Il linfoma centrofollicolare è un tumore del sangue complesso che ha origine dai globuli bianchi nel sistema linfatico. Quando questa malattia ritorna dopo il trattamento o smette di rispondere alla terapia, entra in una fase chiamata malattia recidivata o refrattaria, portando sfide uniche che richiedono un’attenta attenzione medica e decisioni terapeutiche ponderate.

Comprendere il Linfoma Centrofollicolare: Le Basi

Il linfoma centrofollicolare è un tipo di tumore del sangue che si sviluppa quando alcuni globuli bianchi chiamati linfociti, che normalmente aiutano a combattere le infezioni, iniziano a crescere in modo incontrollato. Queste cellule anomale sono un tipo specifico di globuli bianchi noti come cellule B, e si raggruppano insieme in ammassi o “follicoli” all’interno di strutture chiamate linfonodi, che sono piccoli organi a forma di fagiolo sparsi in tutto il corpo come parte del sistema immunitario.^[1][2]

Questa malattia è classificata come un linfoma non-Hodgkin, il che significa che è uno dei diversi tipi di tumore che colpiscono il sistema linfatico ma distinto dal linfoma di Hodgkin. Il linfoma centrofollicolare si distingue come la seconda forma più comune di linfoma non-Hodgkin in generale e la più frequentemente diagnosticata tra i tipi a crescita più lenta, o indolenti, di linfoma.^[1][8]

Le cellule B tumorali nel linfoma centrofollicolare provengono da quelle che sono note come cellule del centro germinativo all’interno dei linfonodi. Queste includono due tipi di cellule: i centrociti (cellule più piccole e incise) e i centroblasti (cellule più grandi non incise). La malattia prende il nome dal modello di crescita follicolare, o nodulare, che queste cellule anomale tipicamente formano quando si raggruppano insieme.^[1][5]

Epidemiologia: Chi Sviluppa il Linfoma Centrofollicolare?

Il linfoma centrofollicolare rappresenta approssimativamente dal 20 al 30 percento di tutti i casi di linfoma non-Hodgkin negli Stati Uniti e in Europa, costituendo una porzione significativa delle diagnosi di linfoma.^[6][8] Solo negli Stati Uniti ci sono circa 15.000-20.000 nuove diagnosi di linfoma centrofollicolare ogni anno.^[7]

La malattia mostra un modello chiaro in termini di chi colpisce. Si verifica equamente negli uomini e nelle donne, senza alcuna preponderanza di sesso segnalata, ma la probabilità di sviluppare il linfoma centrofollicolare aumenta significativamente con l’età.^[8] L’età mediana alla diagnosi è intorno ai 59-63 anni, il che significa che la maggior parte delle persone ha tra i sessanta e i sessantacinque anni quando scopre per la prima volta di avere la malattia.^[12][3]

L’incidenza del linfoma centrofollicolare varia anche tra diversi gruppi razziali ed etnici. La malattia è più comune tra gli individui di razza bianca, e l’incidenza annuale è rimasta relativamente stabile nel tempo a circa 3,18 casi per 100.000 persone.^[13]

Per quanto riguarda la sopravvivenza a lungo termine, il linfoma centrofollicolare ha visto miglioramenti negli anni. Storicamente, la sopravvivenza mediana era di circa 8-10 anni, ma con i trattamenti più recenti sviluppati dall’introduzione del rituximab (un farmaco importante usato per trattare questa malattia), la sopravvivenza complessiva è aumentata ulteriormente. Più del 90 percento dei pazienti sopravvive oltre i 5 anni dalla diagnosi iniziale, e la sopravvivenza complessiva mediana è ora di circa 14 anni.^[8][12]

Cause: Cosa Porta al Linfoma Centrofollicolare?

Le cause esatte del linfoma centrofollicolare rimangono poco chiare, e in molti casi non è possibile identificare una causa specifica.^[3] Tuttavia, i ricercatori hanno identificato diversi cambiamenti biologici chiave che sembrano guidare lo sviluppo di questa malattia.

Una caratteristica distintiva del linfoma centrofollicolare è un’anomalia genetica specifica chiamata traslocazione t(14;18), che si verifica in circa l’85-90 percento dei casi. Questo cambiamento cromosomico avviene quando pezzi di due cromosomi diversi si scambiano di posto durante un normale processo di sviluppo delle cellule immunitarie.^[1][8] La traslocazione fa sì che un gene chiamato BCL2 sia posizionato accanto a un altro gene chiamato IGH (gene della catena pesante dell’immunoglobulina). Questo riposizionamento fa sì che il gene BCL2 diventi iperattivo, producendo troppa proteina chiamata Bcl-2. Questa proteina aiuta le cellule a sopravvivere impedendo loro di morire naturalmente, un processo chiamato apoptosi. Quando le cellule che dovrebbero morire continuano a sopravvivere e moltiplicarsi, può svilupparsi un tumore.^[1]

È interessante notare che la traslocazione t(14;18) da sola non causa lo sviluppo del linfoma centrofollicolare. Gli scienziati hanno scoperto che le cellule positive per t(14;18) possono esistere in persone sane che non sviluppano mai il linfoma. Tuttavia, avere un’alta frequenza di queste cellule nel sangue sembra aumentare il rischio di sviluppare eventualmente il linfoma centrofollicolare anni dopo.^[8]

Oltre al cambiamento del BCL2, i ricercatori hanno scoperto che le mutazioni nei geni responsabili della modifica del modo in cui il DNA è impacchettato ed espresso (chiamate modifiche epigenetiche) sono comuni nel linfoma centrofollicolare. Queste “epimutazioni” colpiscono geni tra cui KMT2D, CREBBP ed EZH2, che aiutano a controllare come altri geni vengono attivati o disattivati. Queste mutazioni sono considerate una seconda caratteristica distintiva del linfoma centrofollicolare.^[1][5]

È importante notare che questi cambiamenti genetici avvengono in qualche momento durante la vita di una persona e non sono ereditati dai genitori. Il linfoma centrofollicolare non è una condizione trasmessa attraverso le famiglie.^[7]

Fattori di Rischio: Chi Ha Più Probabilità di Sviluppare Questa Malattia?

Diversi fattori possono aumentare il rischio di una persona di sviluppare il linfoma centrofollicolare, anche se avere questi fattori di rischio non significa che qualcuno svilupperà sicuramente la malattia.

L’età è uno dei fattori di rischio più forti. Le persone di età pari o superiore a 65 anni hanno significativamente più probabilità di sviluppare il linfoma centrofollicolare rispetto agli individui più giovani.^[7] La malattia può verificarsi nei bambini, ma il linfoma centrofollicolare pediatrico è così diverso dalla forma adulta che i ricercatori lo considerano un tipo di tumore completamente separato. A differenza del linfoma centrofollicolare degli adulti, la versione infantile è spesso curabile.^[7]

La razza e l’etnia giocano un ruolo, con gli individui di razza bianca che ricevono questa diagnosi più frequentemente rispetto alle persone di altri background razziali.^[1][13]

Alcune condizioni mediche che colpiscono il sistema immunitario possono aumentare il rischio. Le persone che vivono con HIV, artrite reumatoide, lupus o celiachia—tutte condizioni che riguardano il sistema immunitario—possono avere una maggiore probabilità di sviluppare il linfoma centrofollicolare.^[3][8] Allo stesso modo, gli individui che hanno ricevuto trapianti di organi e prendono farmaci immunosoppressori per prevenire il rigetto, o quelli con immunodeficienze congenite, affrontano un rischio maggiore, anche se i linfomi associati a queste condizioni sono spesso tipi più aggressivi.^[8]

Avere una storia familiare di linfoma può anche aumentare il rischio.^[3] Inoltre, l’esposizione a certi prodotti chimici sul posto di lavoro, come defolianti tipo l’Agente Orange o tinture per capelli, è stata associata al rischio di linfoma, anche se questi prodotti chimici sono più fortemente collegati a tipi di linfoma aggressivi.^[8]

Vari virus sono stati implicati nello sviluppo del linfoma, inclusi il virus di Epstein-Barr, il virus linfotropico umano delle cellule T tipo I, l’herpesvirus umano-8 e i virus dell’epatite B e C. Tuttavia, questi virus sono per lo più collegati a linfomi diffusi o di alto grado piuttosto che al linfoma centrofollicolare specificamente.^[8]

Sintomi: Come Si Manifesta il Linfoma Centrofollicolare?

Il linfoma centrofollicolare è noto per essere un tumore a crescita lenta, e molte persone con questa malattia non sperimentano alcun sintomo quando viene scoperta per la prima volta. Infatti, il linfoma viene talvolta trovato durante esami del sangue di routine o test di imaging eseguiti per ragioni completamente non correlate.^[6][8]

Quando i sintomi compaiono, spesso si sviluppano gradualmente nel tempo. Il segno più comune e tipicamente il primo è il gonfiore indolore dei linfonodi nel collo, nell’ascella o nell’inguine. Questi linfonodi gonfi sono persistenti, il che significa che non scompaiono da soli, e continuano a crescere lentamente nel corso di settimane o mesi.^[3][6][7]

Altri sintomi che possono verificarsi includono affaticamento o una sensazione generale di stanchezza che non migliora con il riposo. Alcune persone sperimentano una perdita di peso inspiegabile, in particolare perdendo il 10 percento o più del loro peso corporeo negli ultimi sei mesi senza cercare di fare una dieta o cambiare le abitudini alimentari.^[3][6][7]

Le sudorazioni notturne—episodi di sudorazione durante il sonno che possono essere abbastanza gravi da inzuppare i vestiti da notte e la biancheria da letto—sono un altro possibile sintomo. Può verificarsi anche febbre senza alcun segno di infezione. Alcune persone possono sentire brividi o sperimentare mancanza di respiro, specialmente se il linfoma colpisce i linfonodi nel torace.^[3][8]

Quando i linfonodi o la milza si ingrossano nell’addome, una persona potrebbe sentirsi piena rapidamente mentre mangia o provare disagio addominale. Se la milza si ingrandisce in modo significativo, può causare una sensazione di pienezza o pressione nella parte superiore sinistra della pancia.^[6][7]

Poiché il linfoma centrofollicolare colpisce il sistema immunitario, alcune persone sperimentano infezioni ricorrenti a causa di una funzione immunitaria indebolita.^[6] In stadi più avanzati, se la malattia colpisce il midollo osseo (dove vengono prodotte le cellule del sangue), possono svilupparsi sintomi correlati a bassi conteggi delle cellule del sangue, come anemia (che causa affaticamento), leucopenia (bassi globuli bianchi che portano a infezioni) o trombocitopenia (basse piastrine che causano lividi o sanguinamenti facili). Tuttavia, questi sintomi correlati al midollo osseo sono rari alla diagnosi iniziale e si verificano tipicamente solo in stadi successivi.^[8]

Prevenzione: Il Linfoma Centrofollicolare Può Essere Prevenuto?

Attualmente non esistono strategie comprovate per prevenire il linfoma centrofollicolare. Poiché le cause esatte della malattia rimangono poco chiare e i cambiamenti genetici che portano al linfoma centrofollicolare si verificano spontaneamente durante la vita di una persona piuttosto che essere ereditati, non ci sono misure preventive specifiche come vaccinazioni o cambiamenti nello stile di vita che possano impedire in modo affidabile lo sviluppo della malattia.^[3]

Per le persone che hanno certi fattori di rischio, come malattie autoimmuni o coloro che assumono farmaci immunosoppressori dopo trapianti di organi, il monitoraggio medico regolare può aiutare con la diagnosi precoce, ma questo non previene il verificarsi della malattia. Allo stesso modo, sebbene evitare esposizioni chimiche note associate al rischio di linfoma (come certi prodotti chimici sul posto di lavoro) possa teoricamente ridurre il rischio, non c’è garanzia che questo preverrà specificamente il linfoma centrofollicolare.^[8]

L’enfasi nel linfoma centrofollicolare è sulla diagnosi precoce e sulla gestione appropriata piuttosto che sulla prevenzione. Se hai fattori di rischio o sviluppi sintomi persistenti come linfonodi gonfi, cercare una valutazione medica tempestiva è importante. La diagnosi precoce e il monitoraggio attento, anche senza trattamento immediato, possono portare a risultati migliori a lungo termine.^[6]

Fisiopatologia: Come la Malattia Colpisce il Corpo

Il linfoma centrofollicolare inizia nelle cellule B che fanno parte dei centri germinativi all’interno dei linfonodi. I centri germinativi sono aree specializzate dove le cellule B normalmente vanno per maturare e sviluppare la capacità di produrre anticorpi che combattono le infezioni. Nel linfoma centrofollicolare, qualcosa va storto durante questo processo di maturazione.^[1][5]

Gli scienziati credono che il processo della malattia inizi molto presto nelle cellule B precursori situate nel midollo osseo. Queste cellule immature acquisiscono la traslocazione t(14;18) durante il normale sviluppo del sistema immunitario. La traslocazione avviene durante un processo chiamato ricombinazione V(D)J, che è il modo in cui le cellule B normalmente riorganizzano i loro geni per creare anticorpi diversi. Nel linfoma centrofollicolare, questo processo va male, causando la rilocazione del gene BCL2 vicino al gene IGH.^[1][5]

Dopo aver acquisito questo cambiamento genetico iniziale, le cellule B colpite migrano dal midollo osseo ai linfonodi, dove continuano la loro maturazione attraverso la reazione del centro germinativo. Durante questo tempo nei linfonodi, le cellule acquisiscono ulteriori anomalie genetiche ed epigenetiche che promuovono ulteriormente lo sviluppo del tumore. Questi cambiamenti aggiuntivi includono mutazioni nei geni che controllano come il DNA è impacchettato e come i geni vengono attivati o disattivati.^[5]

La proteina BCL2 prodotta dal gene traslocato impedisce alle cellule di subire l’apoptosi (morte cellulare programmata), che è il modo normale del corpo di rimuovere le cellule vecchie o danneggiate. Quando queste cellule B anomale non possono morire naturalmente, si accumulano e continuano a dividersi, portando alla formazione di tumori.^[1][8]

Man mano che il linfoma centrofollicolare progredisce, le cellule B anomale tipicamente crescono in un modello follicolare o nodulare che imita la struttura dei normali centri germinativi, motivo per cui la malattia è chiamata linfoma “centrofollicolare”. Le cellule possono diffondersi a più gruppi di linfonodi in tutto il corpo, e in molti casi si diffondono anche al midollo osseo, alla milza e al sangue. Al momento della diagnosi nella maggior parte delle persone, la malattia si è già diffusa in più aree del corpo, con la maggior parte dei pazienti che ha una malattia di Stadio III o IV.^[2][7]

Nonostante sia diffuso, il linfoma centrofollicolare tipicamente cresce lentamente a causa della sua natura indolente. Le cellule si dividono a un ritmo più lento rispetto ai linfomi aggressivi, motivo per cui molte persone possono avere la malattia per mesi o anni senza sintomi. Le cellule tumorali nel linfoma centrofollicolare esprimono marcatori che mostrano la loro origine dal centro germinativo, incluse proteine chiamate CD10, BCL2 e BCL6, mentre tipicamente mancano certi altri marcatori come CD5 e CD43.^[13]

In alcuni casi, il linfoma centrofollicolare può subire una trasformazione in un tipo più aggressivo di linfoma, più comunemente il linfoma diffuso a grandi cellule B. Questa trasformazione comporta l’acquisizione di ulteriori cambiamenti genetici che causano alle cellule di crescere più velocemente e comportarsi in modo più aggressivo. Quando questo accade, il decorso della malattia cambia significativamente, richiedendo approcci terapeutici diversi e più intensivi.^[1][7]

Comprendere il Linfoma Centrofollicolare Recidivato e Refrattario

Il linfoma centrofollicolare è generalmente considerato una malattia incurabile, il che significa che mentre i trattamenti possono controllarla efficacemente, il tumore spesso ritorna a un certo punto. Quando la malattia ritorna dopo il trattamento, si chiama linfoma centrofollicolare recidivato. Quando la malattia non risponde affatto al trattamento o la risposta non dura molto a lungo, viene descritta come linfoma centrofollicolare refrattario.^[18]

La malattia segue quello che i medici chiamano un “decorso recidivante e remittente”, il che significa che attraversa cicli di risposta al trattamento (remissione) e poi ritorna (recidiva). Questo modello può continuare per molti anni, con i pazienti che necessitano di terapia intermittente per decenni di convivenza con la condizione.^[1]

Sebbene molti pazienti ottengano una remissione che dura anni dopo il loro trattamento iniziale, la malattia spesso ritorna alla fine. Per i pazienti che recidivano, le terapie di seconda linea (trattamenti somministrati quando il primo trattamento smette di funzionare) hanno spesso successo nell’ottenere un’altra remissione. La sfida è che con ogni recidiva successiva, la durata della risposta può diventare più breve, anche se questo non è sempre il caso.^[18]

Non tutti coloro che sperimentano una recidiva necessitano di un trattamento immediato. Se la malattia recidivata non causa sintomi, i medici possono raccomandare un approccio chiamato “sorveglianza attiva”, noto anche come “osserva e aspetta” o “attesa vigile”. Con questa strategia, la salute complessiva del paziente e la malattia vengono monitorate attraverso visite di controllo regolari e vari test, come esami del sangue e scansioni di imaging. Il trattamento attivo viene iniziato solo se il paziente inizia a sviluppare sintomi correlati al linfoma o se i test mostrano che la malattia sta progredendo rapidamente.^[1][18]

Quando è necessario il trattamento per il linfoma centrofollicolare recidivato o refrattario, diversi fattori influenzano la scelta della terapia. Questi includono l’età del paziente, lo stato di salute generale, la presenza di altre condizioni mediche (comorbilità), i sintomi attuali, quanto bene il paziente può svolgere le attività quotidiane (stato di performance), quanta malattia è presente (carico della malattia) e quanto è durata la remissione dal trattamento precedente.^[1][18]

Molte delle stesse terapie utilizzate per i pazienti di nuova diagnosi possono anche essere utilizzate per trattare la malattia recidivata o refrattaria. Queste includono varie combinazioni di chemioterapia, farmaci immunoterapici, farmaci di terapia mirata e radioterapia. Tuttavia, sono disponibili anche ulteriori opzioni di trattamento specificamente per i pazienti la cui malattia è ritornata o non ha mai risposto bene alla terapia iniziale.^[18]

Per il trattamento di terza linea (trattamento somministrato quando sia il primo che il secondo trattamento hanno fallito), non esiste un unico standard di cura stabilito. I medici devono scegliere tra diversi tipi di terapie con profili di sicurezza, schemi posologici ed efficacia variabili. La selezione dipende fortemente da fattori individuali del paziente, come se il paziente sia anziano con più altre condizioni di salute, o più giovane con una malattia progredita rapidamente, così come le preferenze del paziente riguardo agli schemi di trattamento e alle considerazioni sulla qualità della vita.^[12]

Gli approcci terapeutici più recenti per il linfoma centrofollicolare recidivato o refrattario includono farmaci mirati che funzionano in modi specifici per combattere il tumore, come farmaci chiamati inibitori di PI3K e inibitori di EZH2. Più recentemente, approcci immunoterapici avanzati come la terapia con cellule CAR-T, che comporta la modifica delle proprie cellule immunitarie del paziente per riconoscere e attaccare le cellule del linfoma, sono diventati disponibili per certi pazienti con malattia recidivata o refrattaria.^[1][18]

Vivere con il linfoma centrofollicolare recidivato o refrattario presenta sfide uniche. La natura cronica della malattia significa che i pazienti e le loro famiglie devono adattarsi a una relazione a lungo termine con il tumore e i suoi trattamenti. Le considerazioni sulla qualità della vita diventano sempre più importanti man mano che la malattia attraversa più recidive, e molti pazienti beneficiano di servizi di supporto, incluso il coordinamento con infermieri navigatori oncologici che aiutano a gestire le complessità delle cure attraverso più linee di trattamento.^[12]