Il linfoma follicolare è un tipo di tumore del sangue che spesso ritorna dopo il trattamento, richiedendo ai pazienti di affrontare molteplici cicli di terapia nel corso di molti anni. Quando la malattia diventa refrattaria o recidiva, la scelta del giusto approccio terapeutico diventa sempre più complessa, bilanciando il controllo della malattia con la qualità della vita.

Comprendere gli obiettivi del trattamento quando il linfoma ritorna o resiste

Il linfoma follicolare è riconosciuto come una malattia cronica con un andamento caratterizzato da remissioni e ricadute nel tempo. Il trattamento per la malattia recidivata o refrattaria si concentra su diversi obiettivi importanti. Lo scopo principale è controllare la progressione della malattia e ridurre il carico tumorale nell’organismo. Gestire i sintomi come linfonodi ingrossati, stanchezza, sudorazioni notturne e perdita di peso aiuta i pazienti a mantenere le loro attività quotidiane e il benessere generale.^[1]

Un altro obiettivo fondamentale è prolungare il tempo tra i trattamenti, conosciuto come sopravvivenza libera da progressione—il periodo durante il quale la malattia non peggiora. Poiché il linfoma follicolare è generalmente considerato incurabile, le strategie terapeutiche sono progettate per gestirlo come una condizione cronica piuttosto che per eliminarlo completamente. Questo significa che i pazienti possono ricevere terapie intermittenti per decenni, con il trattamento adattato in base ai sintomi, al carico di malattia e a quanto bene hanno funzionato le terapie precedenti.^[1][2]

Il panorama terapeutico per il linfoma follicolare recidivato e refrattario si è evoluto significativamente. Mentre i trattamenti standard approvati dalle società mediche rimangono importanti, i ricercatori stanno attivamente testando nuove terapie negli studi clinici. Questi trattamenti sperimentali includono farmaci mirati, immunoterapie e terapie cellulari che funzionano in modo diverso dalla chemioterapia tradizionale. La scelta del trattamento dipende fortemente da fattori come lo stadio della malattia, l’età e lo stato di salute generale del paziente, la presenza di altre condizioni mediche e la rapidità con cui la malattia è progredita dopo l’ultimo trattamento.^[1][12]

Un fattore importante nelle decisioni terapeutiche è il momento della recidiva della malattia. I pazienti che sperimentano una progressione della malattia entro 24 mesi dall’inizio della chemioterapia o entro 12 mesi dalla ricezione di rituximab tendono ad avere una prognosi peggiore. Questi pazienti hanno circa il 50% di sopravvivenza a cinque anni, che è significativamente inferiore rispetto a coloro che recidivano più tardi. Questo gruppo può beneficiare di approcci terapeutici più aggressivi o dell’arruolamento in studi clinici che testano terapie innovative.^[1][12]

Approcci terapeutici standard per la malattia recidivata e refrattaria

Quando il trattamento diventa necessario per il linfoma follicolare recidivato o refrattario, sono disponibili diverse opzioni consolidate. Il fondamento del trattamento standard tipicamente coinvolge gli anticorpi monoclonali anti-CD20, in particolare rituximab. Questo tipo di farmaco è progettato per riconoscere e legarsi a una proteina chiamata CD20 presente sulla superficie delle cellule tumorali. Una volta legato, rituximab marca queste cellule per la distruzione da parte del sistema immunitario del corpo.^[1][18]

Rituximab può essere somministrato da solo o in combinazione con farmaci chemioterapici. Le combinazioni chemioterapiche comuni includono bendamustina con rituximab, che ha mostrato efficacia nei pazienti che hanno avuto una recidiva. Un’altra opzione è R-CVP, che combina rituximab con ciclofosfamide, vincristina e prednisone. Il regime R-CHOP aggiunge doxorubicina a questo mix ed è talvolta utilizzato per i casi più aggressivi.^[18]

Un’altra opzione di anticorpo monoclonale è obinutuzumab, noto anche come Gazyva. Come rituximab, prende di mira il CD20 ma funziona in modo leggermente diverso. Può essere combinato con farmaci chemioterapici come bendamustina. La scelta tra rituximab e obinutuzumab può dipendere dai trattamenti precedenti del paziente e da quanto bene hanno risposto.^[18]

Per i pazienti con malattia localizzata—cioè quando il linfoma è limitato a un’area o a pochi linfonodi vicini—la radioterapia può essere un trattamento efficace. La radioterapia utilizza raggi ad alta energia per distruggere le cellule tumorali nell’area mirata. Questo approccio può talvolta produrre remissioni durature, particolarmente nella malattia recidivata in stadio precoce.^[7][17]

I farmaci di terapia mirata rappresentano un’altra importante categoria di trattamento standard. Questi medicinali sono progettati per interferire con molecole specifiche o vie metaboliche di cui le cellule tumorali hanno bisogno per crescere e sopravvivere. Per esempio, idelalisib (Zydelig) e copanlisib (Aliqopa) sono farmaci che bloccano certi enzimi chiamati PI3 chinasi, che aiutano le cellule tumorali a moltiplicarsi. Questi farmaci sono assunti per via orale o somministrati attraverso una flebo e possono essere efficaci quando il linfoma ha smesso di rispondere ad altri trattamenti.^[18]

Umbralisib è un’altra terapia mirata che funziona in modo simile bloccando la PI3 chinasi. Inoltre, tazemetostat (Tazverik) rappresenta una classe diversa di farmaco mirato. Inibisce un enzima chiamato EZH2, che è coinvolto nel controllare quali geni sono attivati o disattivati nelle cellule. Bloccando questo enzima, tazemetostat può rallentare la crescita tumorale in certi pazienti i cui tumori hanno specifici cambiamenti genetici.^[18]

La combinazione di rituximab con lenalidomide (Revlimid), spesso chiamata R², offre ancora un’altra opzione terapeutica. Lenalidomide è un farmaco immunomodulante che aiuta il sistema immunitario a combattere il cancro e può anche influenzare direttamente le cellule tumorali. Questa combinazione ha mostrato promesse negli studi clinici per il linfoma follicolare recidivato.^[18]

La durata del trattamento varia ampiamente a seconda del regime scelto. Alcuni trattamenti prevedono un numero fisso di cicli nel corso di diversi mesi, mentre altri possono continuare fino a quando la malattia progredisce o gli effetti collaterali diventano inaccettabili. Per esempio, le combinazioni chemioterapiche sono tipicamente somministrate in cicli ogni poche settimane per quattro-sei mesi. Le terapie mirate possono essere assunte continuativamente finché rimangono efficaci e tollerabili.^[1]

Tutti i trattamenti comportano potenziali effetti collaterali. La chemioterapia causa comunemente stanchezza, nausea, perdita di capelli e aumento del rischio di infezioni a causa della riduzione dei globuli bianchi. Rituximab e obinutuzumab possono causare reazioni durante o subito dopo la somministrazione, inclusi febbre, brividi e difficoltà respiratorie. Le terapie mirate possono causare diarrea, alterazioni della funzione epatica, infiammazione polmonare e aumento degli zuccheri nel sangue. La radioterapia può portare a cambiamenti della pelle nell’area trattata e stanchezza. I medici monitorano attentamente i pazienti durante il trattamento e possono adattare le dosi o fornire cure di supporto per gestire questi effetti collaterali.^[1][18]

Trattamenti innovativi testati negli studi clinici

La ricerca su nuovi trattamenti per il linfoma follicolare recidivato e refrattario è molto attiva, con numerose terapie promettenti in fase di valutazione negli studi clinici. Questi trattamenti sperimentali rappresentano diversi approcci per attaccare le cellule tumorali e possono offrire speranza ai pazienti la cui malattia non ha risposto alle terapie standard.

La terapia con cellule CAR-T è uno dei progressi più entusiasmanti nel trattamento del linfoma. Questo approccio prevede la raccolta delle cellule immunitarie del paziente chiamate cellule T, la loro modifica genetica in laboratorio per riconoscere e attaccare le cellule del linfoma, poi la loro reinfusione nel paziente. Le cellule T modificate sono dotate di un recettore speciale che prende di mira la proteina CD19 presente sulle cellule B, incluse le cellule del linfoma. Tre terapie con cellule CAR-T sono state testate o approvate per il linfoma follicolare: axicabtagene ciloleucel (Yescarta), tisagenlecleucel (Kymriah) e lisocabtagene maraleucel (Breyanzi).^[18]

Queste terapie vengono testate in studi clinici di Fase I, Fase II e Fase III. Gli studi di Fase I valutano principalmente la sicurezza e determinano la dose appropriata. Gli studi di Fase II valutano quanto bene il trattamento funziona nel controllare la malattia. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard esistenti. Le terapie con cellule CAR-T hanno mostrato risultati impressionanti negli studi clinici, con molti pazienti che raggiungono remissioni complete anche quando altri trattamenti hanno fallito. Tuttavia, possono causare gravi effetti collaterali, inclusa la sindrome da rilascio di citochine—una condizione in cui le cellule immunitarie attivate rilasciano grandi quantità di molecole infiammatorie—e complicazioni neurologiche.^[1][18]

Un’altra area promettente coinvolge farmaci che prendono di mira l’enzima EZH2. Tazemetostat è già stato approvato, ma i ricercatori continuano a studiarlo in combinazione con altri farmaci. EZH2 è parte di un sistema che controlla l’attività genetica modificando il modo in cui il DNA è impacchettato. Quando EZH2 è iperattivo o mutato, può promuovere la crescita tumorale. Inibendo questo enzima, tazemetostat può ripristinare la normale regolazione genetica e rallentare la crescita del tumore. Gli studi clinici hanno mostrato che tazemetostat può produrre risposte nei pazienti con linfoma follicolare fortemente pretrattato, particolarmente quelli i cui tumori portano mutazioni di EZH2.^[1][18]

Gli anticorpi bispecifici rappresentano un’altra classe innovativa di farmaci in fase di test negli studi. Questi anticorpi appositamente progettati possono legarsi simultaneamente a due bersagli diversi—tipicamente una proteina sulla cellula tumorale e un’altra su una cellula immunitaria. Avvicinando queste cellule, gli anticorpi bispecifici aiutano il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Diversi anticorpi bispecifici che prendono di mira CD20 sulle cellule del linfoma e CD3 sulle cellule T sono in varie fasi di test. I primi risultati degli studi clinici sono stati incoraggianti, mostrando risposte nei pazienti la cui malattia è progredita dopo molteplici trattamenti precedenti.^[12]

Gli inibitori della PI3 chinasi oltre a quelli già approvati sono anch’essi oggetto di studio. Copanlisib ha mostrato attività nel linfoma follicolare recidivato bloccando la via PI3K, che è importante per la sopravvivenza e la crescita delle cellule tumorali. Viene somministrato per via endovenosa piuttosto che per via orale, il che può offrire vantaggi per alcuni pazienti. Gli studi clinici hanno dimostrato che copanlisib può ridurre i tumori e fornire controllo della malattia nei pazienti che hanno ricevuto molteplici terapie precedenti.^[12][18]

Alcuni studi clinici stanno esplorando combinazioni di questi nuovi farmaci con trattamenti esistenti. Per esempio, i ricercatori stanno testando se l’aggiunta di terapie mirate all’immunoterapia può migliorare i risultati. Altri stanno studiando se somministrare questi farmaci in linee di trattamento più precoci, piuttosto che aspettare che molteplici terapie precedenti abbiano fallito, potrebbe essere più efficace.^[12]

La localizzazione degli studi clinici varia, con studi condotti presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. Alcuni studi sono specifici per determinate istituzioni, mentre altri coinvolgono più centri che collaborano insieme. Per essere idonei per uno studio, i pazienti tipicamente devono soddisfare criteri specifici riguardanti le caratteristiche della loro malattia, i trattamenti precedenti e lo stato di salute generale. Questi requisiti sono progettati per garantire la sicurezza del paziente e aiutare i ricercatori a rispondere a domande scientifiche specifiche.^[1]

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche, chiamato anche trapianto di midollo osseo, rimane un’opzione per pazienti selezionati con linfoma follicolare recidivato o refrattario, particolarmente quelli più giovani e con buono stato di salute generale. Questa procedura intensiva prevede l’uso di alte dosi di chemioterapia o radioterapia per distruggere le cellule tumorali, seguito dall’infusione di cellule staminali sane per ricostruire il sistema sanguigno e immunitario. Le cellule staminali possono provenire dal paziente (trapianto autologo) o da un donatore (trapianto allogenico). Mentre il trapianto può produrre remissioni durature, comporta rischi significativi incluse infezioni, malattia del trapianto contro l’ospite (nei trapianti da donatore) e danni agli organi.^[1]

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia con anticorpi monoclonali
  • Rituximab (Rituxan) prende di mira la proteina CD20 sulle cellule tumorali, marcandole per la distruzione da parte del sistema immunitario
  • Obinutuzumab (Gazyva) prende di mira anch’esso il CD20 ma con un meccanismo d’azione diverso
  • Possono essere utilizzati da soli o in combinazione con la chemioterapia
  • Possono causare reazioni durante l’infusione, febbre, brividi e aumento del rischio di infezioni
• Combinazioni chemioterapiche
  • Bendamustina con rituximab o obinutuzumab per la malattia recidivata
  • R-CVP (rituximab, ciclofosfamide, vincristina, prednisone)
  • R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone)
  • Regimi a base di fludarabina per certi pazienti
  • Gli effetti collaterali comuni includono stanchezza, nausea, perdita di capelli e riduzione dei valori ematici
• Terapia mirata
  • Inibitori della PI3 chinasi (idelalisib, copanlisib, umbralisib) bloccano gli enzimi necessari per la crescita delle cellule tumorali
  • Tazemetostat inibisce l’enzima EZH2 coinvolto nella regolazione genetica
  • Lenalidomide combinata con rituximab aiuta il sistema immunitario a combattere il cancro
  • Gli effetti collaterali variano in base al farmaco ma possono includere diarrea, alterazioni epatiche, infiammazione polmonare
• Terapia con cellule CAR-T
  • Axicabtagene ciloleucel (Yescarta), tisagenlecleucel (Kymriah) e lisocabtagene maraleucel (Breyanzi)
  • Le cellule T del paziente sono modificate per riconoscere e attaccare le cellule tumorali CD19-positive
  • Possono produrre remissioni complete nei pazienti fortemente pretrattati
  • Potenziali gravi effetti collaterali includono la sindrome da rilascio di citochine e problemi neurologici
• Radioterapia
  • Utilizza raggi ad alta energia per distruggere le cellule tumorali in aree localizzate
  • Particolarmente efficace per la malattia recidivata in stadio precoce o localizzata
  • Può talvolta produrre remissioni durature
  • Gli effetti collaterali includono cambiamenti della pelle e stanchezza nelle aree trattate
• Trapianto di cellule staminali
  • Il trapianto autologo utilizza le cellule staminali del paziente stesso
  • Il trapianto allogenico utilizza cellule staminali di un donatore
  • Riservato a pazienti selezionati con buono stato di salute generale
  • Può produrre controllo della malattia a lungo termine ma comporta rischi significativi