Il cancro della prostata ormonorefrattario rappresenta una fase impegnativa del cancro alla prostata in cui la malattia continua a crescere nonostante i trattamenti mirati a ridurre i livelli di testosterone nel corpo. Questa progressione segna un momento critico nel percorso della malattia, richiedendo cure specializzate e approcci terapeutici diversi rispetto a quelli utilizzati nelle fasi iniziali.

Cos’è il cancro della prostata ormonorefrattario

Il cancro della prostata ormonorefrattario, conosciuto anche come cancro della prostata resistente alla castrazione o cancro della prostata androgeno-indipendente, si verifica quando le cellule del cancro alla prostata continuano a crescere anche se i livelli di testosterone nel sangue sono stati ridotti a quantità molto basse, tipicamente al di sotto di 50 nanogrammi per decilitro.^[1] Questo basso livello di testosterone viene chiamato livello di castrazione, motivo per cui la condizione è spesso definita resistente alla castrazione.^[2]

Il termine stesso può risultare in qualche modo confuso perché questi tumori non sono completamente indipendenti dagli ormoni per la loro crescita. Infatti, molti pazienti con malattia ormonorefrattaria possono ancora rispondere a diversi tipi di trattamenti ormonali oltre alla terapia iniziale che hanno ricevuto.^[1] Le cellule tumorali hanno semplicemente trovato modi per continuare a crescere nonostante i livelli molto bassi di testosterone nel corpo.

Questa condizione si sviluppa negli uomini che hanno ricevuto terapia ormonale, sia attraverso farmaci che bloccano la produzione di testosterone, sia, meno comunemente, attraverso la rimozione chirurgica dei testicoli. Quando i medici notano che il cancro sta progredendo nonostante questi trattamenti, lo classificano come ormonorefrattario.^[3] La progressione viene solitamente rilevata attraverso l’aumento dei livelli di antigene prostatico specifico (PSA), una proteina prodotta dalle cellule prostatiche che funge da marcatore per l’attività del cancro, oppure attraverso esami diagnostici che mostrano tumori nuovi o in crescita.^[4]

Epidemiologia e sopravvivenza

Comprendere quanto sia comune il cancro della prostata ormonorefrattario e quali risultati affrontano i pazienti è evoluto significativamente nel tempo. Storicamente, la maggior parte dei pazienti che iniziava la terapia ormonale per il cancro alla prostata avanzato sviluppava resistenza ormonale entro una media di 18-24 mesi.^[6] Questo modello di progressione prevedibile colpisce praticamente tutti gli uomini con cancro alla prostata metastatico che ricevono terapia ormonale per un periodo sufficientemente lungo.

Le prospettive per gli uomini con malattia ormonorefrattaria sono migliorate considerevolmente rispetto ai decenni precedenti. In passato, la sopravvivenza mediana dopo lo sviluppo di resistenza ormonale era riportata essere di soli 12-18 mesi.^[6] Tuttavia, studi più recenti mostrano tempi di sopravvivenza molto più lunghi. Uno studio significativo ha rilevato che gli uomini con malattia ormonorefrattaria che presentavano metastasi scheletriche vivevano una mediana di 40 mesi, mentre quelli senza metastasi ossee vivevano una mediana di 68 mesi dopo aver sviluppato resistenza.^[12]

L’introduzione del test del PSA negli anni ’80 ha cambiato il modo in cui i medici identificano e monitorano la malattia ormonorefrattaria. Molti uomini vengono ora scoperti con livelli di PSA in aumento che indicano resistenza ormonale in fasi più precoci, prima che sviluppino sintomi o una progressione evidente della malattia agli esami diagnostici.^[12] Questa individuazione precoce ha creato un nuovo sottogruppo di pazienti il cui decorso della malattia può essere molto diverso da quello di coloro che si presentano con sintomi avanzati.

Non tutti i cancri della prostata ormonorefrattari sono uguali. La malattia può essere classificata in due categorie principali: il cancro della prostata resistente alla castrazione non metastatico, che non si è diffuso in altre parti del corpo in base alle scintigrafie ossee e alle TAC, e il cancro della prostata resistente alla castrazione metastatico, che si è diffuso ai linfonodi o ad altre parti del corpo come le ossa.^[4]

Cause e progressione della malattia

Le cellule del cancro alla prostata hanno bisogno di ormoni maschili, in particolare del testosterone, per crescere e moltiplicarsi. All’inizio della malattia, il cancro alla prostata si comporta in modo molto simile al tessuto prostatico normale e dipende fortemente dal testosterone per la crescita.^[1] Questo è il motivo per cui la terapia ormonale, che riduce i livelli di testosterone o ne blocca l’azione, funziona bene inizialmente per la maggior parte degli uomini con cancro alla prostata avanzato.

Lo sviluppo della malattia ormonorefrattaria rappresenta un cambiamento fondamentale nel modo in cui si comportano le cellule tumorali. Nonostante il fatto che la terapia ormonale riduca con successo il testosterone a livelli molto bassi in tutto il corpo, il cancro trova modi per continuare a crescere. I meccanismi esatti attraverso cui le cellule del cancro alla prostata diventano resistenti alla terapia ormonale rimangono poco compresi, nonostante gli intensi sforzi di ricerca.^[12]

Diversi cambiamenti biologici possono contribuire alla resistenza ormonale. Alcune cellule del cancro alla prostata acquisiscono la capacità di produrre il proprio testosterone, anche se le cellule prostatiche normali non possono farlo.^[2] Altre cellule tumorali possono diventare più sensibili alle piccole quantità di testosterone che rimangono nel corpo dopo la terapia ormonale. Altre cellule ancora possono sviluppare modi per attivare percorsi di crescita che non richiedono affatto testosterone.

È importante capire che esistono diverse fasi della resistenza ormonale. Quando il cancro inizialmente smette di rispondere alla terapia ormonale iniziale come iniezioni o intervento chirurgico per rimuovere i testicoli, viene tecnicamente chiamato cancro della prostata androgeno-indipendente. In questa fase, i pazienti possono ancora rispondere a trattamenti ormonali aggiuntivi, a volte chiamati manipolazioni ormonali secondarie.^[1] Il vero cancro ormonorefrattario si sviluppa solo quando la malattia diventa non responsiva a tutti gli ulteriori trattamenti ormonali.

Fattori di rischio

Ogni uomo con cancro alla prostata che riceve terapia ormonale per un tempo sufficiente è a rischio di sviluppare eventualmente una malattia ormonorefrattaria. Questa progressione sembra essere una conseguenza inevitabile della biologia del cancro alla prostata piuttosto che qualcosa che può essere prevenuto attraverso scelte di stile di vita o altri interventi.

Tuttavia, certi fattori possono influenzare la rapidità con cui si sviluppa la resistenza ormonale. Gli uomini con forme più aggressive di cancro alla prostata alla diagnosi possono progredire verso la malattia ormonorefrattaria più rapidamente. Anche l’estensione della diffusione della malattia al momento dell’inizio della terapia ormonale gioca un ruolo, con gli uomini che hanno metastasi diffuse che potenzialmente sviluppano resistenza prima rispetto a quelli con malattia limitata.^[3]

Il tipo di terapia ormonale iniziale utilizzato non sembra influenzare significativamente se o quando si svilupperà la resistenza ormonale. Che un uomo riceva iniezioni di farmaci, assuma pillole o subisca un intervento chirurgico per rimuovere i testicoli, lo sviluppo eventuale della resistenza è simile. Ciò che conta di più è raggiungere e mantenere bassi livelli di testosterone, poiché una soppressione inadeguata del testosterone può permettere al cancro di progredire più rapidamente.

L’età e lo stato di salute generale non causano direttamente la malattia ormonorefrattaria, ma influenzano le decisioni terapeutiche una volta che si sviluppa la resistenza. Gli uomini più anziani o quelli con altre condizioni di salute significative possono avere opzioni di trattamento più limitate quando il loro cancro diventa ormonorefrattario.^[3]

Sintomi

I sintomi del cancro della prostata ormonorefrattario variano ampiamente a seconda di dove si trova il cancro e di quanto è diventato avanzato. Molti uomini con livelli di PSA in aumento che indicano resistenza ormonale possono non avere alcun sintomo inizialmente. Questo è particolarmente vero per gli uomini con malattia resistente alla castrazione non metastatica, dove il cancro sta progredendo ma non si è ancora diffuso ad altre parti del corpo in modi rilevabili dalle scansioni.^[4]

Quando il cancro della prostata ormonorefrattario si diffonde o cresce significativamente, colpisce più comunemente le ossa. Il coinvolgimento osseo è la sede più frequente di metastasi al di fuori dell’area prostatica.^[8] Gli uomini con metastasi ossee possono sperimentare dolore alla schiena, ai fianchi o ad altre ossa. Questo dolore può variare da un lieve disagio a un dolore grave e debilitante che interferisce con le attività quotidiane. In alcuni casi, le ossa indebolite possono fratturarsi senza preavviso o con traumi minimi.

I problemi con la minzione possono svilupparsi quando il cancro ormonorefrattario cresce nella ghiandola prostatica o nelle sue vicinanze. Gli uomini possono sperimentare difficoltà nell’iniziare la minzione, un flusso urinario debole o il blocco completo del canale urinario.^[6] Può verificarsi anche la presenza di sangue nelle urine. Nei casi più avanzati, il cancro può bloccare i tubi che trasportano l’urina dai reni alla vescica, causando potenzialmente problemi renali.

Un coinvolgimento esteso del midollo osseo può causare gravi problemi al sangue. Il midollo osseo è responsabile della produzione di globuli rossi e bianchi. Quando le cellule tumorali invadono estensivamente il midollo osseo, può portare ad anemia, che causa debolezza e affaticamento, e può influenzare la capacità del corpo di combattere le infezioni.^[8]

Altri potenziali sintomi dipendono da dove si è diffuso il cancro. Il cancro che si diffonde ai linfonodi può causare gonfiore alle gambe. La diffusione ai polmoni potrebbe causare mancanza di respiro o tosse. Il coinvolgimento del fegato potrebbe portare a dolore addominale o ingiallimento della pelle. Possono svilupparsi problemi rettali se il cancro infiltra l’intestino.^[6] Alcuni uomini sperimentano anche disagio psicologico, ansia e depressione legati alla progressione del cancro e al suo impatto sulla qualità della vita.

Prevenzione

Non esistono strategie comprovate per prevenire lo sviluppo della malattia ormonorefrattaria negli uomini che ricevono terapia ormonale per il cancro alla prostata. La progressione dalla malattia ormono-sensibile a quella ormono-resistente sembra essere un’evoluzione naturale della biologia del cancro che non può essere fermata con le attuali conoscenze mediche.

Tuttavia, assicurare una corretta somministrazione della terapia ormonale è importante. Gli uomini che ricevono iniezioni di farmaci o pillole dovrebbero seguire attentamente il loro programma prescritto per mantenere livelli di testosterone costantemente bassi. Saltare le dosi o ritardare i trattamenti potrebbe permettere ai livelli di testosterone di aumentare temporaneamente, permettendo potenzialmente al cancro di progredire.^[8]

Il monitoraggio regolare attraverso il test del PSA e altri esami appropriati aiuta a rilevare lo sviluppo di resistenza ormonale precocemente. Il rilevamento precoce dell’aumento del PSA o di altri segni di progressione consente ai medici di intervenire prima con trattamenti aggiuntivi, il che può aiutare a controllare meglio il cancro e migliorare i risultati.^[4]

Mantenere la salute generale attraverso una buona alimentazione, attività fisica regolare quando possibile e gestione di altre condizioni mediche può aiutare gli uomini a tollerare meglio i trattamenti una volta che si sviluppa la malattia ormonorefrattaria. Sebbene questi fattori dello stile di vita non prevengano la resistenza ormonale, possono contribuire a una migliore qualità della vita e potenzialmente a migliori risposte ai trattamenti successivi.

Alcune ricerche suggeriscono che la terapia ormonale intermittente, dove il trattamento viene interrotto e riavviato in base ai livelli di PSA, potrebbe ritardare lo sviluppo di resistenza ormonale rispetto alla terapia continua. Tuttavia, questo approccio non è adatto a tutti i pazienti e dovrebbe essere considerato solo sotto attenta supervisione medica.^[2]

Fisiopatologia

Comprendere come cambia il corpo quando il cancro alla prostata diventa ormonorefrattario richiede di esaminare cosa accade a livello cellulare e molecolare. Le cellule prostatiche normali e le prime cellule del cancro alla prostata hanno recettori sulla loro superficie che si legano al testosterone e agli ormoni simili. Quando il testosterone si lega a questi recettori degli androgeni, invia segnali che dicono alle cellule di crescere e moltiplicarsi.^[2]

La terapia ormonale funziona riducendo drasticamente la quantità di testosterone disponibile nel corpo. Quasi tutto il testosterone è prodotto nei testicoli, con piccole quantità provenienti dalle ghiandole surrenali.^[2] Quando i livelli di testosterone scendono ai livelli di castrazione attraverso farmaci o intervento chirurgico, la maggior parte delle cellule del cancro alla prostata dovrebbe smettere di crescere o morire perché mancano del segnale ormonale di cui hanno bisogno per sopravvivere.

Nella malattia ormonorefrattaria, le cellule tumorali si sono adattate per sopravvivere e crescere nonostante questi livelli molto bassi di testosterone. I meccanismi alla base di questo adattamento sono complessi e vari. Alcune cellule tumorali aumentano il numero di recettori degli androgeni sulla loro superficie, rendendole ipersensibili anche alle minuscole quantità di testosterone che rimangono nel corpo. Altre cellule sviluppano mutazioni nei loro recettori degli androgeni che permettono loro di essere attivate da altri ormoni o persino da farmaci destinati a bloccarle.

Forse più notevole è che alcune cellule del cancro alla prostata sviluppano la capacità di produrre il proprio testosterone localmente all’interno del tumore, anche se le cellule prostatiche normali non possono farlo.^[2] Questa produzione interna di ormoni permette a queste cellule tumorali di mantenere i segnali di crescita di cui hanno bisogno, bypassando completamente i bassi livelli di testosterone del corpo.

Inoltre, alcune cellule tumorali attivano percorsi di crescita alternativi che non richiedono affatto testosterone. Questi percorsi coinvolgono diverse proteine e molecole di segnalazione che possono guidare la crescita e la sopravvivenza cellulare indipendentemente dagli ormoni. Questo è il motivo per cui il termine “androgeno-indipendente” può essere fuorviante: mentre alcune cellule tumorali resistenti veramente non hanno bisogno di testosterone, molte altre dipendono ancora dagli androgeni in modi modificati.^[2]

Lo sviluppo della resistenza ormonale non è uniforme in tutto il cancro. Diverse aree del tumore possono diventare resistenti attraverso meccanismi diversi, rendendo la malattia eterogenea e complessa da trattare. Questa diversità biologica aiuta a spiegare perché alcuni pazienti rispondono a certi trattamenti mentre altri no, anche quando sembrano avere una malattia simile in superficie.

Le metastasi ossee nella malattia ormonorefrattaria creano cambiamenti particolarmente impegnativi nel corpo. Il cancro alla prostata che si diffonde alle ossa tipicamente causa cambiamenti osteoblastici, il che significa che il cancro stimola un’eccessiva formazione di nuovo osso piuttosto che la distruzione ossea. Questo crea un osso anormalmente denso ma debole che si manifesta in modo prominente nelle scintigrafie ossee ma è difficile da misurare accuratamente per la risposta al trattamento.^[1] L’interazione tra cellule tumorali e cellule ossee crea un circolo vizioso che promuove ulteriore crescita del cancro e danno osseo.