Angioedema ereditario da carenza dell’inibitore della C1-esterasi

L’angioedema ereditario da carenza dell’inibitore della C1-esterasi è una rara malattia genetica che causa episodi di gonfiore doloroso in varie parti del corpo, inclusi viso, arti, addome e zone potenzialmente pericolose per la vita come gola e vie aeree. Questa condizione colpisce le famiglie attraverso le generazioni, portando attacchi imprevedibili e talvolta debilitanti che possono durare diversi giorni.

Indice dei contenuti

• Quanto è comune questa condizione
• Cosa causa questo disturbo
• Chi è a rischio maggiore
• Riconoscere i sintomi
• Prevenire gli attacchi
• Come viene influenzato il corpo
• Come gli obiettivi del trattamento sono definiti dalla natura della malattia
• Approcci standard alla gestione dell’angioedema ereditario
• Terapie innovative testate negli studi clinici
• Metodi di trattamento più comuni
• Prognosi
• Progressione naturale senza trattamento
• Possibili complicazioni
• Impatto sulla vita quotidiana
• Supporto per le famiglie: comprendere gli studi clinici
• Introduzione: chi dovrebbe sottoporsi ai test diagnostici e quando
• Metodi diagnostici classici
• Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici
• Studi clinici in corso

Quanto è comune questa condizione

L’angioedema ereditario causato da carenza dell’inibitore della C1-esterasi colpisce circa 1 persona su 50.000 in tutto il mondo^[3]. Questo lo rende un disturbo raro, anche se la sua prevalenza reale potrebbe essere più alta perché molti casi non vengono diagnosticati o vengono scambiati per altre condizioni. La malattia colpisce persone di tutti i gruppi etnici allo stesso modo, senza preferenze per un particolare gruppo razziale o geografico^[10].

La condizione inizia tipicamente a mostrare sintomi durante l’infanzia o l’adolescenza, con la maggior parte delle persone che sperimenta il primo attacco durante i primi due decenni di vita^[5]. I sintomi compaiono comunemente per la prima volta tra i 5 e gli 11 anni di età, e circa il 40 percento delle persone colpite sperimenta il primo episodio entro i 5 anni^[2]. Circa il 75 percento dei pazienti ha almeno un episodio entro i 15 anni^[4]. L’insorgenza precoce dei sintomi può suggerire un decorso più grave della malattia nel corso della vita^[2].

Sia gli uomini che le donne sono colpiti da questo disturbo, poiché segue un modello di ereditarietà che non favorisce nessuno dei due sessi. La frequenza e la gravità degli attacchi possono peggiorare durante l’adolescenza e tipicamente continuano per tutta la vita di una persona^[2].

Cosa causa questo disturbo

L’angioedema ereditario da carenza dell’inibitore della C1-esterasi è causato da cambiamenti, chiamati varianti o mutazioni, in un gene specifico. Il gene coinvolto si chiama SERPING1, che fornisce istruzioni per produrre una proteina nota come inibitore della C1 (o C1-INH)^[3]. Questa proteina svolge un ruolo cruciale nel controllare l’infiammazione e le risposte immunitarie nel corpo.

Più di 150 diverse mutazioni nel gene SERPING1 sono state identificate nelle persone con questa condizione^[5]. Queste mutazioni possono essere di vari tipi, incluse mutazioni missenso, nonsenso, frameshift, delezioni e inserzioni. Ciascuno di questi tipi influisce su come viene prodotta la proteina inibitore della C1 o su come funziona una volta prodotta.

Esistono due tipi principali di angioedema ereditario causato da problemi dell’inibitore della C1. Nel Tipo I, che rappresenta circa l’85 percento di tutti i casi, il corpo non produce abbastanza proteina inibitore della C1^[2]. Le mutazioni genetiche nel Tipo I portano a proteine incomplete o mal ripiegate, che quindi non possono essere rilasciate correttamente dalle cellule. I livelli ematici dell’inibitore della C1 in questi pazienti sono tipicamente solo dal 5 al 30 percento del normale, piuttosto che il 50 percento che ci si potrebbe aspettare dall’avere solo un gene funzionante^[10].

Nel Tipo II, che rappresenta circa il 15 percento dei casi, la proteina inibitore della C1 viene prodotta in quantità normali o addirittura elevate, ma la proteina non funziona correttamente^[7]. Queste mutazioni si verificano tipicamente nel sito attivo della proteina o vicino ad esso, dove svolge la sua funzione. La proteina difettosa può essere rilasciata nel flusso sanguigno, ma non può svolgere il suo compito di controllare l’infiammazione.

La malattia viene ereditata con un pattern autosomico dominante^[3]. Questo significa che avere solo una copia del gene alterato in ogni cellula è sufficiente per causare il disturbo. Una persona con angioedema ereditario ha una probabilità del 50 percento di trasmettere la condizione a ciascuno dei propri figli. Tuttavia, fino al 25 percento dei casi si verificano come mutazioni spontanee, il che significa che accadono per la prima volta in una persona senza storia familiare della condizione^[10].

Chi è a rischio maggiore

Il fattore di rischio più significativo per sviluppare l’angioedema ereditario da carenza dell’inibitore della C1-esterasi è avere una storia familiare della condizione. Poiché questo disturbo è genetico, i figli di genitori colpiti hanno una probabilità del 50 percento di ereditare il gene alterato e sviluppare la malattia^[3]. Circa il 75 percento delle persone con questa condizione ha una storia familiare di angioedema^[2].

Tuttavia, avere la mutazione genetica non significa che una persona avrà sicuramente attacchi frequenti o gravi. La frequenza e la gravità degli attacchi variano notevolmente, anche tra membri della stessa famiglia^[3]. Alcune persone possono sperimentare attacchi settimanalmente, mentre altre possono passare mesi tra un episodio e l’altro.

Alcune circostanze di vita ed esposizioni possono aumentare il rischio di avere un attacco nelle persone che hanno già la condizione. I traumi fisici, anche lesioni minori come quelle che si verificano durante le procedure dentali o i piercing alla lingua, possono scatenare episodi di gonfiore^[4]. La chirurgia di qualsiasi tipo è un fattore scatenante ben noto per gli attacchi.

Le infezioni, in particolare le malattie virali, possono precipitare gli attacchi^[4]. Lo stress emotivo e i fattori psicologici svolgono anche un ruolo nello scatenare gli episodi. Alcune persone notano che l’esposizione al freddo può provocare gonfiore^[4].

Per le donne, le influenze ormonali hanno un impatto significativo sulla condizione. La gravidanza può scatenare attacchi, e la frequenza degli episodi può peggiorare durante l’adolescenza quando i cambiamenti ormonali sono significativi^[2]. I farmaci contenenti estrogeni, inclusi i contraccettivi orali e la terapia ormonale sostitutiva, sono noti per aggravare la condizione e aumentare la frequenza degli attacchi^[4]. Alcuni farmaci per la pressione sanguigna, specificamente gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori), possono anche scatenare episodi e dovrebbero essere tipicamente evitati^[2].

Alcuni alimenti possono scatenare attacchi in alcune persone, anche se i fattori scatenanti specifici variano da persona a persona. L’esercizio fisico vigoroso e le mestruazioni sono stati anche identificati come potenziali fattori scatenanti per episodi di gonfiore^[2].

Riconoscere i sintomi

Il sintomo distintivo dell’angioedema ereditario è costituito da episodi ricorrenti di gonfiore, noto medicalmente come angioedema. Questo gonfiore è distintamente diverso dalle reazioni allergiche. Non è comprimibile, il che significa che quando si preme sull’area gonfia, non lascia un’impronta. È importante notare che il gonfiore non è associato a orticaria, prurito o arrossamento^[2]. Questa assenza di caratteristiche allergiche aiuta a distinguere l’angioedema ereditario da altre cause di gonfiore.

Il gonfiore può verificarsi in diverse aree del corpo. Oltre il 90 percento delle persone con questa condizione sviluppa gonfiore che colpisce la pelle, in particolare viso, labbra, arti (specialmente mani e piedi) e genitali^[2]. Il gonfiore facciale può talvolta estendersi per coinvolgere la gola, il che è particolarmente preoccupante. Il gonfiore è spesso accompagnato da dolore e può influire temporaneamente sulla funzione della parte del corpo gonfia.

Il gonfiore delle vie aeree superiori è una delle complicazioni più temute dell’angioedema ereditario. Questo può colpire la lingua, il palato molle o la laringe. Quando le vie aeree si gonfiano, una persona può sperimentare stridore, che è un suono ansimante o acuto quando si inspira^[2]. Altri segnali di avvertimento includono raucedine, salivazione eccessiva e cambiamenti nella voce. Il gonfiore dietro i denti ha maggiori probabilità di progredire verso un’ostruzione pericolosa delle vie aeree rispetto al gonfiore davanti ai denti^[2]. Circa il 50 percento delle persone con angioedema ereditario sperimenta almeno un episodio che coinvolge la gola durante la loro vita^[7]. In passato, quando i trattamenti non erano disponibili, tali attacchi comportavano tassi di mortalità fino al 30 percento^[7].

Gli attacchi addominali sono un’altra manifestazione comune di questa condizione. Il gonfiore può colpire il rivestimento del tratto digestivo, causando dolore addominale grave, nausea, vomito e diarrea^[2]. Il dolore può essere così intenso che le persone a volte vengono sottoposte a procedure chirurgiche non necessarie, inclusa la rimozione dell’appendice, perché i sintomi vengono scambiati per altre emergenze addominali. Questi episodi addominali possono portare a disidratazione e collasso se gravi^[2].

Circa un terzo delle persone sperimenta segnali di avvertimento prima che inizi un attacco. Questi sintomi prodromici possono includere affaticamento, sintomi simil-influenzali, indigestione o una sensazione di formicolio nell’area che si gonfierà^[2]. Alcune persone sviluppano un’eruzione cutanea distintiva senza prurito chiamata eritema marginato prima o durante un attacco^[3].

Senza trattamento, gli attacchi raggiungono tipicamente la loro intensità massima intorno alle 24 ore dall’inizio e poi si risolvono gradualmente nell’arco di 48-72 ore^[2]. In media, le persone non trattate hanno episodi di gonfiore ogni una o due settimane, e la maggior parte degli episodi dura circa tre o quattro giorni^[3]. Tuttavia, la frequenza e la durata variano considerevolmente tra gli individui.

Prevenire gli attacchi

Sebbene l’angioedema ereditario non possa essere curato, diverse strategie possono aiutare a ridurre la frequenza e la gravità degli attacchi. Poiché la condizione è genetica, non può essere prevenuta nei bambini nati da genitori colpiti, ma la consapevolezza della condizione consente una diagnosi e un trattamento più precoci.

Evitare i fattori scatenanti noti è una strategia preventiva importante per le persone che sono state diagnosticate. Identificare i fattori scatenanti personali attraverso un attento monitoraggio degli attacchi può aiutare gli individui a evitare situazioni o esposizioni che tendono a provocare gonfiore. Questo potrebbe includere evitare alcuni farmaci, in particolare quelli contenenti estrogeni o ACE-inibitori^[2].

Gestire lo stress attraverso tecniche di rilassamento, consulenza o altri metodi di riduzione dello stress può aiutare alcune persone a ridurre la frequenza degli attacchi. Essere cauti riguardo ai traumi fisici e prendere precauzioni speciali prima del lavoro dentale o delle procedure chirurgiche è essenziale. Gli operatori sanitari possono fornire un trattamento preventivo prima delle procedure pianificate che potrebbero scatenare attacchi^[10].

Sono disponibili farmaci profilattici per le persone che sperimentano attacchi frequenti. Si tratta di farmaci assunti regolarmente per prevenire il verificarsi di episodi. Alcuni di questi sono androgeni attenuati, che sono ormoni sintetici che possono aumentare la produzione dell’inibitore della C1. Un’altra opzione è la terapia sostitutiva regolare con concentrati di inibitore della C1^[10]. Negli ultimi anni sono diventati disponibili anche nuovi farmaci profilattici che funzionano attraverso meccanismi diversi.

L’educazione è una componente cruciale della prevenzione. Le persone con angioedema ereditario dovrebbero essere istruite a riconoscere i primi segnali di avvertimento degli attacchi, in particolare quelli che coinvolgono le vie aeree. Dovrebbero capire quando cercare cure di emergenza e avere un piano di gestione individualizzato. Poiché il 75 percento dei casi ha una storia familiare, lo screening dei membri della famiglia può portare a una diagnosi precoce e a un trattamento tempestivo, potenzialmente prevenendo complicazioni gravi^[2].

Come viene influenzato il corpo

Comprendere cosa accade nel corpo durante l’angioedema ereditario aiuta a spiegare perché si verificano i sintomi. La proteina inibitore della C1 normalmente agisce come un freno su diversi sistemi nel corpo che promuovono l’infiammazione. Blocca l’attività di alcune proteine che altrimenti causerebbero un’infiammazione eccessiva^[3].

Quando non c’è abbastanza inibitore della C1 funzionante, diversi sistemi a cascata nel corpo diventano iperattivi. Uno di questi è il sistema del complemento, che fa parte della difesa immunitaria. Senza un inibitore della C1 adeguato a regolarlo, il sistema del complemento si attiva in modo inappropriato. Un altro sistema colpito è chiamato sistema di contatto, che coinvolge una proteina chiamata callicreina plasmatica^[6].

L’iperattività della callicreina plasmatica è particolarmente importante nell’angioedema ereditario. Quando i livelli di inibitore della C1 sono bassi o la proteina non funziona correttamente, l’attività della callicreina plasmatica aumenta. Questa aumentata attività della callicreina scatena il rilascio di quantità eccessive di bradichinina^[6].

La bradichinina è una sostanza potente che colpisce i vasi sanguigni. Fa sì che le pareti dei vasi sanguigni diventino più permeabili, il che significa che diventano permeabili. Quando le pareti dei vasi sanguigni diventano permeabili, il fluido che normalmente rimane all’interno dei vasi fuoriesce nei tessuti circostanti. Questo accumulo di fluido nei tessuti è ciò che causa il gonfiore visibile durante un attacco^[3].

Il luogo in cui viene rilasciata la bradichinina determina dove si verifica il gonfiore. Quando colpisce i vasi sanguigni nella pelle, si verifica un gonfiore visibile del viso, delle mani o di altre parti del corpo. Quando colpisce i vasi sanguigni nel rivestimento degli intestini, il fluido fuoriesce nella parete intestinale e nella cavità addominale, causando il dolore addominale grave caratteristico degli attacchi addominali. Quando colpisce la gola o le vie aeree, si verifica il gonfiore pericoloso per la vita di queste strutture.

Poiché l’angioedema ereditario è causato da una carenza di una proteina regolatoria piuttosto che da una reazione allergica, non coinvolge l’immunoglobulina E (IgE), che è l’anticorpo responsabile delle reazioni allergiche^[8]. Questo è il motivo per cui le persone non sviluppano orticaria o prurito, e perché i farmaci per le allergie non funzionano per questa condizione.

L’imprevedibilità degli attacchi è legata al fatto che vari fattori scatenanti possono attivare il sistema di contatto e la via del complemento. Tuttavia, molti attacchi si verificano senza alcun fattore scatenante identificabile, rendendo la condizione particolarmente difficile da gestire. La gravità degli attacchi può variare in base a quanta bradichinina viene rilasciata e dove nel corpo avviene il rilascio.

Come gli obiettivi del trattamento sono definiti dalla natura della malattia

L’obiettivo principale nel trattamento dell’angioedema ereditario da carenza dell’inibitore della C1-esterasi è ridurre la frequenza e la gravità degli attacchi di gonfiore che possono interessare diverse parti del corpo. Questi episodi non sono semplicemente fastidiosi—possono essere pericolosi, specialmente quando coinvolgono la gola o le vie respiratorie, dove il gonfiore può portare a problemi respiratori potenzialmente mortali. Poiché ogni persona con questa condizione sperimenta gli attacchi in modo diverso, i piani di trattamento devono essere personalizzati per rispondere alle esigenze individuali, tenendo conto della frequenza degli attacchi, delle zone dove il gonfiore tende a manifestarsi e di quanto gravemente la condizione influisce sulla vita quotidiana.^[1]

Il trattamento è influenzato anche dall’età del paziente e dalle circostanze di vita. Bambini, adolescenti e adulti possono necessitare di approcci diversi, e certi eventi della vita come la gravidanza, procedure dentali o interventi chirurgici programmati richiedono una preparazione speciale per prevenire gli attacchi. La natura imprevedibile dell’angioedema ereditario significa che il trattamento deve affrontare sia le emergenze improvvise sia la prevenzione a lungo termine. Mentre alcuni pazienti sperimentano attacchi ogni una o due settimane, altri possono avere intervalli più lunghi tra gli episodi, rendendo essenziale che gli operatori sanitari lavorino a stretto contatto con ciascun paziente per sviluppare una strategia di gestione personalizzata.^[11]

Nel corso degli anni, le società mediche e i gruppi di esperti hanno sviluppato linee guida cliniche per aiutare i medici a decidere quali trattamenti utilizzare e quando. Queste linee guida si basano sulla ricerca e sull’esperienza clinica, ma riconoscono anche che l’angioedema ereditario è una condizione complessa in cui un approccio unico non funziona per tutti. Accanto alle terapie standard utilizzate da anni, i ricercatori continuano a esplorare nuovi trattamenti attraverso studi clinici, offrendo speranza per opzioni più efficaci in futuro.^[1]

Approcci standard alla gestione dell’angioedema ereditario

Il trattamento tradizionale dell’angioedema ereditario da carenza dell’inibitore della C1-esterasi si basa su tre strategie principali: gestire gli attacchi acuti quando si verificano, prevenire gli attacchi prima che inizino e prendere precauzioni speciali prima di situazioni che potrebbero scatenare il gonfiore, come lavori dentali o interventi chirurgici. Ciascuna di queste strategie utilizza diversi tipi di farmaci che agiscono in modi specifici per affrontare il problema di fondo—la mancanza di proteina funzionale inibitore della C1-esterasi nel sangue.^[14]

Per gli attacchi acuti, l’obiettivo è fermare il gonfiore il più rapidamente possibile. Il modo più diretto per farlo è sostituire la proteina inibitore della C1-esterasi mancante o non funzionante. Sono disponibili diversi prodotti derivati dal plasma sanguigno umano per questo scopo. Questi includono farmaci noti con nomi commerciali come Berinert, Cinryze e Haegarda. Berinert viene somministrato per via endovenosa ed è approvato per il trattamento di attacchi improvvisi di qualsiasi gravità, compresi quelli che colpiscono l’addome, il viso e la gola. I pazienti possono essere addestrati a somministrare queste infusioni a casa, il che consente un trattamento più rapido quando i sintomi iniziano.^[15]

Un’altra classe di farmaci utilizzati durante gli attacchi acuti sono gli antagonisti del recettore della bradichinina. Un farmaco chiamato icatibant (Firazyr) agisce bloccando l’azione della bradichinina, una sostanza che si accumula quando l’inibitore C1 è carente e causa la fuoriuscita di liquido dai vasi sanguigni nei tessuti circostanti, portando al gonfiore. L’icatibant viene somministrato come iniezione sottocutanea—una puntura sotto la pelle—e può fornire sollievo entro un paio d’ore. È progettato per l’autosomministrazione, dando ai pazienti la capacità di trattare gli attacchi rapidamente senza dover recarsi in ospedale.^[13]

Un terzo tipo di trattamento acuto prevede il blocco della callicreina plasmatica, un enzima che svolge un ruolo chiave nella produzione di bradichinina. L’ecallantide (Kalbitor) è un inibitore della callicreina plasmatica somministrato tramite iniezione sottocutanea. Tuttavia, questo farmaco comporta un avviso perché può causare gravi reazioni allergiche, inclusa l’anafilassi, quindi deve essere somministrato da un professionista sanitario che possa monitorare il paziente per eventuali effetti avversi.^[13]

Per la prevenzione a lungo termine degli attacchi, i medici prescrivono spesso farmaci che riducono la produzione delle sostanze che causano il gonfiore o sostituiscono l’inibitore C1 mancante con un programma regolare. Gli androgeni attenuati, come il danazolo, sono stati utilizzati per decenni per prevenire gli attacchi. Questi ormoni agiscono aumentando la produzione di inibitore C1 da parte del fegato. Sebbene efficaci, comportano effetti collaterali significativi, specialmente per le donne, tra cui aumento di peso, crescita indesiderata di peli, cambiamenti nei cicli mestruali e potenziali problemi al fegato. A causa di queste preoccupazioni, gli androgeni vengono generalmente utilizzati alla dose efficace più bassa e i pazienti richiedono un monitoraggio regolare.^[19]

Un farmaco preventivo alternativo è l’acido tranexamico, un agente antifibrinolitico che aiuta a stabilizzare la formazione dell’inibitore C1. È meno efficace degli androgeni ma ha meno effetti collaterali, rendendolo un’opzione utile per alcuni pazienti, in particolare bambini e donne che non possono tollerare gli androgeni.^[19]

Più recentemente, i concentrati di inibitore della C1-esterasi sono stati approvati per la profilassi di routine. Cinryze viene somministrato per via endovenosa ogni tre o quattro giorni, mentre Haegarda viene somministrato per via sottocutanea con una programmazione simile. Questi prodotti sostituiscono direttamente la proteina carente e sono diventati un’opzione preferita per molti pazienti perché affrontano la causa principale della malattia senza gli effetti collaterali ormonali degli androgeni.^[15]

Quando i pazienti con angioedema ereditario devono sottoporsi a procedure che potrebbero scatenare un attacco—come estrazioni dentali, endoscopia o intervento chirurgico—i medici tipicamente somministrano una dose di concentrato di inibitore C1 in anticipo come misura preventiva. Questo approccio, noto come profilassi a breve termine, riduce significativamente il rischio di gonfiore post-procedurale ed è diventato pratica standard nella gestione di questi pazienti.^[1]

La durata della terapia varia notevolmente. I trattamenti acuti vengono utilizzati solo quando compaiono i sintomi e vengono interrotti una volta che l’attacco si risolve, tipicamente entro uno o tre giorni. Le terapie profilattiche, d’altra parte, possono continuare per mesi o anni, a seconda della frequenza con cui il paziente sperimenta attacchi e di quanto bene tollera il farmaco. I medici rivalutano regolarmente la necessità di una prevenzione continua e adeguano il trattamento in base ai cambiamenti nella frequenza e gravità degli attacchi.^[1]

Terapie innovative testate negli studi clinici

Mentre i trattamenti standard hanno notevolmente migliorato la vita delle persone con angioedema ereditario, i ricercatori continuano a sviluppare e testare nuove terapie che potrebbero offrire un controllo ancora migliore della malattia. Gli studi clinici sono essenziali in questo processo, poiché permettono agli scienziati di valutare la sicurezza e l’efficacia dei farmaci sperimentali prima che diventino ampiamente disponibili. Questi studi vengono condotti in fasi, ciascuna con uno scopo specifico.^[13]

Gli studi di Fase I si concentrano sulla sicurezza. I ricercatori somministrano il nuovo trattamento a un piccolo gruppo di volontari sani o pazienti per vedere se causa effetti collaterali dannosi e per determinare la dose appropriata. Gli studi di Fase II espandono lo studio a un gruppo più ampio di pazienti con la malattia per testare se il trattamento funziona effettivamente—se riduce la frequenza degli attacchi, accorcia la durata degli attacchi o migliora altri parametri clinici. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con le terapie esistenti o un placebo in grandi gruppi di pazienti in più sedi per confermare i suoi benefici e monitorare gli effetti collaterali rari.^[13]

Una classe promettente di farmaci in fase di studio coinvolge anticorpi monoclonali che mirano a proteine specifiche nel percorso che porta alla produzione di bradichinina. Lanadelumab (Takhzyro) è un esempio che ha già completato gli studi clinici e ricevuto l’approvazione in molti paesi. Questo farmaco è un anticorpo monoclonale che inibisce la callicreina plasmatica, simile all’ecallantide, ma è progettato per la prevenzione a lungo termine piuttosto che per il trattamento acuto. Viene somministrato come iniezione sottocutanea ogni due settimane o, in alcuni casi, una volta al mese. Gli studi clinici hanno dimostrato che i pazienti che ricevono lanadelumab hanno sperimentato una riduzione significativa della frequenza degli attacchi—alcuni hanno visto i loro attacchi ridotti fino all’87 percento rispetto al placebo. Il farmaco ha anche un profilo di sicurezza favorevole, con l’effetto collaterale più comune rappresentato da lievi reazioni nel sito di iniezione.^[12]

Un altro approccio innovativo coinvolge la terapia genica e la tecnologia dell’RNA a piccola interferenza. Berotralstat (Orladeyo) è un farmaco orale—una compressa assunta una volta al giorno—che inibisce la callicreina plasmatica all’interno delle cellule del corpo. Questo è il primo trattamento profilattico orale per l’angioedema ereditario, offrendo comodità per i pazienti che preferiscono non ricevere iniezioni. Gli studi di Fase III hanno dimostrato che berotralstat ha ridotto i tassi di attacco di circa il 44 percento rispetto al placebo. Gli effetti collaterali più comuni includevano lievi sintomi gastrointestinali come nausea e disagio addominale. Berotralstat rappresenta un importante progresso perché può essere assunto a casa senza la necessità di refrigerazione o manipolazione speciale, a differenza di molti altri farmaci biologici.^[12]

Più recentemente, la ricerca si è concentrata sulla terapia a interferenza dell’RNA. Donidalorsen è un farmaco sperimentale che utilizza questa tecnologia per ridurre la produzione di precallicreina, il precursore della callicreina plasmatica, direttamente a livello genetico. Silenziando il gene responsabile della produzione di questa proteina, il farmaco può abbassare la quantità di callicreina disponibile per innescare la produzione di bradichinina. Gli studi clinici in fase iniziale hanno mostrato risultati promettenti, con i pazienti che sperimentano meno attacchi e periodi più lunghi senza attacchi. Donidalorsen viene somministrato come iniezione sottocutanea una volta al mese, e gli effetti possono durare per diverse settimane dopo ogni dose. Questo approccio è particolarmente entusiasmante perché affronta il problema a monte, offrendo potenzialmente una protezione più duratura con dosaggi meno frequenti.^[13]

Un’altra terapia sperimentale è garadacimab (Andembry), un anticorpo monoclonale che inibisce il fattore XIIa, un enzima diverso nel percorso che porta alla produzione di bradichinina. Bloccando questo enzima, garadacimab previene la cascata di reazioni che risultano nel gonfiore. Gli studi clinici sono in corso, ma i dati preliminari suggeriscono che i pazienti trattati con garadacimab sperimentano meno attacchi e hanno un buon profilo di sicurezza. Questo farmaco viene somministrato come iniezione sottocutanea una volta al mese.^[12]

Gli studi clinici per queste nuove terapie vengono condotti in più paesi, inclusi gli Stati Uniti, diverse nazioni europee e altre regioni del mondo. L’idoneità per la partecipazione a questi studi dipende da diversi fattori, tra cui l’età del paziente, il tipo di angioedema ereditario che hanno, il loro attuale regime di trattamento e la frequenza e gravità dei loro attacchi. I pazienti interessati a partecipare a uno studio tipicamente necessitano di una diagnosi confermata di angioedema ereditario da carenza dell’inibitore C1 e devono soddisfare criteri specifici stabiliti dagli sponsor dello studio. Le informazioni sugli studi in corso sono spesso disponibili attraverso organizzazioni di patrocinio dei pazienti, cliniche specialistiche e registri online.^[13]

Prognosi

Le prospettive per le persone che convivono con l’angioedema ereditario da carenza dell’inibitore della C1-esterasi variano considerevolmente da persona a persona. Si tratta tipicamente di un disturbo permanente che persiste per tutta la vita, con sintomi che possono cambiare in frequenza e gravità nel tempo.^[1] Comprendere cosa aspettarsi può aiutare i pazienti e le famiglie a prepararsi emotivamente e praticamente alla gestione della malattia.

La maggior parte delle persone con questa condizione inizia a manifestare sintomi durante l’infanzia o l’adolescenza, anche se i tempi possono variare significativamente. La ricerca mostra che circa il 40% degli individui ha il primo episodio entro i 5 anni di età, mentre il 75% dei pazienti ha sperimentato almeno un attacco entro i 15 anni.^[14] Il fatto che i sintomi spesso inizino presto nella vita significa che le famiglie devono imparare a gestire la condizione durante gli anni critici dello sviluppo.

Un modello importante osservato nell’angioedema ereditario è che la frequenza e la gravità degli attacchi spesso peggiorano durante l’adolescenza, il che può essere particolarmente impegnativo per i giovani.^[11] Tuttavia, ci sono alcune notizie incoraggianti: gli studi suggeriscono che gli attacchi possano diventare un po’ meno gravi con l’età dei pazienti, anche se questo non è garantito per tutti.^[28] Vale la pena notare che gli individui più anziani possono affrontare rischi maggiori durante gli episodi acuti a causa di altre condizioni di salute che si sviluppano con l’età.

La preoccupazione più seria con l’angioedema ereditario è il potenziale gonfiore potenzialmente mortale della gola e delle vie aeree. I dati storici mostrano che, prima che fossero disponibili trattamenti efficaci, gli attacchi non trattati che coinvolgevano la laringe risultavano in tassi di mortalità fino al 30%.^[17] Circa la metà di tutti i pazienti sperimenterà almeno un episodio di gonfiore laringeo durante la propria vita.^[17] Questa statistica sobria evidenzia perché il riconoscimento tempestivo e il trattamento degli attacchi siano così critici.

Con gli approcci terapeutici moderni, inclusi farmaci preventivi e terapie per attacchi acuti, la prognosi è migliorata significativamente. La diagnosi precoce e l’accesso a strategie di gestione appropriate possono ridurre drasticamente il rischio di esiti fatali. I pazienti che lavorano a stretto contatto con operatori sanitari esperti nella gestione di questa rara condizione hanno tipicamente risultati migliori e una migliore qualità di vita.

Progressione naturale senza trattamento

Quando l’angioedema ereditario da carenza dell’inibitore della C1-esterasi non viene trattato, la condizione segue un modello di episodi di gonfiore ricorrenti e imprevedibili che possono influenzare significativamente la vita di una persona. Comprendere come la malattia progredisce naturalmente aiuta a illustrare perché l’intervento medico sia così importante.

Negli individui non trattati, gli attacchi di gonfiore si verificano tipicamente con una frequenza allarmante. In media, i pazienti senza trattamento sperimentano tra 2 e 4 attacchi al mese.^[17] Ogni singolo episodio dura di solito tra 2 e 5 giorni, anche se la tempistica può variare.^[17] Più specificamente, gli attacchi non trattati raggiungono tipicamente la loro massima gravità circa 24 ore dopo l’inizio, per poi diminuire gradualmente nelle successive 48-72 ore.^[11]

Gli episodi stessi possono colpire diverse parti del corpo in modi sia dolorosi che funzionalmente invalidanti. Quando il gonfiore si verifica nei tessuti sottocutanei—gli strati sotto la pelle—colpisce comunemente viso, mani, piedi e genitali.^[17] Questi episodi possono essere temporaneamente deformanti e, in alcuni casi, completamente invalidanti, impedendo alle persone di usare gli arti colpiti o di svolgere le attività quotidiane.^[17] Oltre il 90% delle persone con la condizione svilupperà questo tipo di gonfiore a un certo punto.^[11]

Gli attacchi addominali presentano le proprie serie sfide quando non trattati. Il gonfiore colpisce le mucose che rivestono l’intestino, causando sintomi che possono essere scambiati per altre condizioni addominali acute. I pazienti possono sperimentare dolore addominale grave che va da lieve a lancinante, spesso accompagnato da nausea, vomito e diarrea.^[17] Questi episodi possono portare a disidratazione e collasso circolatorio se la perdita di liquidi diventa grave.^[11] In media, i pazienti richiedono da uno a due giorni di riposo a letto durante gli attacchi addominali.^[17]

Forse la cosa più preoccupante è la progressione naturale del gonfiore della gola e delle vie aeree quando non trattato. Il gonfiore può colpire bocca, lingua, palato molle, ugola o laringe. Man mano che il gonfiore progredisce, i pazienti possono sviluppare difficoltà a deglutire, cambiamenti nella qualità della voce, salivazione eccessiva, raucedine o stridore—un suono respiratorio acuto che segnala ostruzione delle vie aeree.^[11] Senza intervento, questo può progredire fino all’ostruzione completa delle vie aeree e alla morte per asfissia.^[17]

È interessante notare che molti pazienti sperimentano segnali di avvertimento prima che un attacco si sviluppi completamente. Questi sintomi prodromici—indicatori precoci che qualcosa sta per accadere—possono includere affaticamento, sensazioni simil-influenzali, indigestione, una sensazione di formicolio nell’area che sta per gonfiarsi, o un’eruzione cutanea distintiva non pruriginosa chiamata eritema marginato.^[11] Circa un terzo dei pazienti sviluppa questa eruzione prima o durante un attacco.^[11] Riconoscere questi primi segnali di avvertimento può essere prezioso, ma senza trattamento, semplicemente annunciano l’inizio di un altro episodio debilitante.

Possibili complicazioni

L’angioedema ereditario da carenza dell’inibitore della C1-esterasi può portare a numerose complicazioni che si estendono oltre gli episodi di gonfiore stessi. Queste complicazioni possono colpire più sistemi di organi e creare sia pericoli immediati che sfide a lungo termine per i pazienti.

La complicazione più immediatamente pericolosa per la vita è il gonfiore laringeo che progredisce fino all’ostruzione completa delle vie aeree. Quando i tessuti della gola e della laringe si gonfiano significativamente, possono bloccare il passaggio dell’aria nei polmoni. Questo può risultare in asfissia se l’intervento medico d’emergenza, come l’intubazione o la tracheostomia, non viene eseguito rapidamente.^[14] La realtà spaventosa è che questa complicazione può verificarsi a qualsiasi età, il che significa che anche i bambini piccoli sono a rischio.^[11]

Il gonfiore facciale può creare una situazione particolarmente pericolosa perché il gonfiore che inizia nel viso può estendersi per coinvolgere la laringe.^[17] Gli esperti medici hanno osservato che il gonfiore localizzato dietro i denti—come nella lingua, nella parte posteriore della gola o nella laringe—è più probabile che progredisca verso una pericolosa ostruzione delle vie aeree rispetto al gonfiore davanti ai denti.^[11] Questo modello aiuta gli operatori sanitari a valutare l’urgenza delle necessità di trattamento.

Le complicazioni addominali possono essere gravi e talvolta confuse da diagnosticare. Il gonfiore intestinale può imitare i sintomi di altre emergenze addominali acute, a volte portando a interventi medici non necessari. Le indagini hanno scoperto che tra il 19% e il 24% dei pazienti con angioedema ereditario è stato sottoposto a procedure chirurgiche non necessarie a causa di diagnosi errate, inclusa la rimozione dell’appendice.^[17] Questo accade perché il dolore addominale grave, la nausea e il vomito possono apparire identici a condizioni come l’appendicite o l’ostruzione intestinale.

La disidratazione e i problemi circolatori rappresentano un’altra categoria di complicazioni. Durante gli attacchi addominali, quantità significative di liquidi possono fuoriuscire dai vasi sanguigni nei tessuti intestinali ed essere perse attraverso vomito e diarrea. Questo spostamento di liquidi può portare a disidratazione e, nei casi gravi, a un pericoloso calo della pressione sanguigna noto come ipotensione.^[33] Quando la pressione sanguigna scende troppo, gli organi vitali potrebbero non ricevere un flusso sanguigno adeguato, creando un’emergenza medica che richiede sostituzione intensiva di liquidi per via endovenosa.

Alcuni farmaci possono scatenare o peggiorare gli attacchi, creando complicazioni quando i pazienti hanno bisogno di trattamento per altre condizioni. I farmaci contenenti estrogeni, inclusi i contraccettivi orali e la terapia ormonale sostitutiva, così come una classe di farmaci per la pressione sanguigna chiamati ACE-inibitori, sono noti per potenzialmente scatenare o aggravare gli episodi di gonfiore.^[11] Questo significa che i pazienti devono coordinare attentamente tutte le loro cure mediche per evitare questi farmaci scatenanti, il che può complicare il trattamento di altre condizioni di salute.

C’è anche il rischio di complicazioni da attacchi che si verificano durante procedure mediche o dentali. Traumi minori, come quelli che si verificano durante il lavoro dentale o il piercing della lingua, possono precipitare attacchi.^[14] Anche le procedure mediche di routine possono diventare pericolose se non vengono prese misure preventive adeguate. Questo significa che i pazienti devono avvertire tutti gli operatori sanitari della loro condizione prima di qualsiasi procedura, non importa quanto minore possa sembrare.

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con l’angioedema ereditario da carenza dell’inibitore della C1-esterasi influisce praticamente su ogni aspetto dell’esistenza quotidiana di una persona. La natura imprevedibile degli attacchi crea un’incertezza costante che modella il modo in cui le persone affrontano lavoro, relazioni, hobby e persino semplici attività quotidiane.

L’impatto fisico durante gli attacchi può essere completamente debilitante. Quando il gonfiore colpisce le mani o i piedi, i pazienti potrebbero non essere in grado di camminare, scrivere o svolgere compiti di base di cura personale. Il gonfiore facciale può rendere difficile mangiare e può causare uno sfregio temporaneo che influisce sulle interazioni sociali. Gli attacchi addominali richiedono tipicamente un riposo a letto prolungato, con indagini che mostrano che i pazienti necessitano in media da uno a due giorni sdraiati durante questi episodi.^[17] Ogni attacco che dura diversi giorni significa frequenti interruzioni della vita normale, con i pazienti incapaci di adempiere alle loro responsabilità abituali.

Lavoro e istruzione soffrono considerevolmente a causa della natura frequente e imprevedibile degli attacchi. Con i pazienti non trattati che sperimentano in media da due a quattro attacchi al mese, ognuno della durata di diversi giorni, questo può tradursi in quantità significative di assenze dal lavoro o dalla scuola.^[17] L’imprevedibilità rende difficile impegnarsi in riunioni importanti, progetti o esami, poiché i pazienti non sanno mai quando potrebbe colpire un attacco. Alcuni pazienti scoprono di dover scegliere con attenzione carriere che offrono flessibilità o permettono loro di lavorare da casa durante gli attacchi.

Il peso emotivo e psicologico dell’angioedema ereditario è sostanziale. I pazienti riportano significativo disagio psicologico legato alla loro condizione.^[28] L’ansia costante su quando si verificherà il prossimo attacco, se potrebbe essere pericoloso per la vita e come interromperà i piani crea uno stress di fondo persistente. Molti pazienti descrivono di sentirsi ansiosi riguardo al potenziale di attacchi improvvisi e gravi, in particolare quelli che colpiscono la gola.^[28] Questa paura non è irrazionale—riflette il genuino pericolo che la condizione rappresenta.

Le attività sociali e le relazioni possono essere profondamente colpite. Gli attacchi imprevedibili spesso richiedono ospedalizzazione, il che influisce non solo sui pazienti ma sulle loro famiglie e sistemi di supporto.^[28] I pazienti possono esitare a prendere impegni sociali, sapendo che potrebbero dover cancellare all’ultimo minuto. Il gonfiore visibile durante gli attacchi facciali può causare imbarazzo e ritiro sociale. Attività che altri danno per scontate—cenare fuori, partecipare a eventi, viaggiare—richiedono un’attenta pianificazione e considerazione della vicinanza alle cure mediche.

Alcune attività e situazioni devono essere affrontate con cautela o evitate completamente. Traumi fisici, stress emotivo, esercizio vigoroso, infezioni e persino certi alimenti possono scatenare attacchi.^[11] Questo significa che i pazienti devono costantemente valutare se le attività potrebbero metterli a rischio. Qualcosa di semplice come andare dal dentista richiede pianificazione anticipata e spesso farmaci preventivi. La partecipazione a sport di contatto o hobby fisicamente impegnativi potrebbe dover essere riconsiderata.

L’impatto finanziario si estende oltre i costi medici diretti. Frequenti visite al pronto soccorso, ospedalizzazioni, farmaci e tempo lontano dal lavoro creano un onere economico significativo. I pazienti possono affrontare decisioni difficili sulle opzioni di trattamento in base al costo e alla copertura assicurativa. La condizione può influire sullo status socioeconomico nel tempo a causa di opportunità di lavoro perse e spese mediche.^[28]

Per le donne, sorgono considerazioni aggiuntive riguardo alle mestruazioni, alla gravidanza e ai cambiamenti ormonali. Le mestruazioni possono scatenare attacchi, e i farmaci contenenti estrogeni—inclusi la maggior parte dei contraccettivi orali—possono peggiorare la condizione.^[11] La gravidanza richiede un’attenta pianificazione e coordinamento con gli operatori sanitari, poiché alcuni trattamenti non possono essere usati durante la gravidanza. La frequenza e la gravità degli attacchi possono cambiare durante diverse fasi della vita, in particolare durante la pubertà quando i sintomi spesso peggiorano.^[11]

Nonostante queste sfide, molti pazienti imparano a gestire efficacemente la loro condizione. Comprendere i fattori scatenanti personali aiuta alcune persone a ridurre la frequenza degli attacchi. Tenere registri dettagliati degli attacchi, dei loro fattori scatenanti e dei loro modelli può fornire informazioni preziose sia per i pazienti che per gli operatori sanitari. Avere piani d’azione d’emergenza in atto fornisce un certo senso di controllo. Molti pazienti scoprono che lavorare con operatori sanitari esperti nella gestione dell’angioedema ereditario fa una differenza significativa nella loro qualità di vita.

Connettersi con altre persone che hanno la condizione può fornire supporto emotivo e consigli pratici. Le organizzazioni di difesa dei pazienti offrono risorse, istruzione e opportunità per connettersi con altri che affrontano sfide simili. Imparare dalle esperienze degli altri può aiutare i pazienti a sentirsi meno isolati e scoprire nuove strategie di coping per gestire l’impatto sulla vita quotidiana.

Supporto per le famiglie: comprendere gli studi clinici

Per le famiglie colpite dall’angioedema ereditario da carenza dell’inibitore della C1-esterasi, comprendere il ruolo degli studi clinici può aprire le porte a nuove possibilità di trattamento contribuendo ai progressi che possono aiutare gli altri. I membri della famiglia svolgono un ruolo cruciale nel supportare i pazienti attraverso la considerazione e la partecipazione agli studi di ricerca.

Gli studi clinici per l’angioedema ereditario testano nuovi farmaci, approcci terapeutici e strategie per prevenire gli attacchi. Poiché questa è una condizione rara che colpisce solo circa 1 persona su 50.000, i ricercatori dipendono molto dalla partecipazione dei pazienti per far progredire la conoscenza e sviluppare trattamenti migliori.^[23] Ogni paziente che partecipa a uno studio ben progettato contribuisce con informazioni preziose che potrebbero eventualmente beneficiare l’intera comunità di persone che vivono con questa condizione.

Le famiglie dovrebbero capire che gli studi clinici per l’angioedema ereditario si concentrano tipicamente su diversi tipi di interventi. Alcuni studi indagano farmaci per prevenire gli attacchi prima che inizino, chiamati trattamenti profilattici. Altri testano nuove terapie per fermare gli attacchi una volta iniziati. Altri ancora possono confrontare trattamenti esistenti per determinare quale funziona meglio per situazioni o gruppi di pazienti specifici. Comprendere che tipo di studio viene offerto aiuta le famiglie a prendere decisioni informate sulla partecipazione.

Quando si considera uno studio clinico, le famiglie possono aiutare raccogliendo informazioni complete sullo studio. Domande importanti da porre includono: qual è lo scopo dello studio? Quali trattamenti o procedure sono coinvolti? Quali sono i potenziali rischi e benefici? Quanto durerà la partecipazione? Ci saranno costi, o i trattamenti saranno forniti gratuitamente? Cosa succede dopo la fine dello studio? Avere queste conversazioni con il team di ricerca aiuta tutti a capire cosa aspettarsi.

I membri della famiglia possono assistere i pazienti nel valutare se un particolare studio è appropriato. Ciò comporta l’esame di considerazioni pratiche come la posizione dello studio, la frequenza delle visite richieste e gli impegni di tempo. Per bambini o adolescenti con angioedema ereditario, i genitori devono considerare come la partecipazione potrebbe influenzare la scuola, le attività e le routine familiari. Per gli adulti che lavorano, le famiglie possono aiutare a riflettere su come i requisiti dello studio si inseriscano negli obblighi lavorativi.

Un aspetto importante che le famiglie dovrebbero comprendere è che la partecipazione agli studi clinici è sempre volontaria, e i pazienti possono ritirarsi in qualsiasi momento senza penalità o perdita di accesso alle cure mediche regolari. Questa libertà di fare scelte durante tutto il processo è una protezione fondamentale per i partecipanti alla ricerca. Le famiglie possono supportare i pazienti rafforzando che è accettabile fare domande, esprimere preoccupazioni o decidere che un particolare studio non è adatto.

Il supporto emotivo durante la partecipazione allo studio è prezioso. Gli studi clinici possono comportare monitoraggio frequente, test aggiuntivi o provare trattamenti con risultati incerti. I pazienti possono sperimentare ansia su se stanno ricevendo un trattamento attivo o un placebo. I membri della famiglia possono fornire incoraggiamento, aiutare a tracciare sintomi o effetti collaterali, accompagnare i pazienti alle visite dello studio e offrire rassicurazione durante i momenti incerti.

L’assistenza pratica rende la partecipazione allo studio più gestibile. Le famiglie possono aiutare con il trasporto alle visite dello studio, particolarmente importante per studi che richiedono appuntamenti frequenti. Possono assistere nel tenere registri accurati di sintomi, farmaci e qualsiasi cambiamento osservato. Per i pazienti che sperimentano attacchi durante uno studio, i membri della famiglia che comprendono il protocollo dello studio possono aiutare a comunicare efficacemente sia con il team di ricerca che con i fornitori di cure mediche d’emergenza.

Comprendere il modello di ereditarietà dell’angioedema ereditario è importante per le famiglie che considerano gli studi clinici. Poiché la condizione è ereditata con modalità autosomica dominante, ogni figlio di un genitore affetto ha il 50% di probabilità di ereditare la condizione.^[30] Tuttavia, circa il 25% dei casi si verifica come mutazioni spontanee, il che significa che appaiono in famiglie senza storia precedente.^[23] Questo aspetto genetico significa che la partecipazione alla ricerca può non solo beneficiare il paziente ma potenzialmente informare le cure per altri membri della famiglia che hanno o possono sviluppare la condizione.

Le famiglie possono aiutare i pazienti a trovare studi clinici appropriati lavorando con operatori sanitari specializzati in angioedema ereditario. Questi specialisti hanno spesso informazioni sugli studi in corso e possono aiutare a determinare quali studi potrebbero essere adatti. Le organizzazioni di difesa dei pazienti focalizzate sull’angioedema ereditario mantengono anche registri degli studi clinici attuali e possono mettere in contatto le famiglie con opportunità di ricerca.

È importante per le famiglie mantenere aspettative realistiche sugli studi clinici. Partecipare alla ricerca non garantisce l’accesso a trattamenti più efficaci—alcuni studi testano approcci che alla fine non funzionano meglio delle opzioni esistenti. Lo scopo primario della maggior parte degli studi è rispondere a domande scientifiche, anche se i partecipanti possono sperimentare benefici. Le famiglie dovrebbero avvicinarsi agli studi come opportunità per contribuire alla conoscenza ricevendo un attento monitoraggio medico, piuttosto che come percorsi certi verso risultati migliori.

La comunicazione all’interno della famiglia sulla partecipazione allo studio aiuta a garantire che le preoccupazioni di tutti siano ascoltate. Per i pazienti minorenni, i genitori devono prendere decisioni per loro conto considerando il contributo del bambino appropriato alla loro età e maturità. Per i pazienti adulti, le discussioni familiari possono aiutare a identificare preoccupazioni o aspetti logistici che il paziente potrebbe non aver considerato da solo. Conversazioni aperte e oneste su paure, speranze e considerazioni pratiche portano a decisioni migliori sulla partecipazione agli studi.

Introduzione: chi dovrebbe sottoporsi ai test diagnostici e quando

Se si manifestano episodi ripetuti di gonfiore inspiegabile al viso, alle mani, ai piedi, alla gola o all’addome, è importante richiedere una valutazione medica per un possibile angioedema ereditario. Questo è particolarmente vero se il gonfiore si presenta senza orticaria o prurito, caratteristiche che aiutano a distinguere questa condizione dalle reazioni allergiche. Chiunque abbia una storia familiare di episodi simili di gonfiore dovrebbe essere valutato, poiché circa il 75% delle persone con angioedema ereditario ha ereditato la condizione da un genitore.^[21]

I giovani e i bambini meritano particolare attenzione quando si tratta di diagnosi. I sintomi appaiono tipicamente per la prima volta tra i 5 e gli 11 anni, e circa il 40% delle persone colpite sperimenta il primo episodio entro i 5 anni di età. Tuttavia, alcune persone non sviluppano sintomi fino all’adolescenza o anche più tardi nella vita. L’insorgenza precoce dei sintomi può predire un decorso più grave della malattia, il che rende la diagnosi tempestiva ancora più importante per una corretta gestione e prevenzione di complicazioni pericolose.^[22]

È consigliabile richiedere test diagnostici se si è avuto dolore addominale inspiegabile accompagnato da nausea e vomito che i medici non sono riusciti a spiegare attraverso test standard. A volte l’angioedema ereditario causa gonfiore nel tratto digestivo che imita altre condizioni, e alcuni pazienti sono stati sottoposti a interventi chirurgici non necessari, inclusa la rimozione dell’appendice, prima che venisse fatta la diagnosi corretta.^[27]

Chiunque manifesti gonfiore alla gola o alla lingua dovrebbe cercare immediatamente assistenza medica, poiché questo può progredire fino all’ostruzione delle vie aeree con pericolo di vita. Circa la metà di tutti i pazienti con angioedema ereditario sperimenta almeno un episodio che coinvolge la gola durante la loro vita. Sebbene questi episodi siano spaventosi, una diagnosi corretta permette di avere trattamenti d’emergenza disponibili e un piano di gestione personalizzato.^[27]

Anche se si hanno solo sintomi lievi o poco frequenti, la diagnosi rimane preziosa. Sapere di avere l’angioedema ereditario aiuta a prepararsi per potenziali fattori scatenanti come procedure dentali, interventi chirurgici o traumi fisici. I professionisti medici possono quindi fornire un trattamento preventivo prima di tali procedure, evitando potenzialmente pericolosi episodi di gonfiore.^[24]

Metodi diagnostici classici

Il processo diagnostico per l’angioedema ereditario inizia con una revisione approfondita della storia medica e dei sintomi del paziente. Il medico porrà domande dettagliate sul pattern degli episodi di gonfiore, incluso dove si verificano, quanto durano, cosa potrebbe scatenarli e se altri membri della famiglia hanno problemi simili. Questa conversazione aiuta a distinguere l’angioedema ereditario da altre cause di gonfiore, come reazioni allergiche o effetti collaterali di farmaci.^[25]

Durante l’esame fisico, il medico cercherà caratteristiche specifiche del gonfiore. Nell’angioedema ereditario, il gonfiore è tipicamente non improntabile, il che significa che quando si preme su di esso, non lascia un’impronta. Il gonfiore appare anche senza rossore o prurito, che sono comuni nelle reazioni allergiche. L’assenza di orticaria (pomfi) è un indizio importante che indica l’angioedema ereditario piuttosto che un processo allergico.^[22]

Alcuni pazienti sviluppano un’eruzione cutanea distintiva chiamata eritema marginato prima o durante un episodio di gonfiore. Questa eruzione non provoca prurito e appare come linee rosse ondulate sulla pelle. Circa un terzo delle persone con angioedema ereditario sperimenta questo segnale di avvertimento, anche se non tutti lo manifestano. Riconoscere questo pattern aiuta i medici a identificare la condizione e può servire come sistema di allerta precoce per i pazienti una volta diagnosticati.^[31]

Gli esami del sangue sono la pietra angolare della diagnosi di angioedema ereditario. Il test iniziale più importante misura il livello di una proteina chiamata C4 (componente del complemento 4) nel sangue. Nell’angioedema ereditario, i livelli di C4 sono tipicamente bassi, anche tra gli attacchi. Questo test serve come strumento di screening efficace perché è relativamente economico e ampiamente disponibile. Se i livelli di C4 sono normali, l’angioedema ereditario è improbabile, anche se non impossibile.^[31]

Se il livello di C4 è basso, il medico richiederà test più specifici per misurare l’inibitore della C1-esterasi nel sangue. Vengono misurati due aspetti: la quantità di proteina inibitore della C1 presente (chiamata livello antigenico) e quanto bene quella proteina funziona effettivamente (chiamato livello funzionale). Queste misurazioni permettono ai medici di distinguere tra angioedema ereditario di Tipo I e Tipo II.^[30]

Nell’angioedema ereditario di Tipo I, che rappresenta circa l’85% dei casi, semplicemente non c’è abbastanza proteina inibitore della C1 nel sangue. Sia i livelli antigenici che funzionali sono bassi, tipicamente variando dal 5% al 30% dei valori normali. Questo accade perché le mutazioni genetiche impediscono al corpo di produrre quantità adeguate della proteina.^[30]

L’angioedema ereditario di Tipo II, che rappresenta circa il 15% dei casi, presenta un pattern diverso nei test del sangue. La quantità di proteina inibitore della C1 nel sangue appare normale o addirittura elevata, ma la proteina non funziona correttamente. Pertanto, i livelli antigenici sono normali o alti, mentre i livelli funzionali sono bassi. Questo tipo risulta da mutazioni che producono una proteina difettosa che il corpo secerne nel flusso sanguigno ma che non può svolgere la sua funzione regolatrice.^[23]

Il test genetico può identificare la specifica mutazione nel gene SERPING1 che causa l’angioedema ereditario di Tipo I e II. Più di 150 diverse mutazioni sono state documentate nei pazienti con questa condizione. Sebbene il test genetico non sia sempre necessario per la diagnosi, può essere utile in casi incerti, per decisioni di pianificazione familiare, o quando si valutano membri della famiglia che potrebbero portare la mutazione genetica ma non hanno ancora sviluppato sintomi.^[25]

Distinguere l’angioedema ereditario da altre condizioni è una parte cruciale del processo diagnostico. Il medico considererà e escluderà reazioni allergiche, che tipicamente includono orticaria e prurito; angioedema indotto da farmaci, in particolare da farmaci per la pressione sanguigna chiamati ACE-inibitori; e angioedema acquisito, che tipicamente appare più tardi nella vita e può essere associato ad altre malattie come linfoma o condizioni autoimmuni.^[22]

Gli studi di imaging sono raramente necessari per diagnosticare l’angioedema ereditario in sé, ma possono essere eseguiti durante un attacco acuto per valutare sintomi specifici. Per esempio, se si ha un forte dolore addominale durante un attacco, i medici potrebbero richiedere imaging addominale per escludere emergenze chirurgiche come l’appendicite. Queste immagini a volte mostrano ispessimento della parete intestinale o fluido nell’addome, il che può aiutare a confermare che il dolore è dovuto all’angioedema ereditario piuttosto che a un’altra condizione.^[24]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Gli studi clinici che studiano nuovi trattamenti per l’angioedema ereditario richiedono tipicamente una conferma diagnostica specifica prima di arruolare i partecipanti. La maggior parte degli studi richiede evidenza laboratoristica documentata di carenza o disfunzione dell’inibitore della C1, il che significa che si devono avere risultati di esami del sangue che mostrano bassi livelli di C4 insieme a una quantità ridotta di inibitore della C1 (Tipo I) o una funzione ridotta dell’inibitore della C1 (Tipo II). Queste misurazioni obiettive assicurano che i partecipanti agli studi abbiano effettivamente la condizione studiata.^[21]

I ricercatori degli studi spesso richiedono test genetici per confermare la diagnosi e identificare la specifica mutazione responsabile della condizione. Questa documentazione genetica fornisce la prova più definitiva dell’angioedema ereditario e aiuta i ricercatori a comprendere meglio come diverse mutazioni potrebbero rispondere ai trattamenti sperimentali. Alcuni studi possono cercare specificamente partecipanti con certi tipi di mutazioni genetiche per studiare se particolari trattamenti funzionano meglio per specifiche variazioni genetiche.^[25]

La maggior parte degli studi clinici richiede una documentazione dettagliata della storia degli attacchi prima dell’arruolamento. Questo include tipicamente registrazioni di quanto frequentemente si verificano gli attacchi, quali parti del corpo sono colpite, quanto durano tipicamente gli attacchi e quanto sono gravi. I ricercatori usano queste informazioni di base per confrontare quanto bene i trattamenti sperimentali riducono la frequenza e la gravità degli attacchi rispetto al pattern pre-trattamento. Tenere un diario dettagliato dei sintomi può essere prezioso se si è interessati a partecipare agli studi clinici.^[33]

Alcuni studi si rivolgono specificamente a pazienti con malattia inadeguatamente controllata nonostante i trattamenti attuali. Per questi studi, potrebbe essere necessario documentare che si continua a sperimentare un certo numero di attacchi al mese anche assumendo farmaci preventivi standard. Questo dimostra che si appartiene alla popolazione di pazienti che più probabilmente beneficerebbe di nuove opzioni terapeutiche.^[33]

I requisiti di età variano a seconda dello studio clinico. Alcuni studi arruolano solo adulti, mentre altri si concentrano specificamente sulle popolazioni pediatriche per stabilire sicurezza ed efficacia nei bambini. Gli studi che studiano trattamenti preventivi spesso richiedono che i partecipanti abbiano almeno 12 anni, anche se alcuni accettano bambini di appena 6 anni. Comprendere questi criteri di età aiuta le famiglie a sapere quali studi i loro figli potrebbero essere idonei a partecipare.^[32]

Lo screening per gli studi clinici comporta tipicamente la ripetizione dei test del sangue diagnostici standard anche se si è stati diagnosticati anni fa. I ricercatori vogliono valori di laboratorio recenti e confermati per garantire dati di base accurati. Potrebbe essere necessario sottoporsi a test C4, test antigenico e funzionale dell’inibitore della C1, e possibilmente test genetici se non li si è avuti precedentemente o se i risultati precedenti non sono disponibili.^[30]

Alcuni studi clinici richiedono ai partecipanti di interrompere i loro farmaci preventivi attuali per un periodo prima di iniziare il trattamento sperimentale. Questo periodo di washout aiuta i ricercatori a determinare quanto bene funziona il nuovo trattamento senza interferenze da altri farmaci. Durante lo screening, i medici valuteranno se è sicuro interrompere temporaneamente i farmaci attuali e stabiliranno un piano per gestire eventuali attacchi improvvisi durante questo periodo.^[33]

I protocolli degli studi spesso includono il monitoraggio regolare dei livelli di C4 e inibitore della C1 durante tutto il periodo dello studio. Queste misurazioni ripetute aiutano i ricercatori a comprendere se il trattamento sperimentale influisce su questi marcatori biochimici e se i cambiamenti nei risultati degli esami del sangue sono correlati al miglioramento clinico. Questo test continuo fa parte sia del monitoraggio degli effetti del trattamento che della garanzia della sicurezza dei partecipanti.^[21]

Le valutazioni della qualità della vita sono componenti sempre più importanti della valutazione degli studi clinici. Durante lo screening e durante tutto lo studio, potrebbe essere richiesto di completare questionari su come l’angioedema ereditario influisce sulle attività quotidiane, sul benessere emotivo, sulle prestazioni lavorative o scolastiche e sulle relazioni sociali. Questi strumenti standardizzati aiutano i ricercatori a misurare se i nuovi trattamenti non solo riducono gli attacchi ma migliorano anche la qualità della vita complessiva.^[21]

Studi clinici in corso sull’angioedema ereditario

Attualmente sono disponibili 9 studi clinici per pazienti con angioedema ereditario da carenza dell’inibitore della C1-esterasi. Questi studi stanno valutando nuove opzioni terapeutiche sia per la prevenzione degli attacchi che per il trattamento acuto.

Studio su Navenibart per prevenire gli attacchi in adulti e adolescenti con angioedema ereditario

Località: Austria, Bulgaria, Repubblica Ceca, Francia, Germania, Ungheria, Italia, Paesi Bassi, Polonia, Portogallo, Spagna

Questo studio si concentra sulla valutazione di un nuovo farmaco chiamato Navenibart (conosciuto anche come STAR-0215) per prevenire gli attacchi di HAE. Il farmaco viene somministrato tramite iniezione sottocutanea e viene confrontato con un placebo per determinare la sua efficacia nel ridurre la frequenza degli attacchi.

Per partecipare, i pazienti devono avere una diagnosi confermata di HAE di tipo 1 o 2, essere adolescenti o adulti (12 anni o più) e aver sperimentato almeno 2 attacchi di HAE durante il periodo di osservazione iniziale. Il periodo di trattamento dura 6 mesi, durante i quali i partecipanti riceveranno iniezioni sottocutanee del farmaco sperimentale.

Studio sulla sicurezza dell’uso a lungo termine di Deucrictibant

Località: Austria, Bulgaria, Repubblica Ceca, Francia, Germania, Ungheria, Irlanda, Italia, Paesi Bassi, Polonia, Romania, Slovacchia, Spagna, Svezia

Questo studio valuta la sicurezza dell’uso a lungo termine di Deucrictibant (PHA-022121), un farmaco orale assunto sotto forma di capsula morbida, per il trattamento degli attacchi acuti di HAE. Il farmaco è progettato per essere utilizzato al bisogno durante un attacco per aiutare a gestire i sintomi.

Possono partecipare pazienti che hanno già partecipato a studi precedenti con Deucrictibant. Lo studio si prevede continui fino a giugno 2027, con i partecipanti che assumono il farmaco al bisogno quando si verifica un attacco.

Studio sulla sicurezza e gli effetti di STAR-0215 per adulti

Località: Bulgaria, Repubblica Ceca, Germania, Polonia

Questo studio clinico sta valutando STAR-0215, una soluzione sterile somministrata tramite iniezione sottocutanea, in adulti con HAE di tipo I o II. L’obiettivo principale è valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento in dosi singole e multiple.

Per essere ammessi allo studio, i partecipanti devono avere almeno 18 anni, una diagnosi documentata di HAE con storia clinica compatibile, e aver sperimentato almeno 2 attacchi di HAE durante il periodo iniziale dello studio.

Studio su Deucrictibant e Icatibant per il trattamento degli attacchi

Località: Austria, Bulgaria, Repubblica Ceca, Francia, Germania, Ungheria, Irlanda, Italia, Paesi Bassi, Polonia, Romania, Slovacchia, Spagna, Svezia

Questo studio crossover confronta l’efficacia di Deucrictibant (PHA-022121), assunto come capsula morbida per via orale, con un placebo nel fornire sollievo dai sintomi degli attacchi di HAE. I partecipanti riceveranno sia il farmaco attivo che il placebo in momenti diversi dello studio.

I criteri di inclusione richiedono che i partecipanti siano maschi o femmine di età compresa tra 12 e 75 anni, con diagnosi di HAE di tipo 1 o 2. Lo studio dura fino a 42 giorni.

Studio su PHA-022121 orale per la prevenzione degli attacchi

Località: Austria, Bulgaria, Germania, Irlanda, Italia, Polonia

Questo studio valuta PHA-022121, un farmaco orale assunto come capsula morbida, per la sua capacità di prevenire gli attacchi di angioedema in pazienti con HAE. Il farmaco agisce bloccando il recettore della bradichinina B2.

I partecipanti devono avere tra 18 e 75 anni, una diagnosi di HAE con livelli di C1-INH inferiori al 50% del normale, e aver avuto almeno 3 attacchi negli ultimi 3 mesi. Lo studio dovrebbe concludersi entro febbraio 2026.

Studio di sicurezza a lungo termine di KVD900

Località: Austria, Bulgaria, Francia, Germania, Grecia, Ungheria, Italia, Paesi Bassi, Polonia, Portogallo, Romania, Slovacchia, Spagna

Questo studio valuta la sicurezza a lungo termine di KVD900, un inibitore orale della callicreina plasmatica assunto come compressa rivestita con film, per il trattamento al bisogno degli attacchi in pazienti con HAE di tipo I o II.

I partecipanti devono avere almeno 12 anni e aver sperimentato almeno 2 attacchi documentati nei 3 mesi precedenti. Lo studio dovrebbe continuare fino a marzo 2026.

Studio sull’inibitore della C1-esterasi per il trattamento e la prevenzione

Località: Bulgaria, Romania

Questo studio valuta l’inibitore della C1-esterasi derivato dal plasma umano, somministrato tramite iniezione o infusione endovenosa, per determinare se è più efficace di un placebo nel alleviare i sintomi di un attacco acuto.

Per partecipare, i pazienti devono avere almeno 18 anni per la prima fase, o almeno 2 anni per la seconda fase. Lo studio dovrebbe concludersi entro dicembre 2025.

Studio sulla sicurezza a lungo termine di STAR-0215

Località: Bulgaria, Repubblica Ceca, Germania, Polonia

Questo studio si concentra sulla valutazione della sicurezza a lungo termine di STAR-0215 in adulti con angioedema ereditario. I partecipanti riceveranno dosi ripetute del farmaco per un periodo di tempo prolungato, con lo studio che dovrebbe continuare fino a marzo 2031.

Studio su Sebetralstat per bambini di età compresa tra 2 e 11 anni

Località: Francia, Germania, Italia

Questo studio valuta la sicurezza e la tollerabilità di Sebetralstat (noto anche come KVD900) in bambini di età compresa tra 2 e 11 anni con HAE di tipo I o II. Il farmaco viene assunto per via orale come compressa orodispersibile.

I partecipanti devono avere una diagnosi confermata di HAE e aver avuto almeno un attacco nell’anno precedente. Lo studio dovrebbe continuare fino ad agosto 2027.