazienti con la forma più lieve di tipo II del deficit di adesione leucocitaria generalmente non richiedono antibiotici preventivi e possono solitamente essere trattati in regime ambulatoriale quando si verificano infezioni.^[8]

Oltre agli antibiotici, alcuni team medici hanno provato a utilizzare trasfusioni di granulociti, che sono un tipo di globuli bianchi che include i neutrofili. L’idea alla base delle trasfusioni di granulociti è quella di fornire temporaneamente al paziente globuli bianchi sani provenienti da un donatore che possono viaggiare verso i siti di infezione e combattere i batteri. Tuttavia, le trasfusioni di granulociti richiedono uno screening molto attento del donatore per prevenire la trasmissione di infezioni. Possono anche causare gravi effetti collaterali tra cui complicanze polmonari e reazioni febbrili severe, che sono reazioni che causano febbri molto alte. Inoltre, le trasfusioni di granulociti forniscono solo un aiuto temporaneo, poiché le cellule donate non durano a lungo nel corpo. A causa di queste limitazioni e delle prove contrastanti riguardo al loro beneficio, le trasfusioni di granulociti vengono utilizzate con cautela e non sono considerate un approccio terapeutico primario.^[8]

Un altro farmaco che è stato studiato per il deficit di adesione leucocitaria è l’interferone-gamma. L’interferone-gamma è una sostanza prodotta naturalmente dal sistema immunitario che aiuta ad attivare varie cellule immunitarie. La speranza era che questo farmaco potesse potenziare la capacità del sistema immunitario di combattere le infezioni nonostante il difetto di adesione. Tuttavia, gli studi hanno mostrato un beneficio limitato o assente dall’interferone-gamma nei pazienti con questo disturbo, e non è raccomandato di routine come parte delle cure standard.^[8]

Per i pazienti con deficit di adesione leucocitaria di tipo II, che è causato da un diverso difetto genetico che colpisce le molecole di zucchero sulle superfici cellulari, esiste un’opzione di trattamento unica. Questi pazienti possono beneficiare della terapia sostitutiva con fucosio. Il fucosio è un tipo di molecola di zucchero che è assente o carente nel deficit di adesione leucocitaria di tipo II. Il fucosio può essere somministrato per via orale o per via endovenosa attraverso una vena. Il successo della terapia con fucosio è stato variabile da paziente a paziente, con alcuni che mostrano un miglioramento nel funzionamento dei loro globuli bianchi, mentre altri mostrano poco beneficio.^[8]

Le cure preventive per i pazienti con deficit di adesione leucocitaria si estendono oltre i farmaci. Un’eccellente igiene è fondamentale, poiché la pelle e le mucose come la bocca e il naso sono i principali punti di ingresso per le infezioni. I pazienti e le loro famiglie necessitano di educazione riguardo alla corretta cura delle ferite, all’igiene dentale e a come riconoscere i primi segni di infezione come febbre, aumento del dolore o cambiamenti nell’aspetto delle ferite. Poiché anche lesioni minori sono lente a guarire e ad alto rischio di infezione, qualsiasi taglio, graffio o ferita dovrebbe essere pulito con cura e monitorato attentamente. Molti operatori sanitari raccomandano che i pazienti con deficit di adesione leucocitaria utilizzino antibiotici preventivi anche per lesioni minori che normalmente non richiederebbero tale trattamento.^[8]

Trapianto di Cellule Staminali come Terapia Curativa

Mentre gli antibiotici e le cure di supporto possono aiutare a gestire i sintomi e prevenire alcune infezioni, non correggono il difetto immunitario sottostante. L’unico trattamento attualmente riconosciuto come curativo per il deficit di adesione leucocitaria è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, noto anche come HSCT. Questo è a volte chiamato trapianto di midollo osseo, sebbene le cellule staminali possano anche essere raccolte dal sangue circolante o dal sangue del cordone ombelicale. Le cellule staminali ematopoietiche sono le cellule nel midollo osseo che danno origine a tutti i tipi di cellule del sangue, inclusi globuli bianchi, globuli rossi e piastrine.^[6]

Il principio alla base del trapianto di cellule staminali è quello di sostituire il sistema immunitario difettoso del paziente con uno sano proveniente da un donatore. Quando ha successo, le cellule staminali trapiantate si stabiliscono nel midollo osseo del paziente e iniziano a produrre nuovi globuli bianchi sani che hanno molecole di adesione normali e possono quindi viaggiare verso i siti di infezione e combattere i batteri in modo efficace. Questo può ripristinare la funzione immunitaria normale e consentire ai pazienti di vivere senza la costante minaccia di infezioni gravi.^[5]

Il trapianto di cellule staminali è considerato la terapia di scelta per il deficit di adesione leucocitaria di tipo I grave, in particolare per i pazienti che hanno meno dell’uno percento di espressione di CD18. Questi sono i pazienti che affrontano il rischio più alto di morire per infezioni nell’infanzia o nella prima infanzia. Quando eseguito con successo, il trapianto di cellule staminali ha un tasso di successo molto elevato in questi pazienti. Senza trapianto, il tasso di mortalità per il deficit di adesione leucocitaria di tipo I grave è stato riportato come settantacinque percento entro i due anni di età in uno studio di ricerca precoce del 1988. Con un trapianto riuscito, molti di questi bambini possono sopravvivere e prosperare.^[1][8]

I donatori per il trapianto di cellule staminali possono provenire da diverse fonti. I migliori risultati si ottengono tipicamente con donatori consanguinei HLA-compatibili, ovvero un fratello o un altro membro stretto della famiglia il cui tipo di tessuto corrisponde strettamente al paziente. Quando un donatore consanguineo compatibile non è disponibile, i medici possono utilizzare donatori non consanguinei compatibili trovati attraverso registri di midollo osseo, o donatori aploidentici, che sono membri della famiglia parzialmente compatibili, tipicamente i genitori. I progressi nelle tecniche di trapianto e nei farmaci per prevenire la malattia del trapianto contro l’ospite, una condizione in cui le cellule immunitarie del donatore attaccano il corpo del paziente, hanno migliorato i risultati anche quando i donatori non sono perfettamente compatibili.^[8]

Un aspetto interessante del trapianto di cellule staminali per il deficit di adesione leucocitaria è che l’assenza di alcune molecole di adesione sui linfociti del paziente stesso, un tipo di globulo bianco, può effettivamente rendere il trapianto più propenso ad avere successo. Questo perché le cellule immunitarie esistenti del paziente sono meno in grado di attaccare e respingere le cellule del donatore. Questo stesso difetto può anche ridurre il rischio di malattia del trapianto contro l’ospite, in cui le cellule immunitarie donate attaccherebbero i tessuti del paziente. Tuttavia, non tutti i pazienti sono candidati per il trapianto di cellule staminali, in particolare se hanno infezioni attive gravi al momento o altre complicazioni mediche.^[8]

Il processo di trapianto di cellule staminali è intensivo e comporta rischi significativi. Prima del trapianto, i pazienti devono sottoporsi a regimi di condizionamento, che comportano potenti farmaci chemioterapici e talvolta radiazioni per distruggere il midollo osseo e il sistema immunitario esistenti del paziente. Questo fa spazio alle cellule staminali del donatore e impedisce al sistema immunitario del paziente di respingerle. Tuttavia, questo processo lascia i pazienti estremamente vulnerabili alle infezioni per settimane o mesi fino a quando le cellule del donatore non si innestano e iniziano a produrre nuove cellule immunitarie. I pazienti devono essere monitorati attentamente in centri di trapianto specializzati, spesso richiedendo un ricovero prolungato. Il successo è stato riportato con l’uso di regimi di condizionamento a intensità ridotta, che utilizzano dosi più basse di chemioterapia e possono causare meno effetti collaterali, anche se possono anche comportare un rischio più elevato di fallimento del trapianto.^[8]

Per i pazienti con deficit di adesione leucocitaria moderato, in cui l’espressione di CD18 è dal due al trenta percento del normale, la decisione se procedere con il trapianto di cellule staminali è più complessa. Questi pazienti hanno meno infezioni gravi e possono sopravvivere fino all’età adulta solo con cure di supporto. Tuttavia, affrontano ancora sfide sanitarie significative e un’aspettativa di vita ridotta, con solo circa il venticinque percento dei pazienti con la forma più lieve che sopravvive oltre i quarant’anni. I medici devono valutare i rischi della procedura di trapianto rispetto ai rischi continui di vivere con un sistema immunitario compromesso.^[8]

Approcci Innovativi negli Studi Clinici

Mentre il trapianto di cellule staminali può essere curativo, non è privo di rischi, e non tutti i pazienti hanno donatori adatti o possono tollerare il condizionamento intensivo richiesto. Questo ha spinto i ricercatori a esplorare approcci terapeutici innovativi, in particolare la terapia genica, che mira a correggere il difetto genetico nelle cellule del paziente stesso. La terapia genica per il deficit di adesione leucocitaria è attualmente sotto attiva investigazione negli studi clinici e rappresenta una delle aree di ricerca più entusiasmanti per questa malattia rara.^[6]

Il concetto alla base della terapia genica è relativamente semplice, anche se l’esecuzione è estremamente complessa. Gli scienziati prelevano cellule staminali dal corpo del paziente stesso e, in un laboratorio, inseriscono una copia corretta e funzionante del gene che è mutato nel deficit di adesione leucocitaria. Per la malattia di tipo I, questo sarebbe il gene ITGB2, che fornisce istruzioni per produrre la proteina CD18. Le cellule staminali corrette vengono quindi trapiantate nuovamente nello stesso paziente. Poiché le cellule provengono dal corpo del paziente stesso, non c’è rischio di rigetto o malattia del trapianto contro l’ospite, e il regime di condizionamento richiesto può essere meno intensivo di quello necessario per il trapianto da donatore.^[8]

Per inserire il gene corretto nelle cellule staminali del paziente, i ricercatori utilizzano vettori lentivirali. Questi sono virus modificati che sono stati ingegnerizzati per essere sicuri e per fornire efficacemente materiale genetico nelle cellule. Il vettore lentivirale trasporta il gene ITGB2 corretto nelle cellule staminali del paziente, dove si integra nel DNA della cellula. Una volta integrato, la cellula può produrre la proteina CD18 normale, e questa capacità viene trasmessa a tutte le cellule del sangue che si sviluppano da quella cellula staminale corretta.^[8]

Uno studio clinico multinazionale di Fase I-II rivoluzionario ha testato questo approccio di terapia genica in bambini con deficit di adesione leucocitaria di tipo I grave. In questo studio, nove bambini hanno ricevuto cellule staminali CD34-positive autologhe, che sono le cellule staminali specifiche che danno origine alle cellule del sangue, che erano state trasdotte con un vettore lentivirale autoinattivante che codifica il gene ITGB2. Questo trattamento investigativo è talvolta chiamato marne-cel. I risultati sono stati notevoli. Il cento percento dei bambini trattati ha raggiunto la sopravvivenza libera da HSCT a un anno, il che significa che tutti i bambini sono sopravvissuti per almeno un anno senza necessitare di un trapianto tradizionale di cellule staminali da un donatore. Le cellule corrette geneticamente hanno mostrato un innesto durevole senza fallimento del trapianto, il che significa che le cellule si sono stabilite con successo nel midollo osseo e hanno continuato a produrre nuove cellule del sangue nel tempo.^[8]

Ancora più importante, la terapia genica ha portato alla normalizzazione dell’adesione dei neutrofili, il che significa che i globuli bianchi potevano finalmente aderire alle pareti dei vasi sanguigni e viaggiare verso i siti di infezione come dovrebbero. Questo si è tradotto in un reale beneficio clinico, con una riduzione dal settantacinque all’ottantacinque percento dei ricoveri ospedalieri gravi correlati alle infezioni rispetto ai tassi che questi bambini avevano sperimentato prima del trattamento. Questi risultati promettenti suggeriscono che la terapia genica potrebbe diventare un’opzione curativa di prima linea per il deficit di adesione leucocitaria di tipo I grave.^[8]

Un risultato importante dalla ricerca sulla terapia genica è che anche il ripristino parziale dell’espressione di CD18 sembra sufficiente per ripristinare una funzione immunitaria significativa e proteggere contro infezioni gravi. Questo è incoraggiante perché significa che la terapia genica non deve raggiungere una correzione del cento percento in ogni cellula per fornire un beneficio clinico. Poiché i pazienti che hanno naturalmente un’espressione residua di CD18 dall’uno al trenta percento hanno già una malattia molto più lieve rispetto a quelli con meno dell’uno percento di espressione, raggiungere anche livelli modesti di correzione attraverso la terapia genica può fare una differenza drammatica negli esiti del paziente.^[8]

Gli studi preclinici, che sono studi di laboratorio e su animali condotti prima di testare sugli esseri umani, hanno anche mostrato risultati promettenti. La ricerca pubblicata sulla terapia genica mediata da lentivirus per il deficit di adesione leucocitaria di tipo I ha dimostrato sia sicurezza che efficacia in modelli preclinici. Questi studi aiutano a stabilire che l’approccio della terapia genica è abbastanza sicuro per passare agli studi sull’uomo e forniscono informazioni importanti su quanto bene potrebbe funzionare l’approccio.^[6]

Lo sviluppo della terapia genica per il deficit di adesione leucocitaria rappresenta anni di lavoro collaborativo tra immunologi, specialisti in terapia genica, ematologi e molti altri esperti. Gli studi clinici come questi vengono tipicamente condotti presso centri medici specializzati con esperienza sia nei disturbi immunitari rari che nelle terapie cellulari avanzate. Nel caso del deficit di adesione leucocitaria, un lavoro importante è stato svolto presso centri come il California Institute for Regenerative Medicine e altri ospedali di ricerca leader negli Stati Uniti, in Europa e altrove.^[23]

La partecipazione agli studi clinici per la terapia genica richiede il rispetto di criteri di idoneità specifici. Gli studi tipicamente arruolano bambini con malattia grave che hanno una diagnosi confermata basata su test genetici che mostrano mutazioni nel gene ITGB2 e citometria a flusso che dimostra espressione assente o gravemente ridotta di CD18. I pazienti di solito devono essere abbastanza stabili per sottoporsi alle procedure di raccolta e trapianto delle cellule staminali. Le famiglie che considerano la partecipazione allo studio ricevono una consulenza approfondita per comprendere cosa comporta lo studio, inclusi molteplici viaggi al centro dello studio, le procedure richieste, i potenziali effetti collaterali e il fatto che gli effetti a lungo termine della terapia genica sono ancora in fase di studio.^[8]

Oltre alla terapia genica per il deficit di adesione leucocitaria di tipo I, i ricercatori stanno anche lavorando per comprendere meglio e sviluppare trattamenti per le forme meno comuni di tipo II e tipo III della malattia. La gestione del deficit di adesione leucocitaria di tipo III è particolarmente impegnativa perché questa forma colpisce non solo la funzione immunitaria ma causa anche problemi di sanguinamento simili a quelli osservati nella tromboastenia di Glanzmann, un raro disturbo emorragico. Alcuni pazienti con malattia di tipo III sono stati gestiti a lungo termine senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche, utilizzando un’attenta assistenza di supporto per i loro rischi sia di infezione che di sanguinamento, anche se questo approccio richiede competenza e monitoraggio intensivo.^[12]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Terapia Antibiotica
  • Antibiotici profilattici continui, tipicamente trimetoprim/sulfametossazolo, per prevenire infezioni batteriche
  • Antibiotici aggressivi per via endovenosa per infezioni attive, in particolare mirati a batteri stafilococcici e gram-negativi
  • Antibiotici profilattici per qualsiasi lesione o procedura chirurgica
  • Gestione delle infezioni fungine secondarie, in particolare da Candida, che possono svilupparsi a causa dell’uso di antibiotici ad ampio spettro
• Trapianto di Cellule Staminali
  • Trapianto da donatore consanguineo HLA-compatibile da fratelli o membri stretti della famiglia
  • Trapianto da donatore non consanguineo compatibile da registri di midollo osseo
  • Trapianto aploidentico da membri della famiglia parzialmente compatibili
  • Regimi di condizionamento a intensità ridotta per ridurre gli effetti collaterali permettendo l’innesto
• Terapia Genica (Sperimentale)
  • Terapia genica mediata da lentivirus con cellule CD34-positive autologhe trasdotte con il gene ITGB2
  • Trattamento con marne-cel in studi clinici di Fase I-II
  • Vettori lentivirali autoinattivanti per la somministrazione sicura del gene
• Cure di Supporto
  • Trasfusioni di granulociti da donatori sani per infezioni attive gravi
  • Terapia sostitutiva con fucosio per il deficit di adesione leucocitaria di tipo II
  • Terapia con interferone-gamma (prove limitate di beneficio)
  • Attente pratiche di cura delle ferite e igiene
  • Monitoraggio regolare per infezioni e complicanze