Le metastasi al fegato si verificano quando cellule tumorali provenienti da un’altra parte del corpo viaggiano attraverso il flusso sanguigno o il sistema linfatico e iniziano a crescere nel fegato, creando tumori secondari che possono avere un impatto significativo sulla salute e richiedere cure specializzate.

Comprendere le metastasi epatiche

Quando parliamo di metastasi al fegato, stiamo descrivendo una situazione in cui un tumore che è iniziato in un’altra parte del corpo si è diffuso al fegato. Questa condizione viene chiamata anche tumore epatico secondario o malattia epatica metastatica. È importante capire che questo è completamente diverso dal tumore che inizia nel fegato stesso, che i medici chiamano tumore epatico primario. Le cellule tumorali presenti nelle metastasi epatiche non sono affatto cellule epatiche: sono cellule provenienti da dove è iniziato il tumore originale, come il colon, il seno o i polmoni.^[1]

Le metastasi epatiche sono in realtà molto più comuni del tumore epatico primario. Infatti, i tumori secondari nel fegato si verificano circa venti volte più frequentemente dei tumori che hanno origine nel fegato stesso.^[4] Questo accade perché il fegato svolge un ruolo centrale nel filtrare il sangue in tutto il corpo. Ogni singolo giorno, il vostro fegato processa più di 950 litri di sangue, e questo flusso costante crea molte opportunità per le cellule tumorali che circolano nel sangue di raggiungere il fegato e stabilirsi lì.^[6]

Il fegato riceve sangue da due fonti principali: l’arteria epatica e la vena porta. La vena porta è particolarmente importante perché raccoglie il sangue che è già passato attraverso gli organi digestivi, compresi il pancreas, lo stomaco e l’intestino. Questo duplice apporto di sangue rende il fegato particolarmente vulnerabile alla malattia metastatica, specialmente dai tumori che iniziano nel tratto gastrointestinale.^[3]

Epidemiologia

Capire quanto siano comuni le metastasi epatiche e chi colpiscono maggiormente aiuta i pazienti e le famiglie a comprendere la portata di questa condizione. Il fegato è una delle destinazioni più frequenti per il tumore che si diffonde oltre la sua posizione originale, rappresentando quasi il 25% di tutti i casi di tumore metastatico.^[3] Questo significa che per ogni quattro persone il cui tumore si diffonde a un altro organo, una di loro svilupperà metastasi epatiche.

Il tumore del colon-retto è di gran lunga la fonte più comune di metastasi epatiche. Quasi dal 20% al 25% delle persone con diagnosi di tumore del colon-retto svilupperà metastasi epatiche nel corso della loro malattia. Tra questi pazienti, tra il 15% e il 25% ha già il tumore nel fegato al momento in cui viene scoperto per la prima volta il tumore del colon-retto: i medici chiamano questa malattia sincrona.^[3] Per i restanti pazienti, le metastasi epatiche si sviluppano più tardi, a volte mesi o addirittura anni dopo il trattamento del tumore originale.^[6]

Dopo il tumore del colon-retto, i tumori più comuni che si diffondono al fegato includono il tumore del polmone, il tumore al seno, il tumore del pancreas, il tumore dello stomaco, il tumore dell’esofago, il melanoma e alcuni tumori neuroendocrini.^[1] È interessante notare che ci sono alcuni schemi legati all’età e al sesso. Nelle donne più giovani di 50 anni, le metastasi epatiche provengono più spesso dal tumore al seno. Tuttavia, nelle persone di età superiore ai 70 anni, la malattia epatica metastatica ha molte più probabilità di aver avuto origine da qualche parte nel sistema gastrointestinale. Nel complesso, le metastasi epatiche confermate dall’esame dei tessuti sono più comuni negli uomini che nelle donne, e la maggior parte dei pazienti ha più di 50 anni.^[3]

Quando i patologi esaminano le metastasi epatiche al microscopio, scoprono che il 92% sono carcinomi, e tra questi carcinomi, il 75% sono specificamente adenocarcinomi. I tipi meno comuni includono il carcinoma a cellule squamose, i tumori neuroendocrini, il linfoma, il sarcoma e il melanoma.^[3][4]

Cause e come il tumore si diffonde al fegato

Le metastasi epatiche si sviluppano attraverso un processo complesso che inizia quando le cellule tumorali si staccano dal tumore originale. Queste cellule ribelli non appaiono semplicemente nel fegato per caso: viaggiano lì attraverso percorsi specifici nel corpo. Comprendere questo viaggio aiuta a spiegare perché il fegato diventa un bersaglio così comune per il tumore metastatico.

Le cellule tumorali possono raggiungere il fegato attraverso due vie principali. La prima è attraverso il flusso sanguigno. Man mano che i tumori crescono in altre parti del corpo, alcune cellule tumorali si staccano ed entrano nei vasi sanguigni vicini. Poiché il fegato filtra volumi così enormi di sangue continuamente, agisce come una rete che cattura queste cellule tumorali in viaggio. La seconda via è attraverso il sistema linfatico, una rete di vasi che trasporta il liquido linfatico in tutto il corpo. Le cellule tumorali possono entrare nei vasi linfatici e alla fine trovare la strada per il fegato.^[6]

L’anatomia unica del fegato lo rende particolarmente suscettibile alla malattia metastatica. Il suo duplice apporto di sangue, che riceve sangue sia dall’arteria epatica che dalla vena porta, significa che è costantemente esposto a sangue che può contenere cellule tumorali. La vena porta è particolarmente importante perché fornisce sangue direttamente dagli organi digestivi. Questo spiega perché i tumori del colon, dello stomaco, del pancreas e di altri organi addominali si diffondono così frequentemente al fegato.^[3]

Una volta che le cellule tumorali arrivano nel fegato, devono attaccarsi con successo e iniziare a crescere. Il fegato contiene diversi tipi di cellule che possono aiutare o ostacolare questo processo. Queste includono le cellule di Kupffer (cellule immunitarie specializzate nel fegato), gli epatociti (le cellule epatiche principali), le cellule endoteliali sinusoidali che rivestono i vasi sanguigni del fegato e varie cellule immunitarie provenienti dal flusso sanguigno come monociti, macrofagi e neutrofili. L’interazione tra le cellule tumorali in arrivo e queste cellule epatiche determina se le metastasi riusciranno a stabilirsi con successo.^[4]

Lo sviluppo delle metastasi epatiche avviene in quattro fasi distinte. Prima viene lo sviluppo microvascolare, in cui le cellule tumorali interagiscono con i piccoli vasi sanguigni del fegato. Segue poi la fase pre-angiogenica, seguita dalla fase angiogenica, durante la quale crescono nuovi vasi sanguigni per nutrire il tumore in sviluppo. Infine, c’è la fase di crescita, quando il tumore si espande in modo significativo.^[4] Questo intero processo spiega perché le metastasi epatiche possono talvolta apparire molti mesi o anni dopo che il tumore originale è stato trattato.

Fattori di rischio

Sebbene chiunque abbia un tumore possa potenzialmente sviluppare metastasi epatiche, alcuni fattori aumentano significativamente questo rischio. Comprendere questi fattori di rischio aiuta i pazienti e i medici a monitorare più attentamente i segni di coinvolgimento epatico e potenzialmente intervenire prima.

Il fattore di rischio più significativo è avere determinati tipi di tumore primario. Il tumore del colon-retto comporta il rischio più alto: quasi la metà di tutte le persone con questo tumore svilupperà metastasi epatiche. Altri tumori ad alto rischio includono il tumore del pancreas, il tumore al seno, il tumore del polmone, il tumore dello stomaco e il tumore dell’esofago.^[1] I pazienti con questi tumori vengono sottoposti tipicamente a un monitoraggio regolare del loro fegato attraverso esami del sangue e studi di imaging.

Anche lo stadio e le caratteristiche del tumore originale sono importanti. I tumori che si sono già diffusi ai linfonodi vicini o che mostrano caratteristiche aggressive al microscopio hanno maggiori probabilità di diffondersi al fegato. Nel 50% di tutti i casi di metastasi epatiche, il tumore primario ha origine da qualche parte nel tratto gastrointestinale, rendendo qualsiasi tumore del sistema digestivo una particolare preoccupazione.^[4]

La funzione di filtraggio del fegato crea un’esposizione costante a qualsiasi cellula tumorale che circola nel flusso sanguigno. I diversi tipi di cellule del fegato e il ricco apporto di sangue forniscono un ambiente in cui le cellule metastatiche possono potenzialmente attecchire e crescere.^[4] Questa realtà anatomica significa che le persone con tumori che tendono a rilasciare cellule nel flusso sanguigno affrontano un rischio elevato.

Anche i tempi giocano un ruolo. Alcuni pazienti sviluppano metastasi sincrone, il che significa che il tumore si è già diffuso al fegato nel momento in cui viene diagnosticato il tumore originale. Altri sviluppano metastasi metacrone, che appaiono mesi o anni dopo che il trattamento del tumore primario sembrava avere successo. Entrambi gli scenari richiedono diversi approcci di monitoraggio e strategie di trattamento.

Sintomi

Una delle sfide con le metastasi epatiche è che spesso non causano sintomi evidenti nelle fasi iniziali. Il fegato è un organo notevolmente grande e resistente che può continuare a funzionare in modo relativamente normale anche quando è presente il tumore. Molte persone non manifestano alcun sintomo fino a quando le metastasi non sono cresciute o diventate più numerose. Questo è il motivo per cui il monitoraggio regolare è così importante per le persone ad alto rischio.^[1]

Quando i sintomi compaiono, variano considerevolmente a seconda di quanti tumori ci sono nel fegato e esattamente dove si trovano. I sintomi riflettono anche quanto le metastasi stiano interferendo con il normale lavoro del fegato. Comprendere questi sintomi aiuta i pazienti a riconoscere quando dovrebbero contattare il loro medico, specialmente se i sintomi stanno peggiorando nel tempo.^[1]

La perdita di appetito è spesso uno dei primi sintomi che le persone notano. Possono scoprire di non avere semplicemente fame, o sentirsi pieni dopo aver mangiato solo piccole quantità di cibo. Questo può portare a una perdita di peso involontaria, che è un altro sintomo comune. Molti pazienti riferiscono una stanchezza persistente che non migliora con il riposo: una fatica che interferisce con le attività quotidiane e la qualità della vita.^[1][5]

Nausea e vomito possono svilupparsi quando la funzionalità epatica viene compromessa. Alcune persone avvertono disagio o dolore nella parte superiore destra dell’addome, dove si trova il fegato. Questo dolore può sembrare un dolore costante o una pressione. Man mano che le metastasi crescono, l’addome può diventare gonfio o rigonfio, a volte a causa di un accumulo di liquido chiamato ascite. Alcuni pazienti notano anche gonfiore alle caviglie.^[1][6]

Un sintomo particolarmente evidente è l’ittero, che fa assumere alla pelle e al bianco degli occhi una sfumatura giallastra. Questo accade quando il fegato non riesce a elaborare correttamente una sostanza chiamata bilirubina. Insieme all’ittero, l’urina può diventare di colore scuro mentre le feci diventano pallide. Il prurito della pelle spesso accompagna l’ittero. Alcune persone sviluppano febbre, anche se questo si verifica in meno del 10% dei pazienti con metastasi epatiche.^[1][4]

Durante un esame fisico, un medico può essere in grado di sentire che il fegato è diventato ingrossato. Questa condizione, chiamata epatomegalia, può rendere il fegato sensibile al tatto. Quando il fegato è significativamente ingrossato, si può sentire un rigonfiamento sul lato destro dell’addome appena sotto la gabbia toracica.^[4]

Prevenzione

Sebbene non esista un modo garantito per prevenire la diffusione del tumore al fegato, alcuni approcci possono aiutare a ridurre il rischio o a individuare le metastasi epatiche nella fase più precoce possibile, quando il trattamento può essere più efficace. Le strategie di prevenzione si concentrano principalmente sulla gestione efficace del tumore originale e sul mantenimento di una stretta sorveglianza medica.

La misura preventiva più importante è il trattamento efficace del tumore primario. Quando il tumore originale viene rilevato precocemente e trattato in modo aggressivo e completo, le possibilità che le cellule tumorali si diffondano a organi distanti come il fegato diminuiscono. Questo è il motivo per cui i programmi di screening del tumore, come la colonscopia per il tumore del colon-retto o la mammografia per il tumore al seno, svolgono un ruolo così vitale nella prevenzione del tumore. Trovare il tumore precocemente, prima che abbia avuto l’opportunità di diffondersi, offre le migliori possibilità di prevenire la malattia metastatica.^[12]

Per le persone che hanno ricevuto una diagnosi di tipi di tumore noti per diffondersi frequentemente al fegato, il monitoraggio regolare diventa una forma di prevenzione. Sebbene questo non impedisca la formazione di metastasi, consente ai medici di rilevarle quando sono ancora piccole e potenzialmente più curabili. Questo monitoraggio include tipicamente esami del sangue periodici per controllare la funzionalità epatica e studi di imaging come TAC o risonanza magnetica. Il programma per questi test di follow-up dipende dal tipo e dallo stadio del tumore originale.^[1]

Alcuni pazienti possono beneficiare della chemioterapia somministrata dopo la rimozione chirurgica del loro tumore primario, anche quando non ci sono prove di diffusione. Questo approccio, chiamato chemioterapia adiuvante, mira a distruggere eventuali cellule tumorali che potrebbero aver già iniziato a viaggiare attraverso il corpo ma non hanno ancora formato tumori rilevabili. Gli studi hanno dimostrato che questo può ridurre il rischio di sviluppare metastasi epatiche in alcuni tipi di tumore, in particolare il tumore del colon-retto.^[12]

Mantenere la salute generale attraverso una buona alimentazione, un’attività fisica regolare quando possibile, evitare il tabacco e limitare il consumo di alcol sostiene il sistema immunitario e la funzionalità complessiva del corpo. Sebbene questi fattori dello stile di vita non prevengano direttamente le metastasi epatiche, aiutano a mantenere le difese naturali del corpo e assicurano che i pazienti siano nelle migliori condizioni possibili qualora fosse necessario un ulteriore trattamento.

Fisiopatologia

Comprendere la fisiopatologia, ossia i cambiamenti fisici, meccanici e biochimici che si verificano quando si sviluppano metastasi epatiche, aiuta a spiegare perché questa condizione influisce sul corpo nel modo in cui lo fa. Il fegato svolge centinaia di funzioni essenziali, e quando il tumore si insedia lì, queste funzioni possono essere interrotte in vari modi.

Il duplice apporto di sangue del fegato è centrale per comprendere la sua vulnerabilità alla malattia metastatica. Il sangue arriva al fegato attraverso due vasi principali: l’arteria epatica porta sangue ricco di ossigeno direttamente dal cuore, mentre la vena porta fornisce sangue che è già passato attraverso lo stomaco, l’intestino, il pancreas e la milza. Questo sangue della vena porta trasporta i nutrienti assorbiti dal sistema digestivo, ma può anche trasportare cellule tumorali. Quando le cellule tumorali entrano nei sinusoidi del fegato (i piccoli vasi sanguigni all’interno del fegato), cellule immunitarie specializzate chiamate cellule di Kupffer tentano di intrappolarle e distruggerle. Tuttavia, se i gruppi tumorali sono grandi o particolarmente aggressivi, possono depositarsi nei rami venosi portali e iniziare a stabilirsi.^[4]

Una volta che le cellule tumorali si attaccano con successo nel fegato, devono sopravvivere e crescere in questo nuovo ambiente. Il fegato contiene più tipi di cellule che interagiscono con le cellule tumorali in arrivo. Alcune di queste interazioni aiutano effettivamente le cellule tumorali a sopravvivere. Per esempio, alcune cellule epatiche possono essere manipolate dalle cellule tumorali per supportare la crescita del tumore piuttosto che combatterlo. Il processo si svolge in fasi distinte: prima, le cellule tumorali interagiscono con la microvascolatura del fegato; poi entrano in una fase pre-angiogenica in cui sopravvivono senza molto apporto di sangue; segue poi l’angiogenesi, in cui il tumore stimola la crescita di nuovi vasi sanguigni per nutrirsi; e infine, la fase di crescita, quando il tumore si espande rapidamente con il suo apporto di sangue appena stabilito.^[4]

Man mano che i tumori metastatici crescono nel fegato, iniziano a interferire con la normale funzione epatica. Il fegato è responsabile del filtraggio delle tossine dal sangue, della produzione di proteine necessarie per la coagulazione del sangue, della produzione di bile per aiutare la digestione, dell’immagazzinamento di energia sotto forma di glicogeno e della partecipazione a innumerevoli processi metabolici. Quando i tumori occupano tessuto epatico, occupano effettivamente spazio dove normalmente lavorerebbero cellule epatiche sane. Se viene coinvolto abbastanza tessuto epatico, la capacità dell’organo di svolgere queste funzioni vitali diminuisce.^[5]

La presenza fisica dei tumori può anche ostruire il flusso sanguigno attraverso il fegato o bloccare i dotti biliari. Quando i dotti biliari vengono bloccati, la bile si accumula, portando a ittero e prurito. Quando il flusso sanguigno attraverso il fegato viene impedito, la pressione può accumularsi nel sistema della vena porta, causando potenzialmente la fuoriuscita di liquido nella cavità addominale: la condizione chiamata ascite.^[1]

Le metastasi epatiche stesse non cambiano tipo: una cellula del tumore del colon-retto che si diffonde al fegato rimane una cellula del tumore del colon-retto. Non si trasforma in una cellula di tumore epatico. Questo è il motivo per cui una biopsia delle metastasi epatiche mostrerà cellule che assomigliano al tumore originale, non al tessuto epatico. Questo fatto è cruciale per la pianificazione del trattamento, perché i medici trattano le metastasi epatiche in base a dove il tumore è iniziato originariamente, non a dove si è diffuso.^[6]

Nei casi avanzati, l’accumulo di tossine che il fegato danneggiato non può più filtrare correttamente può influire sul cervello, causando una condizione grave chiamata encefalopatia epatica. Questo dimostra come l’interruzione della funzione epatica attraverso la malattia metastatica possa avere effetti di vasta portata in tutto il corpo.^[6]