Introduzione: Chi Dovrebbe Sottoporsi al Test per le Mutazioni KRAS

Se vi è stato diagnosticato un determinato tipo di cancro, il test per i cambiamenti nel gene KRAS è una parte importante per comprendere la vostra condizione. Questo è particolarmente vero se vi è stato detto che avete un cancro ai polmoni, al colon o al retto, oppure al pancreas, poiché questi sono i tumori in cui le mutazioni KRAS compaiono più frequentemente.^[1][4]

Il gene KRAS fornisce le istruzioni per produrre una proteina che normalmente aiuta a controllare come le cellule crescono e si dividono. Quando questo gene diventa mutato, la proteina agisce come un interruttore che rimane bloccato nella posizione “acceso”, causando una crescita cellulare incontrollata e la formazione di tumori.^[6] Capire se il vostro cancro ha questa mutazione non serve solo per sapere cosa è andato storto—influisce direttamente su quali trattamenti funzioneranno meglio per voi e quali non saranno affatto utili.^[5]

Tutti i pazienti a cui è stato diagnosticato un cancro colorettale in stadio 4 o metastatico (cancro che si è diffuso ad altre parti del corpo) dovrebbero sottoporsi al test KRAS.^[5] Per i pazienti con cancro ai polmoni, in particolare quelli con carcinoma polmonare non a piccole cellule (il tipo più comune di cancro ai polmoni), il test KRAS è fortemente raccomandato. Il biomarcatore KRAS appare in circa il 15-25 percento dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule.^[3][8]

I pazienti con cancro al pancreas dovrebbero anche discutere del test KRAS con il loro team sanitario. Si ritiene che più del 90 percento dei tumori nel tipo più comune di cancro al pancreas—l’adenocarcinoma duttale pancreatico—abbia una mutazione KRAS.^[16][25] Questo rende KRAS uno dei cambiamenti genetici più importanti da cercare quando si pianifica il trattamento per la malattia pancreatica.

Il momento giusto per richiedere il test KRAS è il prima possibile dopo aver ricevuto la diagnosi di cancro, e idealmente prima di iniziare qualsiasi trattamento. Dovreste sottoporvi al test e ricevere i risultati prima di iniziare trattamenti come chemioterapia o immunoterapia.^[8][14] Avere queste informazioni fin dall’inizio consente al vostro team medico di progettare un piano di trattamento su misura per la biologia specifica del vostro cancro sin dal principio.

Molti pazienti oncologici con mutazioni KRAS non hanno segni o sintomi insoliti nelle prime fasi della loro malattia, il che è uno dei motivi per cui i tumori con questa mutazione vengono spesso diagnosticati in stadi più avanzati.^[8][14] Questo rende ancora più importante procedere con test completi una volta che il cancro è stato trovato, piuttosto che aspettare che i sintomi peggiorino.

Metodi Diagnostici Classici per Identificare le Mutazioni KRAS

Il test per le mutazioni KRAS comporta l’esame del tessuto tumorale o, in alcuni casi, del sangue per cercare cambiamenti specifici nel DNA delle cellule cancerose. Questo test è spesso chiamato test dei biomarcatori, profilazione molecolare, test del tumore o test genomico.^[5][16] Tutti questi termini descrivono lo stesso processo generale: analizzare la composizione genetica del vostro cancro per trovare indizi importanti su come si comporta e risponde al trattamento.

Test su Biopsia Tissutale

Il modo più comune e raccomandato per testare le mutazioni KRAS è attraverso un campione di tessuto tumorale, noto come biopsia. Questo campione può provenire sia dal tumore originale nel colon, nei polmoni, nel pancreas o in un altro organo, sia da un tumore che si è diffuso in un’altra parte del corpo.^[5] Nella maggior parte dei casi, i medici possono utilizzare tessuto già raccolto durante la biopsia iniziale eseguita per diagnosticare il vostro cancro, quindi potreste non aver bisogno di sottoporvi a un’altra procedura.^[8][14]

Quando viene eseguita una biopsia specificamente per il test KRAS, viene rimosso un piccolo pezzo di tessuto tumorale e inviato a un laboratorio specializzato. I tecnici di laboratorio analizzano poi il DNA all’interno delle cellule cancerose per vedere se ci sono mutazioni nel gene KRAS.^[16] Il processo tipicamente cerca mutazioni in posizioni specifiche nel gene, più comunemente nelle posizioni chiamate codoni 12, 13 e 61, dove si verifica la stragrande maggioranza delle mutazioni KRAS.^[1][17]

Test su Biopsia Liquida

Un approccio più recente al test KRAS è chiamato biopsia liquida. Questo metodo analizza frammenti di DNA tumorale che circolano nel flusso sanguigno, noti come DNA tumorale circolante o ctDNA.^[5] Tutto ciò che serve per questo test è un semplice prelievo di sangue, rendendolo meno invasivo di una biopsia tissutale tradizionale.

Le biopsie liquide possono essere particolarmente utili quando è difficile o rischioso ottenere un campione di tessuto, o quando i medici vogliono monitorare come il vostro cancro sta rispondendo al trattamento nel tempo. Tuttavia, la biopsia tissutale rimane il gold standard ed è il metodo più comunemente raccomandato per il test iniziale della mutazione KRAS.

Metodi di Test: Test Individuale e Pannelli Multi-Genici

KRAS può essere testato individualmente, il che significa che il laboratorio cerca specificamente solo cambiamenti nel gene KRAS. Tuttavia, i medici spesso ordinano quello che viene chiamato pannello multi-genico o test completo dei biomarcatori.^[5] Questo approccio utilizza una tecnologia avanzata chiamata sequenziamento di nuova generazione (NGS) per esaminare molti geni diversi contemporaneamente, incluso KRAS e altri geni che potrebbero essere mutati nel vostro cancro.^[5]

Il test completo è vantaggioso perché fornisce un quadro completo della biologia del vostro tumore. Anche se KRAS è l’obiettivo principale, scoprire altri cambiamenti genetici può rivelare opzioni di trattamento aggiuntive o sperimentazioni cliniche per le quali potreste essere idonei.

Comprendere i Risultati del Test

Quando i risultati del test KRAS arrivano, verranno tipicamente riportati in uno dei due modi. Se non viene trovata alcuna mutazione KRAS nel vostro cancro, il risultato sarà riportato come “KRAS wild-type” o “KRAS WT”. Il termine “wild-type” significa semplicemente normale o non mutato.^[5]

Se è presente una mutazione KRAS, il referto dirà “KRAS mutante” e di solito specificherà esattamente quale mutazione è stata trovata. Ad esempio, potreste vedere “KRAS G12C” o “KRAS G12V” nei vostri risultati.^[5] Le lettere e i numeri si riferiscono alla posizione specifica e al tipo di cambiamento nella proteina KRAS. Questo livello di dettaglio è importante perché diverse mutazioni KRAS possono rispondere in modo diverso ai trattamenti, e alcuni farmaci più recenti sono progettati per colpire solo mutazioni KRAS specifiche.

Quasi tutte le mutazioni KRAS trovate nel cancro ai polmoni cambiano uno dei due aminoacidi (i mattoni delle proteine) nella proteina K-Ras: o l’aminoacido glicina nella posizione 12 o 13, o l’aminoacido glutammina nella posizione 61.^[1] I tumori colorettali mostrano modelli simili, con circa il 40 percento di questi tumori che presenta una mutazione KRAS.^[5]

Dove Viene Eseguito il Test

Il test KRAS può essere eseguito in vari tipi di strutture. I Centri Oncologici Completi Designati dall’NCI (centri oncologici designati dal National Cancer Institute) e altri centri medici accademici sono scelte eccellenti, poiché hanno un’esperienza significativa con i test completi dei biomarcatori.^[8][14] Il vostro medico può anche inviare il vostro campione a un laboratorio commerciale specializzato in test genetici oncologici.

Alcuni centri oncologici e organizzazioni offrono programmi per aiutare i pazienti ad accedere ai test. Ad esempio, i pazienti che non possono accedere ai test nella loro area locale possono essere idonei per test gratuiti dei biomarcatori attraverso programmi specializzati progettati per garantire che tutti i pazienti ricevano le informazioni di cui hanno bisogno.^[16][25]

Test Diagnostici per la Qualificazione alle Sperimentazioni Cliniche

Le sperimentazioni cliniche sono studi di ricerca che testano nuovi trattamenti o nuove combinazioni di trattamenti esistenti. Per i pazienti con tumori con mutazione KRAS, le sperimentazioni cliniche possono fornire accesso a terapie all’avanguardia che non sono ancora disponibili al pubblico generale. Tuttavia, entrare in una sperimentazione clinica richiede il soddisfacimento di criteri specifici, e il test KRAS è spesso una parte chiave di quel processo di qualificazione.

Perché lo Stato di KRAS È Importante per le Sperimentazioni Cliniche

Molte sperimentazioni cliniche sono progettate specificamente per pazienti i cui tumori hanno caratteristiche genetiche particolari. Una sperimentazione potrebbe testare un farmaco che funziona solo sui tumori con una mutazione KRAS, oppure potrebbe esaminare trattamenti per pazienti i cui tumori non hanno mutazioni KRAS. Conoscere il vostro stato KRAS è quindi essenziale per determinare per quali sperimentazioni siete idonei.^[4]

I ricercatori che progettano sperimentazioni cliniche utilizzano i risultati dei test KRAS sia come criterio di inclusione (qualcosa che dovete avere per partecipare) sia come criterio di esclusione (qualcosa che vi impedirebbe di partecipare). Ad esempio, uno studio su un nuovo inibitore KRAS G12C accetterebbe solo pazienti i cui tumori hanno quella specifica mutazione G12C. D’altra parte, una sperimentazione che testa un trattamento che funziona meglio nei tumori KRAS wild-type potrebbe escludere chiunque abbia una mutazione KRAS.

Requisiti Standard di Test per l’Ingresso nelle Sperimentazioni

Quando vi iscrivete a una sperimentazione clinica, dovrete tipicamente fornire documentazione del vostro stato di mutazione KRAS. Questo di solito proviene dal referto del test dei biomarcatori generato dal laboratorio che ha analizzato il vostro campione di tessuto tumorale o di sangue. Il protocollo della sperimentazione—il piano dettagliato di come lo studio sarà condotto—specificherà esattamente quali informazioni sono necessarie.

Per le sperimentazioni che testano terapie mirate a KRAS, i ricercatori spesso richiedono conferma non solo che avete una mutazione KRAS, ma specificamente quale sottotipo di mutazione avete. La distinzione tra KRAS G12C, G12V, G12D e altre varianti è critica perché farmaci diversi colpiscono mutazioni diverse.^[4][17] Un farmaco progettato per KRAS G12C non funzionerà su KRAS G12V o altri sottotipi.

A volte, se il vostro test KRAS originale è stato fatto diversi anni fa o utilizzando tecnologie più vecchie, gli investigatori della sperimentazione clinica potrebbero chiedervi di sottoporvi a test ripetuti utilizzando metodi più moderni come il sequenziamento di nuova generazione. Questo garantisce che abbiano le informazioni più accurate e dettagliate sul profilo genetico del vostro cancro.

Test Aggiuntivi per l’Idoneità alle Sperimentazioni

Oltre al test KRAS, le sperimentazioni cliniche spesso richiedono valutazioni aggiuntive dei biomarcatori per determinare se siete un buon candidato. Questi potrebbero includere:

• Test per altre mutazioni genetiche che potrebbero influenzare come funziona il trattamento sperimentale
• Misurazione dei livelli di proteine specifiche nel tessuto tumorale
• Valutazione dell’espressione di PD-L1 del vostro tumore (un marcatore relativo all’attività del sistema immunitario)
• Valutazione della stabilità genetica complessiva delle vostre cellule cancerose

Tutti questi test aiutano i ricercatori a capire se la terapia sperimentale è probabile che funzioni nel vostro caso particolare e se è sicuro per voi riceverla. Il team della sperimentazione coordinerà questi test, spesso utilizzando lo stesso campione di tumore che è stato usato per il vostro test KRAS.

Monitoraggio Durante le Sperimentazioni Cliniche

Se vi iscrivete a una sperimentazione clinica per una terapia mirata a KRAS, probabilmente avrete bisogno di test periodici durante tutto lo studio. Questo potrebbe includere biopsie liquide ripetute per monitorare i livelli di DNA tumorale circolante, che possono mostrare se il trattamento sta funzionando per ridurre la quantità di cancro nel vostro corpo. Questi test aiutano anche i ricercatori a capire se il vostro cancro sta sviluppando resistenza al farmaco sperimentale.^[10]

I ricercatori sono particolarmente interessati a capire come le cellule cancerose si adattano ai trattamenti mirati a KRAS. A volte i tumori sviluppano nuove mutazioni che permettono loro di aggirare gli effetti del farmaco, e i test di monitoraggio possono rilevare questi cambiamenti.^[4][13] Queste informazioni sono preziose non solo per gestire il vostro trattamento, ma anche per far avanzare la conoscenza scientifica su come superare la resistenza ai farmaci.

Accesso agli Inibitori KRAS Sperimentali

Le sperimentazioni cliniche sono diventate un percorso particolarmente importante per i pazienti con mutazioni KRAS perché le terapie mirate per queste mutazioni sono relativamente nuove. Mentre i farmaci che colpiscono KRAS G12C sono stati recentemente approvati dalla Food and Drug Administration, gli inibitori per altre mutazioni KRAS sono ancora disponibili principalmente solo attraverso sperimentazioni cliniche.^[4][12][13]

Se il vostro cancro ha una mutazione KRAS diversa da G12C—come G12D, G12V o G13D—partecipare a una sperimentazione clinica potrebbe essere la vostra migliore opportunità per ricevere una terapia progettata specificamente per il vostro sottotipo di mutazione. Molte istituzioni di ricerca stanno testando attivamente questi inibitori KRAS di nuova generazione, e l’iscrizione è in corso.

Il vostro team sanitario può aiutarvi a cercare sperimentazioni cliniche che corrispondono al vostro stato di mutazione KRAS. Diversi database online gestiti dal National Cancer Institute e da altre organizzazioni vi permettono di cercare sperimentazioni in base al vostro tipo di cancro e profilo genetico.