La malattia correlata a immunoglobulina G4 è una condizione immunitaria complessa che può danneggiare silenziosamente diversi organi prima ancora che i pazienti si rendano conto che qualcosa non va, mascherandosi spesso da tumore o altre malattie gravi.

Che cos’è la malattia correlata a immunoglobulina G4?

La malattia correlata a immunoglobulina G4, comunemente conosciuta come IgG4-RD, è una condizione cronica immuno-mediata che influisce sul funzionamento del sistema di difesa dell’organismo. Invece di proteggere adeguatamente il corpo, il sistema immunitario diventa anormalmente attivo e causa infiammazione e cicatrizzazione in vari organi. Questa malattia è stata riconosciuta come condizione distinta solo relativamente di recente, con gran parte della nostra comprensione sviluppata negli ultimi due decenni.^[1]

La condizione prende il nome dall’immunoglobulina G4, che è un tipo di anticorpo normalmente presente in piccole quantità nel sangue. Gli anticorpi sono proteine che aiutano il sistema immunitario a combattere infezioni e altre minacce. L’IgG4 è in realtà il meno comune di quattro sottotipi di anticorpi IgG. In questa malattia, le cellule immunitarie che producono IgG4, insieme ad altre cellule correlate, si accumulano in modo anomalo in certi organi e causano danni.^[5]

Ciò che rende l’IgG4-RD particolarmente difficile da gestire è che può colpire praticamente qualsiasi organo del corpo. La malattia crea masse simili a tumori e causa l’ingrossamento degli organi, il che spesso porta i medici a sospettare inizialmente un cancro. Gli organi più comunemente coinvolti includono il pancreas, i reni, le strutture intorno agli occhi, le ghiandole salivari e i tessuti nella parte posteriore dell’addome. Tuttavia, anche i polmoni, i dotti biliari, le ghiandole lacrimali, l’aorta, le meningi (gli strati che ricoprono il cervello e il midollo spinale) e la ghiandola tiroidea possono essere colpiti.^[1][2]

Epidemiologia: chi sviluppa la malattia correlata a IgG4?

Il numero esatto di persone colpite dalla malattia correlata a IgG4 in tutto il mondo non è completamente noto, rendendo difficile stabilire cifre precise sulla prevalenza. Ciò che è chiaro è che l’IgG4-RD è considerata una condizione rara. Negli Stati Uniti, si stima che colpisca meno di 200.000 persone, anche se dati recenti suggeriscono che potrebbero esserci stati oltre 50.000 casi nel 2024.^[1][9]

A differenza della maggior parte delle malattie autoimmuni, che tipicamente colpiscono più donne che uomini, la malattia correlata a immunoglobulina G4 è più comune nei maschi. Gli uomini hanno maggiori probabilità di sviluppare la condizione e tendono a sperimentare una malattia più grave con coinvolgimento di più organi, livelli sierici di IgG4 più elevati e maggiori danni interni. Questa predominanza maschile è insolita nel mondo delle malattie immuno-mediate e rimane una caratteristica interessante di questa condizione.^[2][13]

La malattia colpisce più comunemente individui di mezza età o anziani, con un’età media alla diagnosi di circa 60 anni. Tuttavia, l’IgG4-RD non discrimina solo in base all’età e può colpire persone di tutte le fasce d’età. Sono stati documentati casi in bambini così come in individui di oltre 90 anni. La malattia può colpire persone di ogni razza ed etnia, senza che nessun gruppo particolare sia immune ai suoi effetti.^[2][3][13]

La maggior parte dei pazienti ha più organi coinvolti al momento della diagnosi, anche se tipicamente hanno un’area dominante di malattia che causa i sintomi più evidenti. Alcuni pazienti, tuttavia, hanno la malattia limitata a un solo organo. Non è insolito che la malattia colpisca simultaneamente da due a sei organi, il che aumenta la complessità della diagnosi e del trattamento.^[2][3]

Cause della malattia correlata a IgG4

La causa esatta della malattia correlata a immunoglobulina G4 rimane sconosciuta, il che la colloca tra le molte condizioni immunitarie in cui i fattori scatenanti sono ancora oggetto di indagine. I ricercatori ritengono che più fattori probabilmente contribuiscano allo sviluppo di questa condizione piuttosto che una singola causa identificabile.^[1]

Il pensiero scientifico attuale suggerisce che la malattia possa essere correlata al background genetico di una persona, il che significa che alcuni individui possono nascere con una predisposizione a sviluppare l’IgG4-RD. Tuttavia, avere una suscettibilità genetica non garantisce che qualcuno svilupperà la malattia. Altri fattori sembrano essere necessari per innescare la condizione in individui suscettibili.^[1]

Si ritiene che anche le infezioni batteriche e un processo chiamato mimetismo molecolare possano svolgere ruoli potenziali. Il mimetismo molecolare si verifica quando il sistema immunitario scambia i tessuti del corpo per invasori estranei, come batteri o virus, perché condividono strutture molecolari simili. Questo caso di identità errata può portare il sistema immunitario ad attaccare gli organi del proprio corpo. Alcuni ricercatori hanno proposto che le infezioni potrebbero innescare questa confusa risposta immunitaria in persone geneticamente suscettibili.^[1]

La malattia è anche considerata una condizione autoimmune, il che significa che coinvolge il sistema di difesa del corpo che attacca i propri tessuti. Nell’IgG4-RD, non è stato identificato un singolo anticorpo specifico della malattia che spieghi chiaramente la condizione. Invece, il danno sembra derivare da un’interazione complessa di cellule immunitarie, in particolare cellule B (un tipo di globuli bianchi), che si accumulano negli organi colpiti e guidano l’infiammazione. Si ritiene che queste cellule B causino direttamente infiammazione e cicatrizzazione attraverso proteine chiamate citochine, che influenzano il funzionamento del sistema immunitario.^[2][9]

Fattori di rischio per lo sviluppo dell’IgG4-RD

Dato che la causa precisa della malattia correlata a immunoglobulina G4 non è completamente compresa, identificare fattori di rischio specifici rimane una sfida. Tuttavia, alcune caratteristiche sembrano essere associate a una maggiore probabilità di sviluppare la condizione.

Essere di sesso maschile è uno dei fattori di rischio più chiari per l’IgG4-RD. Gli uomini non solo hanno maggiori probabilità di sviluppare la malattia, ma tendono anche a sperimentare manifestazioni più gravi con coinvolgimento di più organi. Le ragioni di questa differenza di genere non sono ancora completamente comprese, ma rappresenta un modello epidemiologico importante che distingue l’IgG4-RD da molte altre condizioni autoimmuni.^[2][13]

Anche l’età gioca un ruolo, con gli adulti di mezza età e anziani più comunemente colpiti. Mentre la malattia può verificarsi a qualsiasi età, il paziente tipico viene diagnosticato intorno ai 60 anni. Questo suggerisce che fattori associati all’invecchiamento possano contribuire allo sviluppo della malattia o che la malattia richieda molti anni per svilupparsi prima di diventare clinicamente evidente.^[3][13]

Avere una predisposizione genetica è considerato un altro fattore di rischio, anche se geni specifici associati all’IgG4-RD non sono stati definitivamente identificati. Studi familiari e ricerche genetiche sono in corso per comprendere meglio le componenti ereditarie di questa malattia.^[1]

Sintomi e come influenzano i pazienti

I sintomi della malattia correlata a immunoglobulina G4 variano ampiamente a seconda di quali organi sono colpiti, rendendo questa una condizione particolarmente imprevedibile con cui convivere per i pazienti. Alcuni pazienti descrivono la sensazione di dover “girare la ruota” ogni mattina per vedere quali sintomi dovranno affrontare quel giorno. Questa imprevedibilità aggiunge un significativo carico emotivo e pratico al vivere con l’IgG4-RD.^[15]

Molti pazienti sperimentano sintomi comuni che non sono specifici di nessun organo particolare. Questi includono linfonodi gonfi, perdita di peso inspiegabile e affaticamento persistente. La perdita di peso è particolarmente comune quando sono coinvolti più organi o quando il pancreas non produce abbastanza enzimi digestivi. È importante notare che l’IgG4-RD quasi mai causa febbre, il che aiuta a distinguerla da condizioni infettive.^[5][8]

Quando l’IgG4-RD colpisce il pancreas e i dotti biliari, i pazienti possono sviluppare ittero indolore, che causa l’ingiallimento della pelle e degli occhi. Questo si verifica quando il gonfiore del pancreas blocca il flusso della bile dal fegato al tratto digestivo. Alcune persone sviluppano un’infiammazione acuta del pancreas, chiamata pancreatite, che causa forte dolore addominale e nausea. Altri sviluppano pancreatite cronica nel tempo, portando a sintomi come gas, sensazione di sazietà precoce, diarrea, scarsa nutrizione, perdita di peso e persino diabete.^[5][8]

La malattia che colpisce i tessuti retroperitoneali (nella parte posteriore dell’addome) può inizialmente non causare alcun sintomo, oppure può causare dolore al fianco o alla schiena. Il tessuto fibroso che si sviluppa può comprimere i tubi che trasportano l’urina dai reni alla vescica, chiamati ureteri, bloccando il flusso urinario e potenzialmente danneggiando i reni. Quando le pareti dell’aorta (il principale vaso sanguigno dal cuore) sono colpite, questo può portare a un rigonfiamento pericoloso chiamato aneurisma aortico.^[5][8]

Le ghiandole salivari e lacrimali sono frequentemente colpite nell’IgG4-RD. Quando questo si verifica, i pazienti notano un gonfiore indolore su uno o entrambi i lati del viso, sotto il mento o sulla porzione esterna delle palpebre superiori. Nonostante questo gonfiore, la secchezza della bocca e degli occhi è in realtà rara nell’IgG4-RD, il che aiuta a distinguerla da condizioni simili come la sindrome di Sjögren.^[2][5]

Quando l’IgG4-RD colpisce le orbite (le strutture che circondano gli occhi), in particolare i muscoli che controllano il movimento degli occhi, i pazienti possono sviluppare occhi sporgenti, gonfiore e dolore intorno agli occhi, visione doppia o dolore quando muovono gli occhi. Questo tipo di coinvolgimento è tra le manifestazioni più frequenti dell’IgG4-RD, osservato in quasi il 20% dei casi.^[2][3]

Il coinvolgimento polmonare può non causare alcun sintomo, oppure i pazienti possono sperimentare tosse, mancanza di respiro o dolore toracico acuto durante la respirazione. Il dolore spesso deriva dall’infiammazione della pleura, che sono i sottili strati di tessuto che separano i polmoni dalla parete toracica.^[5][8]

Sintomi aggiuntivi che possono verificarsi includono mal di testa, disfunzione dei nervi cranici (i nervi che emergono direttamente dal cervello), infiammazione della ghiandola tiroidea, complicazioni sinusali, naso che cola, starnuti, gonfiore in varie aree del corpo, difficoltà respiratorie e reni ingrossati.^[3][13]

Prevenzione della malattia correlata a IgG4

Poiché la causa esatta della malattia correlata a immunoglobulina G4 è sconosciuta, attualmente non esistono strategie comprovate per prevenire lo sviluppo della condizione. A differenza delle malattie infettive che possono essere prevenute attraverso la vaccinazione o delle condizioni legate allo stile di vita che possono essere evitate attraverso cambiamenti comportamentali, l’IgG4-RD non può essere prevenuta attraverso alcuna misura nota.

Tuttavia, la diagnosi precoce e il trattamento tempestivo possono aiutare a prevenire gravi danni agli organi e complicazioni. Poiché l’IgG4-RD può progredire silenziosamente per mesi o anni prima di causare sintomi evidenti, la consapevolezza della malattia è importante. Le persone che sviluppano ingrossamento inspiegabile degli organi, masse simili a tumori o sintomi persistenti che colpiscono più organi dovrebbero cercare una valutazione medica tempestivamente.^[3][10]

Per i pazienti già diagnosticati con IgG4-RD, prevenire le riacutizzazioni e la progressione della malattia richiede un follow-up stretto con medici competenti e aderenza ai piani di trattamento. Il monitoraggio regolare attraverso esami del sangue e studi di imaging può aiutare a rilevare l’attività della malattia prima che si verifichino danni significativi. I pazienti devono ampliare la propria conoscenza della condizione e rimanere consapevoli dei sintomi e delle complicazioni che possono derivare dal coinvolgimento degli organi.^[3][10]

La cessazione del fumo è una modifica dello stile di vita che può aiutare i pazienti con IgG4-RD. Il fumo può peggiorare l’infiammazione e aumentare le complicazioni legate alla malattia. Smettere di fumare è uno dei passi più efficaci che i pazienti possono intraprendere per proteggere i propri organi e migliorare la salute generale. Gli operatori sanitari possono offrire supporto e risorse per aiutare i pazienti a smettere di fumare.^[14]

Mantenere la salute generale attraverso attività fisica regolare, alimentazione consapevole e gestione dello stress può anche essere benefico. Sebbene non esista una “dieta specifica per l’IgG4-RD”, fare scelte alimentari ponderate può aiutare a gestire l’infiammazione. Una dieta equilibrata con molta frutta, verdura, cereali integrali e proteine magre, limitando grassi e cibi processati, è generalmente raccomandata per le persone con condizioni infiammatorie.^[14]

Fisiopatologia: come l’IgG4-RD modifica il corpo

La fisiopatologia della malattia correlata a immunoglobulina G4 coinvolge una serie di risposte immunitarie anomale che portano a cambiamenti caratteristici negli organi colpiti. Comprendere questi cambiamenti aiuta a spiegare sia come la malattia danneggia il corpo sia perché certi trattamenti sono efficaci.

La caratteristica distintiva dell’IgG4-RD è l’accumulo di cellule immunitarie, in particolare linfociti e plasmacellule, nei tessuti colpiti. Le plasmacellule sono globuli bianchi specializzati che producono anticorpi. Nell’IgG4-RD, c’è un’infiltrazione densa di queste cellule, molte delle quali producono anticorpi IgG4. Questa infiltrazione è policlonale, il che significa che coinvolge molti tipi diversi di cellule immunitarie piuttosto che un singolo clone, il che aiuta a distinguere l’IgG4-RD da condizioni cancerose come il linfoma.^[1][4]

Una caratteristica chiave vista al microscopio è la fibrosi storiforme, che è uno schema specifico di formazione di tessuto cicatriziale che sembra una ruota di carro o un motivo a stuoia. Questo distintivo schema di cicatrizzazione è uno dei reperti caratteristici che aiuta i patologi a diagnosticare l’IgG4-RD. La fibrosi deriva dall’espansione della matrice extracellulare, che è la rete di proteine e altre molecole che forniscono supporto strutturale ai tessuti.^[1][2][7]

Un’altra importante caratteristica patologica è la flebite obliterante, che coinvolge l’infiammazione e l’eventuale distruzione delle vene all’interno dei tessuti colpiti. L’infiammazione fa sì che le pareti delle vene si ispessiscano e l’apertura del vaso si restringa o si chiuda completamente. Questa caratteristica, insieme alla fibrosi storiforme, è presente in tutti i tessuti colpiti tranne il midollo osseo e i linfonodi, rendendo questi due siti meno ideali per ottenere campioni di tessuto diagnostici.^[1][4][7]

La malattia coinvolge frequentemente anche gli eosinofili, un tipo di globuli bianchi normalmente coinvolti nelle reazioni allergiche e nella lotta ai parassiti. La presenza variabile di eosinofili nei tessuti colpiti è un’altra caratteristica distintiva dell’IgG4-RD. Molti pazienti hanno un numero elevato di eosinofili nel sangue, una condizione chiamata eosinofilia.^[1][4]

Le cellule B, in particolare quelle che esprimono il marcatore CD19 sulla loro superficie, svolgono un ruolo centrale nel processo della malattia. Queste cellule si accumulano nei tessuti colpiti e si ritiene che guidino l’infiammazione sia direttamente attraverso la produzione di proteine infiammatorie sia indirettamente attivando altre cellule immunitarie chiamate cellule T. Le lesioni nell’IgG4-RD sono ricche di queste cellule B CD19-positive, il che aiuta a spiegare perché i trattamenti mirati alle cellule B sono spesso efficaci.^[4][9]

Livelli elevati di IgG4 nel sangue sono frequenti nei pazienti con IgG4-RD, anche se non universali. Alcuni pazienti hanno livelli normali di IgG4 nonostante abbiano la malattia attiva. Inoltre, livelli elevati di IgG4 possono verificarsi in altre condizioni, quindi l’esame del sangue da solo non è sufficiente per la diagnosi. La malattia causa anche comunemente ipergammaglobulinemia policlonale, il che significa che c’è un aumento generalizzato di tutti i tipi di anticorpi nel sangue, non solo IgG4.^[2][4]

Le manifestazioni cliniche dell’IgG4-RD—le masse simili a tumori e l’ingrossamento degli organi—derivano da questa densa infiltrazione tissutale da parte di cellule immunitarie e dall’espansione del tessuto cicatriziale. Nel tempo, gli organi colpiti possono riempirsi di fibrosi e, se non trattati, questo danno può diventare permanente. Ecco perché la diagnosi precoce e il trattamento sono così importanti per prevenire disfunzioni organiche irreversibili.^[2][5]