Il melanoma uveale è una forma rara ma grave di tumore oculare che si sviluppa nello strato intermedio dell’occhio, noto come uvea. Sebbene rappresenti solo una piccola frazione di tutti i casi di melanoma, rimane il tipo più comune di tumore oculare primario negli adulti, colpendo circa 5 persone per milione ogni anno.

Epidemiologia

Il melanoma uveale non è una malattia comune, ma ha la particolarità di essere il tumore oculare primario più frequente diagnosticato negli adulti. Negli Stati Uniti vengono identificati circa 2.000 nuovi casi ogni anno. L’incidenza, che si riferisce al numero di nuovi casi che si verificano in una determinata popolazione, è rimasta relativamente stabile negli ultimi tre decenni. Questa stabilità è stata osservata non solo negli Stati Uniti ma anche in diversi paesi del mondo, suggerendo che i fattori che contribuiscono a questa malattia non sono cambiati drasticamente negli ultimi anni.^[1][6][8]

A livello globale, l’incidenza media corretta per età è di circa 5,1 casi per milione di persone all’anno. Tuttavia, questi numeri variano significativamente a seconda della posizione geografica e dell’origine etnica. Le persone di origine nord europea, in particolare quelle con pelle chiara, affrontano un rischio molto più elevato rispetto agli individui di altri gruppi etnici. Ad esempio, l’incidenza è notevolmente bassa tra le popolazioni nere, sia in Africa che tra gli afroamericani negli Stati Uniti. Allo stesso modo, le popolazioni asiatiche e quelle di origine ispanica mostrano tassi più bassi di melanoma uveale. In Europa esiste un gradiente di incidenza decrescente da nord a sud, il che suggerisce che la pigmentazione cutanea più chiara, più comune nelle regioni settentrionali, svolge un ruolo nella vulnerabilità a questo tipo di tumore.^[6][8]

La malattia colpisce tipicamente adulti di mezza età e anziani. La maggior parte dei casi viene diagnosticata nelle persone durante la loro sesta decade di vita, con un’età mediana alla diagnosi di circa 55 anni. I tassi di incidenza aumentano progressivamente con l’età, raggiungendo il picco intorno ai 70-75 anni, dopo di che tendono a stabilizzarsi. Sia gli uomini che le donne sono colpiti in numero all’incirca uguale, sebbene alcuni studi abbiano riportato una leggera prevalenza maschile. Quando emergono differenze di sesso, l’età della diagnosi tende a essere leggermente più elevata nelle donne rispetto agli uomini.^[2][8]

Cause

La causa esatta del melanoma uveale rimane poco chiara nella stragrande maggioranza dei casi. A differenza del melanoma cutaneo, che è fortemente legato all’esposizione alla luce ultravioletta (UV) dal sole o dai lettini abbronzanti, il melanoma uveale non sembra avere un’associazione diretta con fattori ambientali come l’esposizione solare. Questa distinzione è importante perché significa che molti dei cambiamenti nello stile di vita che riducono il rischio di melanoma cutaneo potrebbero non avere lo stesso effetto protettivo contro il melanoma oculare.^[14][17]

Tuttavia, recenti progressi nella genetica hanno rivelato che quasi tutti i casi di melanoma uveale coinvolgono mutazioni in geni specifici. I geni più comunemente mutati sono GNAQ (subunità alfa Q della proteina G) e GNA11 (subunità alfa 11 della proteina G). Questi cambiamenti genetici sembrano svolgere un ruolo centrale nello sviluppo del tumore. Nonostante questa conoscenza, gli scienziati non comprendono ancora completamente cosa scateni queste mutazioni in primo luogo.^[11]

Una piccola percentuale di casi di melanoma uveale—circa il 2-3 percento—è collegata a mutazioni genetiche ereditarie. La più importante di queste è una mutazione nel gene BAP1. Gli individui che ereditano questa mutazione possono sviluppare il melanoma uveale a un’età più giovane rispetto alla popolazione generale. Sebbene questi casi ereditari siano rari, evidenziano l’importanza dei fattori genetici in alcune famiglie. È importante notare, tuttavia, che il melanoma uveale tipicamente non “si trasmette nelle famiglie”, e i figli, i fratelli o i genitori dei pazienti sono quasi sempre esenti dalla condizione.^[8][14]

Fattori di rischio

Alcune caratteristiche e condizioni aumentano la probabilità che una persona sviluppi il melanoma uveale. Comprendere questi fattori di rischio può aiutare gli individui e i loro medici a rimanere vigili, anche se avere uno o più fattori di rischio non garantisce che la malattia si manifesterà.

Il fattore di rischio più significativo è avere una carnagione chiara. Questo include la pelle chiara che si riempie di lentiggini e si scotta facilmente, così come gli occhi di colore chiaro come blu, verde o grigio. Anche le persone che hanno difficoltà ad abbronzarsi o che si abbronzano poco sono a rischio più elevato. Queste caratteristiche sono più comuni tra gli individui di origine nord europea, il che spiega i tassi di incidenza più elevati osservati in queste popolazioni. Essere bianchi, in generale, aumenta il rischio di sviluppare il melanoma uveale rispetto alle persone di altri background razziali o etnici.^[4][10]

L’età è un altro fattore importante. Il melanoma uveale è raro nei bambini e nei giovani adulti. Il rischio aumenta costantemente man mano che le persone invecchiano, con la maggior parte dei casi che si verificano in individui di età pari o superiore a 50 anni. Questo schema legato all’età suggerisce che fattori cumulativi nel corso della vita possono contribuire alla malattia, anche se i fattori scatenanti esatti rimangono sconosciuti.^[2][8]

Anche alcune condizioni preesistenti nell’occhio possono aumentare il rischio. Le persone con melanocitosi oculare—una condizione in cui cellule pigmentate extra sono presenti nell’occhio, portando a un aspetto più scuro o eterocromia (occhi di colore diverso)—sono a rischio aumentato. Allo stesso modo, gli individui con nevi coroidali, che sono nei o lentiggini benigne all’interno dell’occhio, possono vedere quelle lesioni trasformarsi in melanoma nel tempo. Altri fattori di rischio includono nevi cutanei o dell’iride e una rara condizione genetica che coinvolge il gene BAP1.^[6][8]

Sebbene il fumo sia stato identificato come un fattore di rischio che aumenta la probabilità di sviluppare il melanoma oculare, la relazione tra abitudini di vita e melanoma uveale rimane meno chiara rispetto ad altri tumori.^[14]

Sintomi

Uno degli aspetti più impegnativi del melanoma uveale è che spesso non causa alcun sintomo evidente, specialmente nelle fasi iniziali. Molte persone scoprono di avere la malattia solo durante un esame oculare di routine, quando un oculista dilata la pupilla ed esamina l’interno dell’occhio. Questo rende i controlli oculari regolari particolarmente importanti per gli individui con fattori di rischio.^[1][4][13]

Quando i sintomi si manifestano, possono variare a seconda delle dimensioni e della posizione del tumore. I sintomi comuni includono visione offuscata o altri cambiamenti nella vista. Alcune persone sperimentano una perdita graduale della visione in un occhio, che può essere parziale o, nei casi avanzati, completa. Altri notano una macchia scura che appare sull’iride, che è la parte colorata dell’occhio visibile quando ci si guarda allo specchio. Questa macchia scura può crescere nel tempo.^[1][4]

I disturbi visivi sono un altro sintomo chiave. I pazienti possono vedere lampi di luce, anche quando non è presente alcuna fonte luminosa, oppure possono notare corpi mobili—piccole macchie o filamenti che sembrano fluttuare attraverso il loro campo visivo. Questi corpi mobili sono causati da cambiamenti all’interno dell’occhio che influenzano il modo in cui la luce viene elaborata. Alcuni individui riferiscono di vedere una tenda o un’ombra che blocca parte della loro visione periferica (laterale), il che può essere allarmante e interferire con le attività quotidiane come guidare o leggere.^[2][5]

In alcuni casi, il tumore causa cambiamenti nella forma della pupilla, il cerchio scuro al centro dell’occhio. La pupilla può diventare irregolare o distorta. Se il tumore è grande o situato vicino alla parte anteriore dell’occhio, può causare la sporgenza dell’occhio verso l’esterno, una condizione nota come proptosi. Meno comunemente, i pazienti sperimentano arrossamento, irritazione o dolore nell’occhio colpito. Tuttavia, la maggior parte dei casi di melanoma uveale non è dolorosa, motivo per cui molte persone non si rendono conto che qualcosa non va finché un oculista non rileva il tumore.^[1][2][5]

È importante ricordare che questi sintomi possono anche essere causati da altre condizioni oculari meno gravi. Tuttavia, se noti cambiamenti improvvisi o persistenti nella tua visione o nell’aspetto dell’occhio, è essenziale consultare un professionista della cura degli occhi il prima possibile. La diagnosi precoce può fare una differenza significativa nell’esito del trattamento.^[1][13]

Prevenzione

Poiché la causa esatta del melanoma uveale non è ben compresa e la malattia non è direttamente collegata a fattori ambientali come l’esposizione solare, non esistono modi garantiti per prevenirla. A differenza del melanoma cutaneo, dove evitare la luce UV e usare la protezione solare può ridurre significativamente il rischio, il melanoma uveale si sviluppa all’interno dell’occhio dove tali misure protettive hanno poco o nessun effetto.^[17]

Detto questo, ridurre l’esposizione degli occhi alla luce UV potrebbe comunque offrire qualche beneficio. Indossare occhiali da sole che bloccano i raggi UV quando si è all’aperto, specialmente alla luce solare intensa, è una precauzione sensata che protegge anche contro altre condizioni oculari come la cataratta e la degenerazione maculare. Tuttavia, è importante capire che questo passo da solo non eliminerà il rischio di melanoma uveale.^[4]

La forma più efficace di prevenzione è la diagnosi precoce attraverso esami oculari regolari. Per gli individui con pelle chiara, occhi di colore chiaro o una storia di melanocitosi oculare o nevi coroidali, gli esami oculari di routine con dilatazione pupillare sono particolarmente importanti. Durante questi esami, un oculista può guardare all’interno dell’occhio e individuare eventuali cambiamenti sospetti prima che si sviluppino i sintomi. La diagnosi precoce consente un trattamento più tempestivo, il che può migliorare i risultati e ridurre il rischio che il tumore si diffonda ad altre parti del corpo.^[1][13]

Per il piccolo numero di individui che hanno una mutazione ereditaria del gene BAP1, sono raccomandati consulenza genetica e monitoraggio regolare. Anche i familiari dei pazienti con melanoma uveale possono beneficiare dello screening, sebbene la malattia raramente si trasmetta nelle famiglie.^[8][14]

Fisiopatologia

Per comprendere come il melanoma uveale colpisce il corpo, è utile sapere qualcosa sulla struttura dell’occhio. L’occhio ha tre strati principali. Lo strato esterno include la parte bianca dell’occhio, chiamata sclera, e la superficie anteriore trasparente nota come cornea. Lo strato interno contiene la retina, un sottile foglio di tessuto nervoso che percepisce la luce e invia segnali visivi al cervello tramite il nervo ottico. Lo strato intermedio, dove si sviluppa il melanoma uveale, è chiamato uvea o tratto uveale.^[4][10]

L’uvea ha tre parti principali. L’iride è la porzione colorata nella parte anteriore dell’occhio che controlla le dimensioni della pupilla e regola la quantità di luce che entra. Dietro l’iride c’è il corpo ciliare, un anello di tessuto con muscoli che regolano la forma del cristallino per aiutare l’occhio a mettere a fuoco. Il corpo ciliare produce anche il liquido trasparente che riempie lo spazio tra la cornea e l’iride. La terza parte, la coroide, è uno strato di vasi sanguigni che fornisce ossigeno e sostanze nutritive all’occhio. La maggior parte dei melanomi uveali—circa il 90 percento—si sviluppa nella coroide. I casi rimanenti si verificano nel corpo ciliare (circa il 6 percento) o nell’iride (circa il 4 percento).^[1][2][4]

Il melanoma uveale inizia quando i melanociti, le cellule che producono pigmento nell’uvea, subiscono cambiamenti genetici che li fanno crescere e dividere in modo incontrollato. Queste cellule formano un tumore che può crescere nel tempo. I tumori nell’iride tendono ad essere più piccoli e crescono più lentamente. È anche meno probabile che si diffondano ad altre parti del corpo. Al contrario, i tumori nel corpo ciliare o nella coroide sono spesso più grandi e comportano un rischio maggiore di metastasi, che è la diffusione delle cellule tumorali a organi distanti.^[2][4][10]

Man mano che il tumore cresce, può causare cambiamenti fisici e biochimici all’interno dell’occhio. Il tumore può spingere contro la retina, causandone il distacco o la distorsione, il che porta a problemi di vista. I vasi sanguigni nella coroide possono essere danneggiati, influenzando la capacità dell’occhio di ricevere nutrienti e ossigeno. Se il tumore è abbastanza grande, può bloccare la luce dal raggiungere la retina o interferire con la forma della pupilla. Queste interruzioni meccaniche spiegano molti dei sintomi che i pazienti sperimentano, come visione offuscata, corpi mobili e cambiamenti nell’aspetto della pupilla.^[1][5]

Uno degli aspetti più preoccupanti del melanoma uveale è la sua tendenza a diffondersi ad altre parti del corpo. Più del 50 percento dei pazienti alla fine sviluppa metastasi, più comunemente nel fegato. Questa diffusione si verifica spesso anche prima che il tumore primario nell’occhio venga rilevato, un fenomeno noto come micrometastasi. Le cellule tumorali si staccano dal tumore e viaggiano attraverso il flusso sanguigno verso organi distanti, dove iniziano a crescere. Una volta che il tumore si è diffuso, diventa molto più difficile da trattare e la prognosi diventa significativamente più riservata. Nonostante i progressi nel trattamento del tumore all’interno dell’occhio, i tassi di sopravvivenza a lungo termine rimangono una preoccupazione a causa di questo alto rischio di metastasi.^[2][6][8]

Ricerche recenti hanno fatto luce sui meccanismi genetici e molecolari che guidano il melanoma uveale. Le mutazioni nei geni come GNAQ e GNA11 sono presenti in quasi tutti i casi. Queste mutazioni causano vie di segnalazione anormali all’interno delle cellule, portando a una crescita incontrollata. Inoltre, i cambiamenti nei cromosomi e altri marcatori genetici possono aiutare a prevedere quali tumori hanno un alto rischio di diffondersi. La biopsia tumorale e i test genetici sono ora utilizzati per classificare i tumori in categorie a basso rischio e ad alto rischio, il che aiuta a guidare le decisioni di trattamento e i piani di monitoraggio.^[6][11]