Il linfoma diffuso a grandi cellule B è una forma aggressiva ma spesso trattabile di tumore che colpisce il sistema immunitario. Sebbene questa malattia cresca rapidamente e richieda attenzione immediata, la medicina moderna offre molteplici approcci per tenerla sotto controllo, dalle consolidate combinazioni di chemioterapia alle terapie all’avanguardia attualmente testate in ambito di ricerca. Comprendere le opzioni di trattamento può aiutarvi a collaborare con il vostro team sanitario per trovare il percorso migliore.

Come il Trattamento Mira ad Aiutare i Pazienti con Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B

Quando una persona riceve una diagnosi di linfoma diffuso a grandi cellule B, l’obiettivo principale del trattamento è eliminare le cellule tumorali e raggiungere una remissione a lungo termine o persino la guarigione. Nonostante sia un tumore a crescita rapida, questa condizione spesso risponde straordinariamente bene al trattamento, soprattutto quando viene individuata precocemente e affrontata tempestivamente.^[1] L’approccio terapeutico specifico dipende da diversi fattori, tra cui quanto si è diffusa la malattia, l’età e la salute generale del paziente, e alcune caratteristiche biologiche delle stesse cellule del linfoma.^[2]

Gli operatori sanitari utilizzano una varietà di metodi per trattare il linfoma diffuso a grandi cellule B, dalle terapie standard perfezionate nel corso dei decenni agli approcci innovativi che vengono esplorati negli studi clinici. La strategia iniziale più comune prevede la combinazione di farmaci chemioterapici con terapie mirate che attaccano specificatamente le cellule tumorali risparmiando il tessuto sano. In alcune situazioni, anche la radioterapia, il trapianto di cellule staminali o le immunoterapie avanzate possono svolgere un ruolo nel piano di trattamento.^[1]

Per molti pazienti con questa malattia, la prognosi può essere sorprendentemente positiva. Circa il 75% delle persone trattate con regimi chemioterapici standard risponde bene alla terapia iniziale, e una proporzione significativa raggiunge una remissione duratura.^[7] Tuttavia, le decisioni terapeutiche sono altamente personalizzate. Il vostro team medico considererà non solo lo stadio della malattia ma anche le vostre circostanze personali e preferenze quando consiglierà un corso d’azione.

Approcci Terapeutici Standard

La base del trattamento per il linfoma diffuso a grandi cellule B è stato un regime chemioterapico conosciuto come R-CHOP, che sta per rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone.^[9] Questa combinazione è diventata il gold standard perché affronta la malattia da molteplici angolazioni simultaneamente. Ogni farmaco nella combinazione funziona in modo diverso per attaccare le cellule tumorali, rendendo più difficile per il linfoma resistere al trattamento.

Il rituximab è un anticorpo monoclonale, il che significa che è una proteina prodotta in laboratorio che imita la capacità del sistema immunitario di combattere le cellule dannose. Prende di mira specificamente una proteina chiamata CD20 che si trova sulla superficie delle cellule B, comprese quelle tumorali. Legandosi a questa proteina, il rituximab marca le cellule tumorali per la distruzione da parte del sistema immunitario del corpo.^[14] I farmaci chemioterapici che compongono la parte “CHOP” del regime funzionano interferendo con la crescita e la divisione delle cellule tumorali in vari modi. La ciclofosfamide e la doxorubicina danneggiano il DNA all’interno delle cellule tumorali, la vincristina interrompe le strutture di cui le cellule hanno bisogno per dividersi, e il prednisone è uno steroide che ha effetti sia anti-infiammatori che anti-tumorali.

Il trattamento con R-CHOP prevede tipicamente la somministrazione dei farmaci in cicli, solitamente una volta ogni 21 giorni, per un totale di sei-otto cicli. Questo significa che la maggior parte dei pazienti completa il trattamento in circa sei mesi.^[14] Il trattamento viene solitamente somministrato attraverso una linea endovenosa in un ospedale o in una clinica, seguito da un periodo di recupero a casa. Durante questo periodo di recupero, il corpo lavora per riparare le cellule sane che potrebbero essere state colpite dalla chemioterapia.

Un’altra opzione di trattamento è R-EPOCH, che utilizza farmaci simili ma li somministra in modo diverso. La “E” sta per etoposide, che viene aggiunto al regime, e i farmaci vengono somministrati come infusione continua per diversi giorni piuttosto che come dose singola.^[9] Questo approccio può essere preferito in certe situazioni, come quando la malattia ha caratteristiche aggressive specifiche o nei pazienti con linfoma correlato all’HIV.

La durata del trattamento varia a seconda di quanto bene la malattia risponde e di quanto sia estesa alla diagnosi. Per i pazienti con malattia in stadio limitato (confinata a una o due aree adiacenti), il trattamento può consistere in solo tre-quattro cicli di chemioterapia seguiti da radioterapia nell’area colpita.^[16] La radioterapia utilizza raggi ad alta energia per uccidere le cellule tumorali in posizioni specifiche ed è particolarmente utile quando la malattia è localizzata.

Gli effetti collaterali del trattamento standard sono comuni e possono includere la diminuzione del numero di cellule del sangue, che aumenta il rischio di infezioni, anemia e sanguinamento. I pazienti spesso sperimentano affaticamento, nausea, perdita di capelli e ulcere della bocca. Gli effetti collaterali specifici e la loro gravità variano da persona a persona. La doxorubicina può influenzare il cuore, quindi i medici monitorano la funzione cardiaca durante il trattamento. La vincristina può causare danni ai nervi portando a intorpidimento o formicolio nelle mani e nei piedi, una condizione chiamata neuropatia periferica.^[4]

Per aiutare a prevenire infezioni gravi durante il trattamento, i medici possono prescrivere farmaci chiamati fattori di crescita, come Neulasta, che stimolano il midollo osseo a produrre più globuli bianchi. I pazienti vengono anche monitorati attentamente con esami del sangue regolari per garantire che i loro conteggi delle cellule rimangano sicuri durante tutto il corso del trattamento.

Terapie Innovative negli Studi Clinici

Per i pazienti che non rispondono al trattamento iniziale o la cui malattia ritorna dopo la remissione, il panorama delle terapie disponibili si è notevolmente ampliato negli ultimi anni. Gli studi clinici sono studi di ricerca che testano nuovi trattamenti per vedere se sono sicuri ed efficaci. Questi studi operano in fasi, con la Fase I focalizzata sulla sicurezza, la Fase II che esamina se il trattamento funziona, e la Fase III che confronta la nuova terapia con i trattamenti standard attuali.

Uno degli sviluppi più entusiasmanti nel trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B è la terapia con cellule CAR-T, una forma di immunoterapia che è stata approvata per l’uso nei pazienti con malattia recidivante o refrattaria.^[11] Questo approccio rivoluzionario prevede la rimozione delle cellule T immunitarie del paziente dal sangue, la loro modifica genetica in laboratorio per riconoscere e attaccare le cellule del linfoma, e poi la loro reinfusione nel paziente. Le cellule modificate sono progettate per prendere di mira una proteina chiamata CD19 che si trova sulle cellule B.

Tre terapie con cellule CAR-T sono attualmente approvate per il linfoma diffuso a grandi cellule B: axicabtagene ciloleucel (Yescarta), lisocabtagene maraleucel (Breyanzi) e tisagenlecleucel (Kymriah).^[15] Questi trattamenti sono ora approvati come terapia di seconda linea, il che significa che possono essere utilizzati dopo il fallimento del trattamento iniziale, piuttosto che attendere che la malattia sia recidivata più volte. Nel caso di axicabtagene ciloleucel, gli studi hanno dimostrato che fornisce un vantaggio di sopravvivenza rispetto all’approccio tradizionale di chemioterapia seguita da trapianto di cellule staminali.^[12]

La terapia con cellule CAR-T ha prodotto risultati notevoli, con circa il 30-40% dei pazienti che raggiunge una remissione a lungo termine che potrebbe rappresentare una cura.^[12] La terapia comporta dei rischi, in particolare la sindrome da rilascio di citochine (CRS), che si verifica quando le cellule T attivate rilasciano grandi quantità di proteine infiammatorie nel flusso sanguigno. Questo può causare febbre, pressione sanguigna bassa e difficoltà respiratorie. Un’altra potenziale complicazione è la neurotossicità, che può causare confusione, convulsioni o difficoltà a parlare. Lisocabtagene maraleucel tende ad avere tassi più bassi di questi gravi effetti collaterali, rendendolo più facile da somministrare in regime ambulatoriale in alcuni casi.^[12]

Gli anticorpi bispecifici rappresentano un altro approccio innovativo che viene utilizzato negli studi clinici e sempre più nella pratica clinica per la malattia recidivante. Queste proteine ingegnerizzate hanno due bracci: uno si lega al CD20 sulle cellule del linfoma, e l’altro si lega al CD3 sulle cellule T. Unendo fisicamente questi due tipi di cellule, gli anticorpi bispecifici consentono alle cellule T del paziente di uccidere direttamente le cellule tumorali.^[12]

Due anticorpi bispecifici hanno ricevuto l’approvazione per il linfoma diffuso a grandi cellule B: epcoritamab (Epkinly) e glofitamab (Columvi).^[15] Queste terapie hanno mostrato alti tassi di risposta anche in pazienti che hanno ricevuto molteplici trattamenti precedenti. Il trattamento richiede un attento monitoraggio, specialmente durante le prime dosi, poiché i pazienti possono sviluppare la sindrome da rilascio di citochine. Per minimizzare questo rischio, i medici utilizzano un approccio di dosaggio graduale, iniziando con dosi piccole e aumentandole gradualmente. Alcuni pazienti ricevono anche un farmaco chiamato tocilizumab prima del trattamento per ridurre ulteriormente il rischio di reazioni gravi.^[12]

I coniugati anticorpo-farmaco sono un’altra classe di terapia mirata che combina la precisione degli anticorpi con il potere anti-tumorale della chemioterapia. Queste molecole consistono in un anticorpo che riconosce una proteina specifica sulle cellule tumorali, legato a un potente farmaco chemioterapico. Quando l’anticorpo si lega al suo bersaglio, l’intero complesso viene trascinato all’interno della cellula tumorale, dove il farmaco chemioterapico viene rilasciato per fare il suo lavoro.

Polatuzumab vedotin (Polivy) prende di mira CD79b, una proteina che si trova sulle cellule B, ed è stato approvato in combinazione con la chemioterapia per alcuni pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B.^[9] Gli studi clinici hanno dimostrato che l’aggiunta di polatuzumab vedotin alla chemioterapia standard migliora i risultati, in particolare nei pazienti con il sottotipo a cellule B attivate della malattia. Un altro coniugato anticorpo-farmaco, loncastuximab tesirine, che prende di mira CD19, è disponibile per i pazienti con malattia recidivante o refrattaria.^[12]

Per i pazienti la cui malattia ha caratteristiche molecolari specifiche, le terapie mirate possono offrire opzioni aggiuntive. Ibrutinib (Imbruvica), un farmaco che blocca una proteina chiamata tirosin chinasi di Bruton (BTK), è stato studiato negli studi clinici per il linfoma diffuso a grandi cellule B.^[9] La ricerca ha dimostrato che il sottotipo a cellule B attivate della malattia è molto più reattivo all’ibrutinib rispetto al sottotipo del centro germinale. Sulla base di questi risultati, sono in corso studi clinici internazionali che confrontano la chemioterapia standard con e senza ibrutinib per determinare se questo approccio mirato dovrebbe diventare parte della cura standard.

Altre terapie che vengono esplorate negli studi clinici includono combinazioni di farmaci esistenti in nuove sequenze, inibitori dei checkpoint che aiutano il sistema immunitario a riconoscere le cellule tumorali, e agenti che prendono di mira anomalie genetiche specifiche trovate in alcuni linfomi. Lenalidomide (Revlimid) combinato con tafasitamab (Monjuvi), un anticorpo monoclonale che prende di mira CD19, rappresenta un’altra opzione per la malattia recidivante o refrattaria emersa dalla ricerca degli studi clinici.^[15]

Gli studi clinici per il linfoma diffuso a grandi cellule B sono condotti presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni del mondo. L’eleggibilità per questi studi dipende da fattori come il numero di trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale del paziente, se la malattia esprime certe proteine sulla sua superficie, e talvolta le caratteristiche genetiche specifiche delle cellule del linfoma. I pazienti interessati a partecipare agli studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro oncologo, che può aiutare a identificare studi appropriati e facilitare l’iscrizione.

Trattamento per la Malattia che Ritorna o Non Risponde

Quando il linfoma diffuso a grandi cellule B ritorna dopo il trattamento o non risponde adeguatamente alla terapia iniziale, la situazione diventa più impegnativa ma è tutt’altro che priva di speranza. Per i pazienti che sono abbastanza giovani e sani da tollerare un trattamento intensivo, la chemioterapia ad alte dosi seguita dal trapianto autologo di cellule staminali è stata tradizionalmente un approccio standard.^[15] In questa procedura, le cellule staminali emopoietiche del paziente vengono raccolte dal flusso sanguigno prima di ricevere dosi molto alte di chemioterapia che altrimenti sarebbero troppo tossiche per il midollo osseo. Dopo la chemioterapia, le cellule staminali salvate vengono restituite al corpo del paziente, dove viaggiano verso il midollo osseo e iniziano a produrre nuove cellule del sangue.

Tuttavia, il panorama è cambiato con l’approvazione della terapia con cellule CAR-T come opzione di trattamento di seconda linea. Gli studi clinici hanno dimostrato che per molti pazienti, la terapia con cellule CAR-T produce risultati migliori rispetto all’approccio tradizionale di chemioterapia di salvataggio seguita da trapianto.^[12] Questo ha portato a cambiamenti nel modo in cui i medici affrontano la sequenza di trattamento per la malattia recidivante.

Per i pazienti che non sono candidati alla terapia con cellule CAR-T a causa dell’età, comorbidità mediche o sfide logistiche come la difficoltà a viaggiare verso i centri di trattamento specializzati, esistono diverse altre opzioni efficaci. Queste includono i coniugati anticorpo-farmaco e gli anticorpi bispecifici discussi in precedenza, così come varie combinazioni di chemioterapia specificamente progettate per la malattia recidivante. Regimi con nomi come ICE (ifosfamide, carboplatino ed etoposide), DHAP (desametasone, cisplatino e citarabina) e terapie a base di gemcitabina sono comunemente usati in questa situazione.^[15]

Un’altra opzione per alcuni pazienti è la bendamustina combinata con rituximab, o la combinazione di lenalidomide con rituximab, che hanno mostrato attività nella malattia recidivante.^[15] Per i pazienti la cui malattia è recidivata più volte ed è diventata resistente a molti trattamenti, agenti più recenti come selinexor (Xpovio), che blocca l’esportazione di certe proteine dal nucleo delle cellule tumorali, possono essere considerati.

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Chemioimmunoterapia (R-CHOP e regimi correlati)
  • Combinazione di rituximab con ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone somministrati in cicli di 21 giorni per tipicamente sei-otto cicli
  • Il trattamento di prima linea più utilizzato per il linfoma diffuso a grandi cellule B con efficacia comprovata
  • Il regime alternativo R-EPOCH utilizza l’infusione continua e include l’etoposide invece del dosaggio standard
  • Il regime modificato pola-R-CHP sostituisce la vincristina con polatuzumab vedotin per i pazienti a rischio più elevato
• Terapia con Cellule CAR-T
  • Cellule T del paziente modificate geneticamente per prendere di mira la proteina CD19 sulle cellule del linfoma
  • Le terapie approvate includono axicabtagene ciloleucel, lisocabtagene maraleucel e tisagenlecleucel
  • Utilizzata come trattamento di seconda linea per la malattia recidivante o refrattaria con potenziale per remissione a lungo termine nel 30-40% dei pazienti
  • Richiede monitoraggio per la sindrome da rilascio di citochine e neurotossicità
• Anticorpi Bispecifici
  • Epcoritamab e glofitamab funzionano unendo le cellule T e le cellule del linfoma per innescare la distruzione delle cellule tumorali
  • Efficaci anche nella terza linea per i pazienti che hanno ricevuto molteplici trattamenti precedenti
  • Richiedono dosaggio graduale per minimizzare il rischio della sindrome da rilascio di citochine
• Coniugati Anticorpo-Farmaco
  • Polatuzumab vedotin prende di mira la proteina CD79b e somministra la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali
  • Loncastuximab tesirine prende di mira l’antigene CD19 per i pazienti con malattia recidivante
  • Combinano la precisione della terapia mirata con il potere anti-tumorale della chemioterapia
• Radioterapia
  • Raggi ad alta energia utilizzati per uccidere le cellule tumorali in posizioni specifiche
  • Spesso combinata con la chemioterapia per la malattia in stadio limitato
  • Può essere utilizzata dopo la chemioterapia per aree di malattia voluminosa o risposta incompleta
• Trapianto di Cellule Staminali
  • Il trapianto autologo utilizza le cellule staminali del paziente dopo la chemioterapia ad alte dosi
  • Tradizionalmente utilizzato per la malattia recidivante o refrattaria prima che la terapia con cellule CAR-T diventasse disponibile
  • Consente l’uso di dosi di chemioterapia più elevate di quanto sarebbe altrimenti tollerabile
• Terapia Mirata
  • Ibrutinib blocca la tirosin chinasi di Bruton particolarmente efficace nel sottotipo a cellule B attivate
  • Lenalidomide combinato con tafasitamab prende di mira le vie immunitarie
  • Selinexor blocca l’esportazione di proteine dal nucleo della cellula tumorale