Affrontare un tumore stromale gastrointestinale significa comprendere le opzioni terapeutiche disponibili, un passo che può aiutare a sentirsi più preparati in un momento difficile. Questi tumori rari, che si formano nel sistema digestivo, sono oggi più gestibili che mai grazie ai progressi nelle tecniche chirurgiche e ai farmaci mirati che agiscono a livello molecolare.

Come i nuovi approcci terapeutici stanno cambiando le prospettive per i pazienti con GIST

Il trattamento del tumore stromale gastrointestinale non si limita alla rimozione di una massa. Gli obiettivi principali includono fermare la crescita del tumore, impedire che si diffonda ad altre parti del corpo, gestire i sintomi che influenzano la vita quotidiana e offrire ai pazienti le migliori possibilità di sopravvivenza a lungo termine. Il piano terapeutico di ogni persona è unico e viene modellato da diversi fattori: le dimensioni del tumore, la sua localizzazione nel tratto digestivo, l’eventuale diffusione ad altri organi, le condizioni generali di salute del paziente e, aspetto fondamentale, il profilo genetico del tumore stesso.^[9]

La medicina moderna riconosce che non tutti i tumori stromali gastrointestinali si comportano allo stesso modo. Alcuni crescono lentamente e potrebbero non causare mai problemi seri, mentre altri sono aggressivi e richiedono un intervento immediato. Le società mediche di tutto il mondo hanno sviluppato linee guida terapeutiche basate su anni di ricerca ed esperienza clinica. Questi standard aiutano i medici a decidere se la sola chirurgia è sufficiente, oppure se è necessario aggiungere farmaci prima o dopo l’operazione.^[11]

Oltre ai trattamenti consolidati che i medici utilizzano abitualmente, è in corso una ricerca continua su nuove terapie attraverso studi clinici—ricerche accuratamente monitorate in cui farmaci sperimentali vengono testati su pazienti. Questi studi offrono speranza per i pazienti i cui tumori hanno smesso di rispondere ai trattamenti standard e aiutano gli scienziati a comprendere quali approcci funzionano meglio per i diversi tipi di tumore stromale gastrointestinale.^[9]

Trattamento standard: chirurgia e terapia mirata

Quando un tumore stromale gastrointestinale viene rilevato e può essere completamente rimosso, la chirurgia è solitamente la prima scelta. L’obiettivo è asportare l’intero tumore insieme a un margine di tessuto sano circostante, quello che i medici chiamano margine libero. Avere margini liberi significa che non rimangono cellule tumorali sul bordo di ciò che è stato rimosso, il che riduce la possibilità che il tumore si ripresenti. Per i tumori nello stomaco, i chirurghi potrebbero dover rimuovere parte o la totalità dello stomaco. Se il tumore si trova nell’intestino tenue, viene asportata la sezione colpita. In alcuni casi, potrebbero essere necessari anche organi vicini come la milza, se il tumore è cresciuto nelle loro vicinanze.^[12][14]

La chirurgia per il tumore stromale gastrointestinale richiede una tecnica accurata. Il tumore deve essere maneggiato con delicatezza perché se si rompe durante l’operazione, le cellule tumorali possono diffondersi nell’addome. Per questo motivo i chirurghi esperti mirano a rimuovere il tumore in un unico pezzo. Molti interventi possono ora essere eseguiti utilizzando la chirurgia laparoscopica o robotica, che significa incisioni più piccole, meno dolore dopo l’intervento e recupero più rapido. Queste tecniche minimamente invasive sono particolarmente utili per tumori più piccoli in posizioni accessibili.^[16]

Dopo l’intervento chirurgico, i medici valutano il rischio che il tumore si ripresenti. Questa valutazione considera le dimensioni originali del tumore, quante cellule si stavano dividendo rapidamente (l’indice mitotico), dove nel tratto digestivo era localizzato e se si era rotto. I pazienti a rischio più elevato ricevono solitamente un trattamento farmacologico aggiuntivo per ridurre la probabilità che il cancro ritorni.^[11][17]

Il farmaco più importante per il trattamento del tumore stromale gastrointestinale è l’imatinib, venduto con il nome commerciale Gleevec. Questo medicinale appartiene a una classe chiamata inibitori della tirosina chinasi, che bloccano proteine specifiche che ordinano alle cellule tumorali di crescere e moltiplicarsi. La maggior parte dei tumori stromali gastrointestinali presenta un cambiamento, o mutazione, in un gene chiamato KIT, che fa sì che le cellule producano troppa proteina che segnala la crescita. L’imatinib funziona bloccando questo segnale, essenzialmente spegnendo l’interruttore che dice al tumore di crescere.^[12][19]

La decisione di utilizzare l’imatinib dipende dal test genetico del tumore. I tumori con certe mutazioni di KIT, in particolare quelle nell’esone 11, rispondono molto bene all’imatinib—circa il 90% dei pazienti con questa mutazione vede i propri tumori ridursi o smettere di crescere. I tumori con mutazioni nell’esone 9 di KIT sono un po’ meno sensibili, e i medici potrebbero raccomandare una dose più alta in questi casi. Alcuni tumori hanno mutazioni in un gene diverso chiamato PDGFRA, e la maggior parte di questi risponde anch’essa all’imatinib, tranne una specifica mutazione chiamata D842V, che è naturalmente resistente a questo farmaco.^[19][17]

Quando l’imatinib viene utilizzato dopo l’intervento chirurgico per prevenire la recidiva, si parla di terapia adiuvante. La durata standard è tipicamente di tre anni per i tumori a rischio più elevato, sebbene alcuni pazienti possano beneficiare di un trattamento più lungo. L’imatinib può anche essere somministrato prima dell’intervento—chiamata terapia neoadiuvante—per ridurre un tumore grande o difficile da rimuovere, rendendo l’operazione più sicura e con maggiori probabilità di successo.^[19][17]

La dose iniziale abituale di imatinib è di 400 milligrammi una volta al giorno, assunta come compressa. Se necessario, la dose può essere aumentata a 800 milligrammi al giorno. La maggior parte delle persone tollera l’imatinib ragionevolmente bene, anche se si verificano effetti collaterali. Quelli comuni includono gonfiore intorno agli occhi o alle gambe, eruzione cutanea, diarrea, nausea, disagio gastrico, crampi muscolari e affaticamento. Effetti collaterali più gravi ma meno comuni includono problemi al fegato, motivo per cui i medici monitorano regolarmente gli esami del sangue durante il trattamento. Se gli effetti collaterali diventano gravi, la dose può essere ridotta o il trattamento temporaneamente sospeso.^[19][12]

Se un tumore cresce nonostante il trattamento con imatinib, o se un paziente non può tollerare l’imatinib, il farmaco successivo tipicamente utilizzato è il sunitinib (nome commerciale Sutent). Il sunitinib funziona in modo simile all’imatinib ma blocca un insieme leggermente diverso di segnali di crescita. Può anche bloccare la formazione di nuovi vasi sanguigni di cui i tumori hanno bisogno per crescere, un effetto chiamato antiangiogenico. Il sunitinib viene solitamente somministrato in cicli, con quattro settimane di assunzione del farmaco seguite da due settimane di pausa. Gli effetti collaterali includono affaticamento, cambiamenti nel colore della pelle e dei capelli (diventano giallastri), diarrea, sindrome mano-piede (arrossamento e gonfiore doloroso di palmi e piante dei piedi) e pressione alta.^[19][14]

Se il tumore continua a progredire dopo sia l’imatinib che il sunitinib, può essere utilizzato un terzo farmaco chiamato regorafenib (nome commerciale Stivarga). Come gli altri, il regorafenib è un inibitore della tirosina chinasi che blocca molteplici segnali di crescita. Ha dimostrato di rallentare la crescita tumorale in pazienti che hanno già provato altri trattamenti. Gli effetti collaterali più comuni includono sindrome mano-piede, affaticamento, diarrea, pressione alta e perdita di appetito.^[14][19]

Trattamento negli studi clinici: nuove speranze per i tumori resistenti

Anche con il successo di imatinib, sunitinib e regorafenib, alcuni tumori stromali gastrointestinali alla fine smettono di rispondere a questi farmaci. Questo è chiamato resistenza, e può accadere perché il tumore sviluppa nuove mutazioni genetiche che gli permettono di continuare a crescere nonostante il farmaco. Per questi pazienti, gli studi clinici offrono accesso a farmaci più recenti che potrebbero funzionare quando i trattamenti standard falliscono.^[9]

Uno dei farmaci più recenti e promettenti è il ripretinib, approvato nel 2020 specificamente per i pazienti che hanno già ricevuto tre o più trattamenti precedenti per tumore stromale gastrointestinale avanzato. Il ripretinib è progettato per funzionare in modo diverso dai farmaci precedenti—a volte è chiamato inibitore della chinasi “a interruttore” perché può bloccare i segnali di crescita anche quando il tumore ha sviluppato mutazioni di resistenza. Negli studi clinici, il ripretinib è stato testato in studi di Fase I per trovare la dose sicura, poi in studi di Fase II per vedere quanto funzionasse bene in un piccolo gruppo di pazienti, e infine in uno studio di Fase III che lo ha confrontato con un placebo (pillola inattiva) in pazienti con tumori resistenti. Lo studio di Fase III ha dimostrato che il ripretinib ha rallentato significativamente la crescita tumorale rispetto al placebo, dando ai pazienti più tempo prima che la loro malattia peggiorasse.^[19]

Un altro farmaco in fase di studio è l’avapritinib, particolarmente interessante per i tumori con la mutazione PDGFRA D842V—il tipo che non risponde alla terapia standard con imatinib. L’avapritinib è stato specificamente progettato per colpire questa mutazione. I primi studi clinici (Fase I e II) hanno dimostrato che circa il 90% dei pazienti con la mutazione D842V ha risposto all’avapritinib, con molti che hanno visto i loro tumori ridursi sostanzialmente. Questo farmaco rappresenta un importante progresso per un gruppo di pazienti che in precedenza aveva opzioni molto limitate. Gli studi clinici sull’avapritinib sono condotti negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni.^[17]

I ricercatori stanno anche esplorando combinazioni di diversi farmaci. Ad esempio, alcuni studi stanno testando se l’aggiunta di farmaci che potenziano il sistema immunitario—chiamati immunoterapia—agli inibitori della tirosina chinasi possa migliorare i risultati. Altri studi stanno esaminando farmaci che prendono di mira i vasi sanguigni che alimentano il tumore, o che bloccano altre vie molecolari coinvolte nella crescita tumorale. Questi studi sono tipicamente in Fase I o Fase II, il che significa che sono ancora nelle prime fasi di test della sicurezza e dell’efficacia.^[9]

Gli studi clinici seguono un processo attento. Gli studi di Fase I esaminano principalmente la sicurezza e la dose giusta da utilizzare. Di solito coinvolgono un piccolo numero di pazienti. Gli studi di Fase II testano se il farmaco funziona effettivamente—riduce i tumori o rallenta la loro crescita? Questi studi coinvolgono più pazienti ma sono ancora relativamente piccoli. Gli studi di Fase III sono studi di grandi dimensioni che confrontano il nuovo farmaco con il trattamento standard attuale o con un placebo. Solo dopo che un farmaco ha successo nella Fase III viene tipicamente approvato per uso generale. Gli studi di Fase IV avvengono dopo l’approvazione e continuano a monitorare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine del farmaco in una popolazione più ampia.^[9]

Alcuni tumori sono particolarmente difficili. I tumori stromali gastrointestinali che si verificano in persone con certe condizioni ereditarie, come i tumori privi di un enzima SDH funzionale (chiamati GIST SDH-deficienti), tendono a essere resistenti agli inibitori della tirosina chinasi standard. Questi tumori appaiono spesso in pazienti più giovani e possono verificarsi insieme ad altri tipi di tumori. I ricercatori stanno studiando se i farmaci con forti effetti anti-vasi sanguigni potrebbero funzionare meglio per questo sottotipo. Poiché questi casi sono rari e complessi, i medici spesso raccomandano che i pazienti con tumori SDH-deficienti vengano indirizzati a centri oncologici specializzati che hanno esperienza nella gestione di questa variante.^[19][8]

Un’altra area di ricerca riguarda la comprensione del perché alcuni tumori diventano resistenti ai farmaci nel tempo. Gli scienziati hanno scoperto che la resistenza si verifica spesso perché il tumore sviluppa mutazioni aggiuntive durante il trattamento. Identificando queste mutazioni di resistenza attraverso biopsie ripetute o esami del sangue (chiamate biopsie liquide), i medici potrebbero essere in grado di passare a un farmaco diverso che colpisce la nuova mutazione. Questo approccio, chiamato medicina di precisione, adatta il trattamento al profilo genetico esatto del tumore di ciascun paziente mentre evolve.^[11]

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • La rimozione completa del tumore con margini liberi è il trattamento primario per i tumori stromali gastrointestinali localizzati e offre la migliore possibilità di guarigione.
  • Le tecniche chirurgiche laparoscopiche e robotiche consentono incisioni più piccole, dolore ridotto e tempi di recupero più rapidi rispetto alla chirurgia aperta tradizionale.
  • I chirurghi mirano a maneggiare il tumore con attenzione senza romperlo, poiché la rottura può portare alla diffusione delle cellule tumorali nell’addome.
  • Per i tumori nello stomaco, può essere necessaria la rimozione parziale o totale dello stomaco; per i tumori nell’intestino tenue, viene asportato il segmento colpito.
• Terapia mirata con inibitori della tirosina chinasi
  • L’imatinib (Gleevec) è il farmaco di prima linea che blocca la proteina KIT, fermando il segnale di crescita nella maggior parte dei tumori stromali gastrointestinali; la dose standard è di 400 mg al giorno, a volte aumentata a 800 mg.
  • Il sunitinib (Sutent) viene utilizzato quando i tumori non rispondono più all’imatinib; blocca molteplici segnali di crescita e la formazione di vasi sanguigni.
  • Il regorafenib (Stivarga) è un’opzione di terza linea per i tumori resistenti sia all’imatinib che al sunitinib, prendendo di mira molteplici vie della chinasi.
  • Il ripretinib è approvato per i pazienti che hanno ricevuto tre o più trattamenti precedenti, progettato per superare le mutazioni di resistenza.
• Terapia neoadiuvante (trattamento prima della chirurgia)
  • Gli inibitori della tirosina chinasi come l’imatinib vengono somministrati prima dell’intervento per ridurre tumori grandi o difficili da rimuovere, rendendo l’asportazione chirurgica più sicura e fattibile.
  • Questo approccio può convertire un tumore non operabile in uno che può essere completamente rimosso.
• Terapia adiuvante (trattamento dopo la chirurgia)
  • L’imatinib viene somministrato fino a tre anni dopo l’intervento chirurgico in pazienti ad alto rischio di recidiva per ridurre la probabilità che il cancro ritorni.
  • La decisione di utilizzare la terapia adiuvante dipende dalle dimensioni del tumore, dall’indice mitotico, dalla localizzazione e dal fatto che il tumore si sia rotto durante la rimozione.
• Terapie sperimentali negli studi clinici
  • L’avapritinib colpisce la mutazione PDGFRA D842V, resistente alla terapia standard con imatinib, mostrando alti tassi di risposta nei primi studi.
  • Approcci combinati che associano inibitori della tirosina chinasi con immunoterapia o farmaci mirati ai vasi sanguigni del tumore sono in fase di esplorazione negli studi di Fase I e II.
  • Strategie di medicina di precisione utilizzano test genetici ripetuti per identificare nuove mutazioni di resistenza e cambiare trattamenti di conseguenza.

Per i tumori che si sono diffusi a parti distanti del corpo, chiamata malattia metastatica, la chirurgia di solito non è curativa. Tuttavia, in casi selezionati dove ci sono solo poche lesioni metastatiche, specialmente nel fegato, rimuoverle chirurgicamente può essere d’aiuto, in particolare se la malattia è ben controllata con i farmaci. Più comunemente, i tumori stromali gastrointestinali metastatici vengono gestiti con terapia mirata continua. L’obiettivo si sposta dalla guarigione al controllo della malattia a lungo termine, mantenendola stabile e prevenendo i sintomi.^[11][14]

Vivere con un tumore stromale gastrointestinale spesso significa rimanere sotto terapia farmacologica per mesi o anni. Il follow-up regolare è essenziale. Dopo il trattamento, i pazienti tipicamente fanno scansioni (TC o risonanza magnetica) ogni tre-sei mesi per verificare eventuali segni che il tumore stia ricrescendo o diffondendosi. Se il tumore inizia a crescere di nuovo, i medici rivalutano il piano terapeutico, che potrebbe significare aumentare la dose del farmaco, passare a un farmaco diverso o partecipare a uno studio clinico. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per il tumore stromale gastrointestinale varia ampiamente a seconda dello stadio alla diagnosi—circa il 95% per i tumori localizzati, l’84% per la diffusione regionale e inferiore per le metastasi distanti—ma questi numeri continuano a migliorare man mano che nuovi trattamenti diventano disponibili.^[2][23]