Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica e quando è consigliabile

Il linfoma centrofollicolare è un tipo di tumore che colpisce i globuli bianchi chiamati linfociti B, che sono una parte importante del vostro sistema immunitario e aiutano a combattere le infezioni. Questo tumore si sviluppa lentamente nella maggior parte dei casi, ma può tornare dopo il trattamento o smettere del tutto di rispondere alla terapia. Quando questo accade, lo chiamiamo linfoma centrofollicolare refrattario o recidivato.^[1]

Le persone con linfoma centrofollicolare dovrebbero cercare ulteriori test diagnostici ogni volta che notano la ricomparsa dei sintomi dopo un periodo in cui si sentivano bene, o quando i sintomi non sono mai completamente scomparsi nonostante il trattamento. I segnali di allarme comuni includono gonfiore indolore dei linfonodi nel collo, nelle ascelle o nell’inguine che non scompare, stanchezza persistente che interferisce con le attività quotidiane, perdita di peso inspiegabile (soprattutto la perdita del 10 percento o più del peso corporeo senza provare), febbre senza segni di infezione e sudorazioni notturne che bagnano le lenzuola.^[2][3]

È particolarmente importante consultare il medico se questi sintomi si sviluppano entro i primi due anni dopo aver completato la chemioterapia o entro 12 mesi dopo il trattamento con un farmaco chiamato rituximab. La ricerca mostra che le persone la cui malattia ritorna così rapidamente possono avere un decorso più impegnativo davanti a sé, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni di circa il 50 percento rispetto a coloro la cui malattia rimane silente più a lungo.^[1] Il rilevamento precoce della recidiva o della malattia refrattaria consente al vostro team medico di adattare il piano di trattamento e possibilmente di farvi partecipare a studi clinici che testano terapie più recenti.

Anche se non avete sintomi ma i vostri test di follow-up di routine mostrano cambiamenti preoccupanti—come linfonodi in rapida crescita, livelli in aumento di una sostanza chiamata lattato deidrogenasi (LDH) nel sangue, o segni che il tumore sta interessando il midollo osseo—il medico potrebbe raccomandare test diagnostici per capire meglio cosa sta succedendo.^[7] A volte il linfoma centrofollicolare può trasformarsi in un tipo più aggressivo di linfoma chiamato linfoma diffuso a grandi cellule B, e scoprirlo precocemente è fondamentale per pianificare il trattamento.^[5]

Metodi diagnostici per identificare e distinguere la malattia

Esame fisico e anamnesi medica

Quando vi recate dal medico con preoccupazioni riguardo al linfoma centrofollicolare, il primo passo è sempre un esame fisico accurato. Il medico palperà attentamente le aree del corpo dove si trovano i linfonodi—in particolare collo, ascelle, inguine e addome—controllando eventuali ingrossamenti o gonfiori. Il linfoma centrofollicolare causa tipicamente un gonfiore indolore, il che lo distingue dalle infezioni che di solito rendono i linfonodi dolenti e doloranti.^[6][7]

Durante questo esame, il medico controllerà anche se la milza o il fegato risultano più grandi del normale premendo delicatamente sull’addome. Un ingrossamento della milza può essere un segno che il linfoma si è diffuso oltre i linfonodi. Il medico farà domande dettagliate sui vostri sintomi: quando sono iniziati? Avete notato febbre, sudorazioni notturne o perdita di peso? Vi siete sentiti più stanchi del solito? Queste domande aiutano a tracciare un quadro di come la malattia potrebbe interessare il vostro corpo e se sta crescendo in modo più aggressivo.^[3][17]

Biopsia del linfonodo

Il modo più definitivo per diagnosticare il linfoma centrofollicolare—e per determinare se è tornato o è cambiato—è attraverso una biopsia del linfonodo. Questa procedura comporta la rimozione di tutto o parte di un linfonodo gonfio in modo che gli specialisti possano esaminare il tessuto al microscopio. Se un linfonodo è facile da raggiungere, il chirurgo potrebbe rimuovere l’intero linfonodo. Se si trova più in profondità nel corpo, si può usare un ago speciale per prelevare un piccolo campione attraverso la pelle, una tecnica chiamata agoaspirato.^[2][17]

In laboratorio, gli esperti osservano il modello di crescita cellulare all’interno del linfonodo. Il linfoma centrofollicolare prende il nome dal fatto che le cellule anomale tipicamente crescono in gruppi chiamati follicoli, che appaiono come piccole formazioni rotonde che ricordano le normali strutture nei linfonodi chiamate centri germinativi. Lo specialista conterà anche quante grandi cellule anomale, chiamate centroblasti, sono presenti rispetto alle cellule più piccole chiamate centrociti. Questo conteggio determina il grado del vostro linfoma centrofollicolare—i gradi I e II hanno meno cellule grandi e crescono più lentamente, mentre il grado III ha più cellule grandi e può comportarsi in modo più aggressivo.^[5][13]

Poiché il linfoma centrofollicolare a volte può trasformarsi in un linfoma a crescita più rapida, spesso si raccomanda una nuova biopsia se la malattia recidiva, specialmente se i sintomi sembrano peggiori di prima o se sviluppate nuovi sintomi come noduli in rapida crescita, febbre o perdita di peso improvvisa. La biopsia può rivelare se le cellule tumorali hanno cambiato il loro aspetto o comportamento, il che cambierebbe il vostro piano di trattamento.^[1]

Esami del sangue

Gli esami del sangue sono una parte essenziale della diagnosi e del monitoraggio del linfoma centrofollicolare. Il medico ordinerà un emocromo completo per misurare i livelli dei diversi tipi di cellule del sangue nel corpo. Il linfoma centrofollicolare può interessare il midollo osseo, dove vengono prodotte le cellule del sangue, quindi potreste avere globuli rossi bassi (causando anemia e stanchezza), globuli bianchi bassi (aumentando il rischio di infezioni) o piastrine basse (che aiutano il sangue a coagulare).^[7][8]

Un altro importante esame del sangue misura il lattato deidrogenasi (LDH), un enzima che può essere elevato quando le cellule del linfoma crescono rapidamente o quando il tumore si sta trasformando in un tipo più aggressivo. Livelli più alti di LDH possono segnalare che la malattia sta diventando più difficile da controllare.^[7][17]

Il medico potrebbe anche testare la funzionalità renale ed epatica, poiché il linfoma a volte può interessare questi organi, e la loro salute è importante per determinare quali trattamenti potete ricevere in sicurezza. Gli esami del sangue possono anche aiutare a escludere infezioni o altre condizioni che potrebbero causare sintomi simili, come la mononucleosi o altre malattie virali che possono far gonfiare temporaneamente i linfonodi.^[1]

Test di imaging

I test di imaging creano immagini dettagliate dell’interno del corpo, aiutando i medici a vedere dove si trova il linfoma e quanto del corpo interessa. I test di imaging più comunemente usati per il linfoma centrofollicolare sono la tomografia computerizzata (TC) e la tomografia a emissione di positroni (PET).^[6][8]

Una TC utilizza raggi X presi da molti angoli per creare immagini in sezione trasversale del corpo, come fette di pane in una pagnotta. Può mostrare linfonodi ingrossati nel torace, nell’addome e nella pelvi—aree dove il linfoma centrofollicolare si diffonde comunemente. Una PET utilizza una piccola quantità di zucchero radioattivo che le cellule tumorali assorbono più facilmente delle cellule normali. Lo scanner crea quindi immagini che mostrano “punti caldi” dove lo zucchero si è concentrato, rivelando il tumore attivo. I medici spesso combinano le scansioni PET e TC in un unico test (chiamato PET-TC) per ottenere sia informazioni anatomiche che metaboliche sul linfoma.^[17]

Questi test di imaging sono particolarmente utili per confrontare come appare la malattia ora rispetto a come appariva dopo l’ultimo trattamento. Se i linfonodi che erano rimpiccioliti con il trattamento ora stanno crescendo di nuovo, o se appaiono nuove aree di coinvolgimento, questo indica una malattia recidivata. Se i linfonodi non si sono mai completamente rimpiccioliti o stanno crescendo durante il trattamento, questo suggerisce una malattia refrattaria.^[1]

Biopsia del midollo osseo

Una biopsia del midollo osseo comporta il prelievo di un piccolo campione del tessuto molle e spugnoso all’interno delle ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue. Questo test aiuta a determinare se il linfoma centrofollicolare si è diffuso al midollo osseo, cosa che accade in un numero significativo di pazienti. La procedura viene solitamente eseguita sull’osso dell’anca. Il medico anestetizzerà l’area e utilizzerà un ago speciale per raccogliere un piccolo nucleo di tessuto midollare e un po’ di midollo osseo liquido.^[17][7]

L’esame del midollo osseo al microscopio può rivelare se sono presenti cellule del linfoma e quante ce ne sono. Il coinvolgimento del midollo osseo è importante per la stadiazione della malattia—sapere quanto si è diffusa—e può anche spiegare sintomi come anemia, stanchezza o infezioni frequenti se le cellule tumorali stanno occupando lo spazio delle normali cellule che formano il sangue.^[5][8]

Immunofenotipizzazione e test molecolari

Una volta raccolti i campioni di tessuto, test di laboratorio specializzati aiutano a confermare la diagnosi e a comprendere la biologia del linfoma. L’immunofenotipizzazione utilizza anticorpi per identificare proteine specifiche sulla superficie delle cellule tumorali. Le cellule del linfoma centrofollicolare esprimono tipicamente proteine chiamate CD19, CD20, CD10, BCL2 e BCL6. Questi marcatori dicono ai medici che il tumore ha avuto origine dalle cellule B nel centro germinativo dei linfonodi e aiutano a distinguere il linfoma centrofollicolare da altri tipi di linfoma.^[5][13]

I test genetici e molecolari cercano anomalie specifiche all’interno delle cellule tumorali. Circa l’85-90 percento delle persone con linfoma centrofollicolare ha un cambiamento cromosomico chiamato traslocazione t(14;18). Questo scambio genetico fa sì che le cellule producano troppa proteina chiamata BCL2, che impedisce alle cellule tumorali di morire quando normalmente dovrebbero. Identificare questa traslocazione aiuta a confermare la diagnosi, anche se la sua sola presenza non significa che avete il cancro—alcune persone sane portano questo cambiamento genetico in un piccolo numero delle loro cellule senza mai sviluppare un linfoma.^[1][5][8]

Altri test genetici cercano mutazioni in geni con nomi complessi come KMT2D, CREBBP ed EZH2, che sono coinvolti nel controllo di come i geni vengono attivati e disattivati. Queste cosiddette mutazioni epigenetiche sono comuni nel linfoma centrofollicolare e aiutano gli scienziati a capire perché il tumore si sviluppa. Alcune di queste mutazioni possono anche prevedere quanto bene funzioneranno certi trattamenti più recenti.^[1][5]

Distinguere la malattia recidivata da quella refrattaria

Capire se il linfoma centrofollicolare è recidivato o refrattario richiede di esaminare la vostra storia di trattamento e come la malattia ha risposto nel tempo. La malattia recidivata significa che il linfoma è scomparso o si è rimpicciolito significativamente dopo il trattamento (uno stato chiamato remissione) ma poi è tornato dopo un periodo di mesi o anni. La malattia refrattaria significa che il linfoma non ha mai risposto completamente al trattamento, o la risposta è stata così breve che essenzialmente non ha funzionato.^[18]

Il medico esaminerà le vostre precedenti scansioni di imaging, esami del sangue e risultati delle biopsie per confrontare la malattia ora con come appariva prima e dopo il trattamento. Se avete avuto una scomparsa completa di tutti i segni di cancro che è durata per diversi anni prima che i sintomi tornassero, quella è una malattia recidivata. Se i linfonodi si sono ridotti solo parzialmente con il trattamento, o se hanno iniziato a crescere di nuovo entro poche settimane o mesi, questo è più coerente con una malattia refrattaria.^[1][12]

Il momento della recidiva ha implicazioni importanti per la prognosi. La ricerca ha dimostrato che le persone il cui linfoma centrofollicolare progredisce entro 24 mesi dall’inizio della chemioterapia, o entro 12 mesi dal trattamento con rituximab, tendono ad avere una malattia più aggressiva e risultati peggiori. Questo è talvolta chiamato progressione precoce o progressione della malattia entro 24 mesi (POD24), e identificarlo aiuta i medici a comprendere l’urgenza di trovare un trattamento efficace.^[1][12][19]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Gli studi clinici sono ricerche che testano nuovi trattamenti o combinazioni di trattamenti per trovare modi migliori di aiutare i pazienti con linfoma centrofollicolare. Se avete una malattia recidivata o refrattaria, il medico potrebbe suggerire di iscrivervi a uno studio clinico, specialmente se i trattamenti standard non hanno funzionato bene. Tuttavia, gli studi clinici hanno requisiti specifici, chiamati criteri di eleggibilità, che determinano chi può partecipare. I test diagnostici svolgono un ruolo cruciale nel determinare se siete idonei.^[12]

Conferma della diagnosi e dello stato della malattia

Prima di poter partecipare a uno studio clinico per il linfoma centrofollicolare refrattario, dovrete avere la diagnosi confermata attraverso una biopsia che mostri chiaramente il linfoma centrofollicolare. Gli studi tipicamente richiedono che la biopsia sia recente—spesso entro pochi mesi—per assicurare che la malattia non si sia trasformata in un tipo diverso di linfoma. Alcuni studi escludono specificamente i pazienti il cui linfoma centrofollicolare si è trasformato in linfoma diffuso a grandi cellule B, mentre altri possono includere entrambi i tipi.^[1][12]

Il tessuto della biopsia sarà sottoposto agli stessi test di immunofenotipizzazione e molecolari descritti in precedenza per confermare che il linfoma ha le caratteristiche studiate nello studio. Ad esempio, uno studio che testa un farmaco che colpisce la proteina CD20 richiederà che le cellule del linfoma esprimano CD20. Uno studio che studia un farmaco mirato alle cellule con la traslocazione BCL2 verificherà che il tumore ha questo cambiamento genetico.^[5]

Stadiazione e carico di malattia

Gli studi clinici hanno spesso requisiti riguardo allo stadio della malattia—quanto si è diffusa nel corpo. Il linfoma centrofollicolare è stadiato da I a IV, con numeri più alti che indicano una malattia più diffusa. Lo stadio I significa che il linfoma è in un solo gruppo di linfonodi, lo stadio II significa che è in due o più gruppi sullo stesso lato del diaframma (il muscolo che separa il torace dall’addome), lo stadio III significa che è su entrambi i lati del diaframma, e lo stadio IV significa che si è diffuso oltre i linfonodi a organi come il midollo osseo, il fegato o i polmoni.^[7][15]

La maggior parte delle persone con linfoma centrofollicolare viene diagnosticata allo stadio III o IV perché la malattia spesso non causa sintomi nelle fasi iniziali. Gli studi clinici per la malattia recidivata o refrattaria tipicamente includono pazienti con malattia in stadio avanzato (stadio III o IV) poiché questo rappresenta la maggioranza delle persone che necessitano di trattamento.^[8]

Alcuni studi misurano anche il carico di malattia, che si riferisce a quanto cancro c’è nel corpo. Questo potrebbe essere valutato contando quanti linfonodi sono ingrossati, misurando la dimensione del tumore più grande o osservando quanto del midollo osseo è coinvolto. Le scansioni TC e PET forniscono queste informazioni. Gli studi potrebbero richiedere che abbiate un certo carico minimo di malattia per assicurare che i ricercatori possano misurare accuratamente se il trattamento sta riducendo i tumori.^[17]

Esami del sangue e funzionalità degli organi

Prima di iscrivervi a uno studio clinico, avrete bisogno di esami del sangue per controllare quanto bene stanno funzionando i vostri organi principali. Gli studi tipicamente richiedono che i reni, il fegato e il midollo osseo funzionino abbastanza bene da poter tollerare in sicurezza il trattamento sperimentale. Gli esami del sangue misureranno i livelli di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine, così come le sostanze che indicano la funzionalità renale (come la creatinina) e la funzionalità epatica (come la bilirubina e gli enzimi epatici).^[17]

Se i conteggi del sangue sono molto bassi a causa del coinvolgimento del linfoma nel midollo osseo, o se la funzionalità renale o epatica è compromessa, potreste non qualificarvi per certi studi. Tuttavia, alcuni studi sono specificamente progettati per pazienti con queste complicazioni, quindi il medico può aiutarvi a trovare uno studio appropriato.^[12]

Storia dei trattamenti precedenti

Gli studi clinici per il linfoma centrofollicolare recidivato o refrattario tipicamente richiedono documentazione di quali trattamenti avete ricevuto in precedenza e come la malattia ha risposto. Avrete bisogno di registrazioni che mostrino che avete ricevuto almeno una linea di terapia precedente—spesso incluso un anticorpo anti-CD20 come il rituximab combinato con la chemioterapia—e che la malattia non ha risposto adeguatamente o è tornata dopo aver risposto.^[1][12]

Alcuni studi sono progettati per pazienti che hanno ricevuto molti trattamenti precedenti e hanno esaurito le opzioni standard, mentre altri sono per pazienti che hanno ricevuto solo una o due terapie precedenti. Gli investigatori dello studio hanno bisogno di conoscere la vostra storia di trattamento completa per assicurarsi che siate idonei e per capire come i risultati sperimentali potrebbero applicarsi ad altri pazienti con esperienze simili.^[19]

Valutazione dello stato di performance

Gli studi clinici valutano la vostra salute generale e capacità di funzionare nella vita quotidiana utilizzando una misura chiamata stato di performance. Le scale più comuni sono la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), che va da 0 (completamente attivo, in grado di fare tutto ciò che facevate prima del cancro) a 4 (completamente disabile, confinato a letto o sedia). La maggior parte degli studi richiede che i partecipanti abbiano uno stato di performance di 0, 1 o 2, il che significa che potete prendervi cura di voi stessi e essere in piedi e attivi per almeno metà delle ore di veglia.^[1]

Il medico valuterà il vostro stato di performance durante l’esame fisico chiedendo delle vostre attività quotidiane, se potete lavorare, se avete bisogno di aiuto con compiti di base come vestirvi o lavarvi, e quanto tempo trascorrete a letto o seduti. Questa valutazione aiuta ad assicurare che siate abbastanza in salute da partecipare allo studio e tollerare il trattamento sperimentale.^[17]

Test speciali per terapie mirate

Man mano che i trattamenti per il linfoma centrofollicolare diventano più personalizzati, alcuni studi clinici testano terapie che colpiscono caratteristiche genetiche o molecolari specifiche delle cellule tumorali. Per questi studi, potreste aver bisogno di test specializzati aggiuntivi oltre alle biopsie standard. Ad esempio, gli studi di farmaci che colpiscono la mutazione della proteina EZH2 richiederanno di testare il tumore per questo specifico cambiamento genetico. Solo i pazienti il cui linfoma ha la mutazione EZH2 si qualificherebbero per tale studio.^[1][12]

Alcuni trattamenti più recenti chiamati terapia con cellule CAR-T richiedono che le vostre cellule immunitarie siano raccolte, modificate in laboratorio e poi restituite al corpo per combattere il cancro. Prima di qualificarvi per tale studio, avrete bisogno di test per assicurarvi che il sistema immunitario stia producendo abbastanza cellule T sane che possono essere raccolte e modificate. Questo potrebbe comportare esami del sangue che contano diversi tipi di cellule immunitarie e valutano la loro funzione.^[18]