In questo articolo imparerai:
- Che cos'è una malattia rara secondo le definizioni dell'UE e come funziona la designazione di farmaco orfano
- Come la terapia genica e gli oligonucleotidi antisenso differiscono nel modo in cui agiscono su un gene
- Cosa hanno dimostrato onasemnogene abeparvovec, nusinersen e Libmeldy negli studi che hanno supportato la loro autorizzazione
- Perché i trattamenti a dose singola e una tantum richiedono un follow-up a lungo termine
- Come si presenta l'evidenza clinica in ciascuna fase di una sperimentazione di terapia genica
- Dove pazienti e caregiver possono cercare sperimentazioni in Europa
- Quali effetti collaterali vengono monitorati nei pazienti dopo il trattamento
Che cos'è una malattia rara nell'UE e come funziona la designazione di farmaco orfano?
Nell'Unione europea una malattia è considerata rara se colpisce meno di 5 persone su 10.000 e circa 36 milioni di persone nell'UE convivono con una malattia rara. La maggior parte delle malattie rare – l'80% – ha un'origine genetica identificata e alcune si manifestano alla nascita o nell'infanzia, tra cui l'atrofia muscolare spinale e le malattie da accumulo lisosomiale[1].
L'Agenzia europea per i medicinali (EMA) valuta le richieste di designazione di farmaco orfano tramite il suo Comitato per i medicinali orfani (COMP) e il processo di valutazione richiede al massimo 90 giorni dalla convalida. Per ottenere la qualifica, un medicinale deve essere destinato a una malattia potenzialmente letale o cronicamente debilitante. La condizione non deve colpire più di 5 persone su 10.000 nell'UE e non deve esistere un trattamento soddisfacente – oppure il medicinale deve offrire un beneficio significativo rispetto a quello esistente. Dal 2000 sono stati autorizzati nell'UE oltre 275 medicinali orfani[1].
I tre medicinali descritti in questa guida possiedono ciascuno la designazione di farmaco orfano: Zolgensma dal 19 giugno 2015, Spinraza dal 2 aprile 2012 e Libmeldy dal 13 aprile 2007[2][3][4].
Come agiscono le terapie geniche e gli oligonucleotidi antisenso su un gene difettoso?
I due approcci sono strutturalmente diversi. Una terapia genica introduce materiale genetico nell'organismo, mentre un oligonucleotide antisenso modifica il modo in cui un gene esistente viene letto[4][3].
Onasemnogene abeparvovec, il principio attivo di Zolgensma, contiene una copia funzionante del gene SMN1. Quando viene iniettato, passa nei nervi e fornisce il gene corretto per produrre una quantità sufficiente della proteina necessaria al normale funzionamento dei nervi[2]. Nella SMA la proteina SMN è normalmente prodotta a partire da due geni, SMN1 e SMN2; i pazienti sono privi di SMN1 e SMN2 produce per lo più una proteina corta che non funziona bene come quella a lunghezza intera. Nusinersen, il principio attivo di Spinraza, è un oligonucleotide antisenso sintetico che consente a SMN2 di produrre una proteina funzionale a lunghezza intera[3].
Libmeldy agisce in modo ancora diverso. Il suo principio attivo è costituito dalle cellule staminali CD34+ del paziente stesso. Queste cellule vengono prelevate dal midollo osseo o dal sangue. Vengono modificate per trasportare una copia del gene ARSA. Per inserire il gene nelle cellule viene utilizzato un lentivirus, alterato in modo da non poter causare malattie virali nell'uomo. Dopo l'infusione, queste cellule producono globuli bianchi che generano arilsolfatasi A (ARSA) funzionante. Questo enzima degrada i solfatidi[4].
Nella SMA, l'approccio con vettore virale – una singola iniezione endovenosa di virus adeno-associato 9 (AAV9) che trasporta il gene SMN1 – ha prodotto miglioramenti nella sopravvivenza e nella funzione motoria ed è diventato un modello per la terapia genica nelle malattie neurodegenerative[5].
Come vengono somministrati questi medicinali e cosa succede intorno all'infusione?
Tutti e tre vengono somministrati tramite infusione in vena, ma la preparazione e il contesto sono diversi.
| Medicinale | Principio attivo | Modalità di somministrazione | Contesto | Prima e dopo |
|---|---|---|---|---|
| Zolgensma | onasemnogene abeparvovec | un'unica infusione della durata di circa 1 ora | clinica o ospedale, medico esperto in SMA | esami del fegato e del sangue prima e dopo; medicinali corticosteroidi per ridurre il rischio di effetti collaterali[2] |
| Spinraza | nusinersen | iniezione intratecale nella parte bassa della schiena; il paziente può aver bisogno di essere sedato prima | medico esperto in SMA; somministrato da un medico o un infermiere esperto nella procedura | iniziato il prima possibile dopo la diagnosi e continuato finché il paziente ne trae beneficio[3] |
| Libmeldy | cellule CD34+ autologhe che codificano il gene ARSA | un'unica infusione; la dose dipende dal peso corporeo | centro trapianti specializzato | busulfan somministrato alcuni giorni prima come condizionamento per eliminare le cellule del midollo osseo esistenti; altri medicinali somministrati in anticipo per ridurre il rischio di reazioni[4] |
Libmeldy può essere somministrato solo al paziente le cui cellule sono state utilizzate per produrlo[4]. Zolgensma viene somministrato una sola volta e l'infusione deve avvenire sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dell'atrofia muscolare spinale[2].
Cosa hanno dimostrato gli studi prima che questi medicinali fossero autorizzati?
La base di evidenza per ciascun medicinale derivava da uno studio principale condotto su un piccolo numero di bambini, il che è tipico per una malattia rara[2][3][4].
Onasemnogene abeparvovec: sopravvivenza senza ventilatore permanente
Uno studio principale ha dimostrato che Zolgensma riduce la necessità di ventilazione artificiale nei neonati con atrofia muscolare spinale. Dei 22 neonati trattati con il medicinale, 20 erano vivi e respiravano senza ventilatore permanente dopo 14 mesi, mentre normalmente solo un quarto dei pazienti non trattati sopravvivrebbe senza bisogno di un ventilatore. Dopo 18 mesi, 14 dei 22 riuscivano a stare seduti senza aiuto per almeno 30 secondi – un traguardo mai raggiunto nei neonati non trattati con forme gravi della malattia[2].
Nusinersen: tappe motorie rispetto al placebo
Uno studio principale ha coinvolto 121 neonati con SMA, di età media di 7 mesi. Dopo un anno di trattamento, il 51% dei neonati trattati con Spinraza (37 su 73) ha mostrato progressi nello sviluppo del controllo della testa, nel rotolare, nello stare seduti, nel gattonare, nello stare in piedi e nel camminare, mentre nessun progresso simile è stato osservato nei neonati che hanno ricevuto il placebo. La maggior parte dei neonati trattati con Spinraza è sopravvissuta più a lungo e ha avuto bisogno di supporto respiratorio più tardi rispetto a quelli trattati con placebo. Un secondo studio su bambini con SMA meno grave e diagnosticata più tardi (età media 3 anni) ha rilevato un miglioramento del movimento nel 57% dei bambini trattati con Spinraza rispetto al 26% del gruppo placebo dopo 15 mesi[3].
Libmeldy: punteggi di funzione motoria rispetto a bambini non trattati
Lo studio principale ha coinvolto 20 bambini con MLD a esordio infantile tardivo o giovanile precoce. L'attività di ARSA è aumentata in tutti i bambini entro 3 mesi dal trattamento. I livelli hanno raggiunto valori superiori o entro l'intervallo dei bambini sani. Dopo 2 anni, il punteggio complessivo della Gross Motor Function Measure era 72,5 nel gruppo a esordio infantile tardivo. Questo punteggio varia da 0 a 100. Misura la capacità di un bambino in via di sviluppo di compiere movimenti normali come gattonare, stare in piedi e camminare. Nelle cartelle di bambini non trattati simili, il punteggio era 7,4. Nella MLD giovanile precoce il punteggio medio era 76,5 rispetto a 36,3 nei casi non trattati precedenti. Il beneficio era maggiore nei bambini che non avevano ancora sviluppato sintomi. Il beneficio sembrava perso in coloro che non potevano più camminare autonomamente o che avevano sviluppato un deterioramento mentale. L'evidenza ha mostrato un beneficio continuo al follow-up fino a 8 anni[4].
Cosa misura una sperimentazione di terapia genica in ciascuna fase?
Le sperimentazioni di fase 1 valutano la sicurezza di un trattamento, il suo comportamento nell'organismo e i suoi effetti chimici, ma non il suo effetto sui sintomi[6].
Questa distinzione è importante per interpretare i risultati iniziali. In una sperimentazione di fase 1 dell'oligonucleotide antisenso BIIB080 nella malattia di Alzheimer, hanno partecipato 46 pazienti – 34 hanno ricevuto il farmaco e 12 un placebo, somministrato nel liquido cerebrospinale. Nessuno dei partecipanti ha avuto effetti collaterali gravi e coloro che hanno ricevuto la dose più alta hanno mostrato una riduzione dei livelli di tau di oltre il 50% dopo 24 settimane. Il responsabile della sperimentazione ha dichiarato che sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere in che misura il farmaco possa rallentare la progressione dei sintomi fisici[6].
BIIB080 è un oligonucleotide antisenso costituito da frammenti di RNA con sequenze complementari agli RNA messaggeri che fungono da stampo per la conversione del gene MAPT in proteina tau. Quando le sequenze combaciano, l'RNA messaggero viene inattivato e distrutto dalla cellula, per cui viene prodotta meno proteina mentre il gene stesso non viene modificato[6].
Perché le terapie geniche a dose singola richiedono un follow-up a lungo termine?
Un trattamento una tantum non può essere interrotto o modificato allo stesso modo di un medicinale assunto quotidianamente, quindi la sicurezza viene monitorata dopo l'autorizzazione. L'azienda che commercializza Zolgensma condurrà uno studio sulla sicurezza e sull'efficacia del medicinale a lungo termine e i dati sul suo utilizzo vengono costantemente monitorati. Zolgensma aveva inizialmente ricevuto un'autorizzazione condizionata perché erano attese ulteriori evidenze, e l'autorizzazione è stata convertita in autorizzazione completa una volta che l'azienda ha fornito le informazioni aggiuntive[2].
Per Libmeldy, si prevede che gli effetti siano duraturi e al follow-up è stato osservato un beneficio continuo fino a 8 anni[4]. L'azienda che commercializza Zolgensma fornisce inoltre materiali educativi ai caregiver su come usare il medicinale in sicurezza, sui rischi associati e su come identificare e segnalare gli effetti collaterali[2].
Quali effetti collaterali vengono monitorati nei pazienti?
Per Zolgensma, gli effetti collaterali più comuni sono aumento degli enzimi epatici, danno epatico (epatotossicità), bassi livelli di piastrine nel sangue (trombocitopenia), aumento dei livelli di troponina (un indicatore di danno al muscolo cardiaco), febbre e vomito. L'aumento degli enzimi epatici, l'effetto collaterale più comune nello studio, ha richiesto un trattamento con uno steroide e gli effetti collaterali sono stati considerati gestibili[2].
Per Spinraza, gli effetti collaterali più comuni – che colpiscono più di 1 persona su 10 – includono cefalea, mal di schiena e vomito, e si ritiene che siano causati dalle iniezioni nella colonna vertebrale utilizzate per somministrare il medicinale. Nei neonati, alcuni effetti collaterali non hanno potuto essere valutati perché i neonati non potevano comunicarli[3].
Per Libmeldy, l'effetto collaterale più comune – che può colpire più di 1 persona su 10 – è lo sviluppo di anticorpi contro ARSA[4].
Come sono progettate le sperimentazioni di terapia genica per le malattie neurodegenerative?
Le linee guida della FDA sulla terapia genica umana per le malattie neurodegenerative coprono il disegno dello studio, la popolazione dello studio, la selezione della dose, le considerazioni sulla sicurezza, gli endpoint dello studio, la durata del follow-up e l'esperienza del paziente, e descrivono programmi accelerati per questi prodotti. Si applicano ai prodotti di terapia genica per le malattie neurodegenerative che colpiscono sia pazienti adulti sia pediatrici, un gruppo eterogeneo di disturbi caratterizzati da degenerazione progressiva della struttura e della funzione del sistema nervoso centrale o del sistema nervoso periferico. Negli Stati Uniti queste linee guida descrivono il pensiero attuale dell'agenzia e non sono vincolanti; non rappresentano requisiti europei[7].
La base scientifica di questi programmi poggia su vettori virali in grado di trasportare geni in tutto il sistema nervoso centrale. Poggia anche su strumenti di ingegneria del genoma in grado di manipolare le vie della malattia. Il settore porta inoltre con sé il ricordo di una grave battuta d'arresto. Più di due decenni fa un volontario di 18 anni relativamente sano in una sperimentazione di terapia genica è morto, probabilmente a causa di una risposta immunitaria fatale innescata da vettori adenovirali. Il lavoro successivo si è concentrato sulla mitigazione dell'attivazione immunitaria indotta dai vettori virali[5].
Quali altri approcci genici sono in studio per le malattie neurodegenerative?
Nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), la causa più comune è una variante nel gene C9orf72, presente in circa il 10% dei pazienti. La variante patogena contiene un'espansione di una sequenza di sei paia di basi ripetuta molte volte, e la stessa variante è implicata nella demenza frontotemporale (FTD)[8].
Le molecole di RNA contenenti la ripetizione si accumulano nella cellula. Ciò causa la produzione di grandi quantità di proteine non funzionali. Si ritiene che questo accumulo fino a livelli tossici sia la causa principale dei sintomi della malattia. Una direzione di ricerca utilizza oligonucleotidi antisenso. Si tratta di piccole sequenze nucleotidiche che si legano alle molecole di mRNA di C9orf72 contenenti la ripetizione. Fanno sì che la cellula le distrugga. Questo approccio si è dimostrato promettente in laboratorio. È ora in corso una sperimentazione clinica. Una ricerca più recente ha rilevato che le piccole proteine prodotte quando le ripetizioni venivano trascritte e tradotte compromettono l'attività di EXOSC10. EXOSC10 è una proteina chiave nel complesso dell'esosoma dell'RNA responsabile della degradazione delle molecole di RNA. Ciò potrebbe spiegare perché RNA e proteine tossiche si accumulano[8].
Campioni provenienti da persone con SLA e modelli murini hanno inoltre mostrato che la proteina C9orf72 sana ha una funzione immunologica e che le cellule di pazienti con la variante espansa e FTD hanno mostrato una risposta immunitaria accentuata. Si tratta di risultati di laboratorio e su animali che identificano bersagli per potenziali terapie, non trattamenti disponibili per i pazienti[8].
Come possono un paziente o un caregiver trovare una sperimentazione e parteciparvi?
Se stai valutando la partecipazione, il primo passo pratico è chiedere allo specialista curante se è aperta una sperimentazione per la specifica diagnosi genetica. L'idoneità negli studi qui descritti dipendeva dal gene coinvolto e dalla forma della malattia. Per Libmeldy, l'idoneità dipendeva anche dal fatto che i sintomi fossero già comparsi[4]. Zolgensma è destinato a pazienti con mutazioni ereditarie che colpiscono SMN1. Questi pazienti hanno ricevuto una diagnosi di SMA di tipo 1 o hanno fino a 3 copie di SMN2[2]. Libmeldy è utilizzato nei bambini con MLD che presentano mutazioni nel gene ARSA. Viene utilizzato nelle forme a esordio infantile tardivo o giovanile precoce prima che compaiano i sintomi. Viene inoltre utilizzato nella MLD giovanile precoce con sintomi iniziali in bambini che possono ancora camminare autonomamente e che non hanno sviluppato deterioramento mentale[4].
Le sperimentazioni in fase di reclutamento in Europa possono essere cercate su studi-clinici.it. Prima di dare il consenso, chiedi cosa misurerà la sperimentazione – nello studio di fase 1 di BIIB080 l'obiettivo primario era la sicurezza e gli effetti nell'organismo, non il cambiamento dei sintomi – e quale follow-up ti verrà richiesto[6]. Per i trattamenti già autorizzati, il foglio illustrativo elenca l'insieme completo di limitazioni ed effetti collaterali e il medico o il farmacista possono spiegarli[2][4].
Quando un paziente o un caregiver dovrebbe chiedere consiglio a un medico o a un farmacista?
Contatta l'équipe curante se, dopo un'infusione di Zolgensma, il bambino sviluppa febbre, vomito o lividi o sanguinamenti insoliti, poiché febbre e vomito sono effetti collaterali elencati e le piastrine basse rientrano tra i rischi riconosciuti[2]. Dopo Spinraza, segnala cefalea, mal di schiena o vomito, che sono gli effetti collaterali più comuni e si ritiene siano correlati alle iniezioni spinali[3]. Dopo Libmeldy, chiedi informazioni sul monitoraggio degli anticorpi contro ARSA, l'effetto collaterale più comune[4]. Per qualsiasi medicinale, gli effetti collaterali possono essere segnalati tramite il sistema nazionale di segnalazione descritto nel foglio illustrativo[2].
Sintesi
I medicinali genici per le malattie neurodegenerative rare sono autorizzati sulla base di piccoli studi principali. I numeri sono specifici: 22 neonati nello studio su onasemnogene abeparvovec. Per nusinersen, 121 neonati più un secondo studio pediatrico. Per Libmeldy, 20 bambini[2][3][4].
Ne derivano tre punti pratici. Verifica i criteri di eleggibilità rispetto al risultato genetico effettivo, poiché le indicazioni autorizzate sono definite per gene, forma di malattia e, per la MLD, per stadio dei sintomi[4][2]. Chiedi cosa misura una sperimentazione nella sua fase, perché la fase 1 valuta la sicurezza e gli effetti sull'organismo piuttosto che i sintomi[6]. E pianifica il follow-up, poiché i dati di sicurezza ed efficacia a lungo termine vengono raccolti dopo l'autorizzazione per i trattamenti una tantum[2].
Questo articolo ha finalità esclusivamente informative ed educative e non sostituisce il parere del medico, del farmacista o dell'équipe specialistica curante.
❓ Che cosa si intende per malattia rara nell'UE?
Nell'Unione europea una malattia è considerata rara se colpisce meno di 5 persone su 10.000. Circa 36 milioni di persone nell'UE convivono con una malattia rara e l'80% delle malattie rare ha un'origine genetica identificata. Alcune si manifestano alla nascita o nell'infanzia, tra cui l'atrofia muscolare spinale e le malattie da accumulo lisosomiale. L'Agenzia europea per i medicinali sostiene lo sviluppo di medicinali per queste condizioni tramite il sistema di designazione di farmaco orfano, che ha portato all'autorizzazione di oltre 275 medicinali orfani nell'UE dal 2000.1
❓ Qual è la differenza tra onasemnogene abeparvovec e nusinersen?
Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) contiene una copia funzionante del gene SMN1 e viene somministrato una sola volta tramite infusione endovenosa della durata di circa 1 ora. Nusinersen (Spinraza) è un oligonucleotide antisenso sintetico che consente al gene SMN2 di produrre una proteina funzionale a lunghezza intera e viene somministrato tramite iniezione intratecale nella parte bassa della schiena, continuata finché il paziente ne trae beneficio. Entrambi sono utilizzati nell'atrofia muscolare spinale 5q ed entrambi possiedono la designazione di farmaco orfano.2,1
❓ Quali bambini possono ricevere Libmeldy?
Libmeldy è utilizzato nei bambini con leucodistrofia metacromatica che presentano mutazioni nel gene ARSA. Viene somministrato a coloro con forme a esordio infantile tardivo o giovanile precoce che non hanno ancora sviluppato sintomi, e a coloro con MLD giovanile precoce che presentano sintomi iniziali ma possono ancora camminare autonomamente e non hanno ancora sviluppato deterioramento mentale. Deve essere somministrato in un centro trapianti specializzato e solo al paziente le cui cellule sono state utilizzate per produrre il medicinale.3
❓ Cosa è stato misurato nello studio principale su onasemnogene abeparvovec?
Lo studio principale ha dimostrato che il medicinale riduce la necessità di ventilazione artificiale nei neonati con atrofia muscolare spinale. Dei 22 neonati trattati con il medicinale, 20 erano vivi e respiravano senza ventilatore permanente dopo 14 mesi, quando normalmente solo un quarto dei pazienti non trattati sopravvivrebbe senza ventilatore. Dopo 18 mesi, 14 dei 22 riuscivano a stare seduti senza aiuto per almeno 30 secondi, un traguardo mai raggiunto nei neonati non trattati con forme gravi della malattia.2
❓ Quali effetti collaterali sono più comuni dopo questi trattamenti?
Con Zolgensma gli effetti collaterali più comuni sono aumento degli enzimi epatici, danno epatico, piastrine basse, aumento della troponina, febbre e vomito; l'aumento degli enzimi epatici ha richiesto un trattamento con uno steroide. Con Spinraza gli effetti collaterali più comuni, che colpiscono più di 1 persona su 10, sono cefalea, mal di schiena e vomito, che si ritiene siano causati dalle iniezioni spinali. Con Libmeldy l'effetto collaterale più comune è lo sviluppo di anticorpi contro ARSA, che può colpire più di 1 persona su 10.2,1,3
❓ Perché le terapie geniche richiedono un follow-up a lungo termine?
Per Zolgensma, l'azienda che lo commercializza condurrà uno studio sulla sicurezza e sull'efficacia del medicinale a lungo termine e i dati sul suo utilizzo vengono costantemente monitorati. Il medicinale ha ricevuto inizialmente un'autorizzazione condizionata perché erano attese ulteriori evidenze, ed è stato successivamente convertito in autorizzazione completa dopo la fornitura delle informazioni aggiuntive. Per Libmeldy, si prevede che gli effetti siano duraturi, con beneficio continuo osservato al follow-up fino a 8 anni.2,3
❓ Cosa può dirmi una sperimentazione di fase 1 di una terapia genica?
Una sperimentazione di fase 1 valuta la sicurezza di un trattamento e i suoi effetti sull'organismo, ma non l'effetto sui sintomi. Nello studio BIIB080 nella malattia di Alzheimer, hanno partecipato 46 pazienti – 34 hanno ricevuto il farmaco e 12 un placebo – senza che nessuno abbia manifestato effetti collaterali gravi, e coloro che hanno ricevuto la dose più alta hanno mostrato una riduzione dei livelli di tau di oltre il 50% dopo 24 settimane. Il responsabile della sperimentazione ha dichiarato che sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere se il farmaco possa rallentare la progressione dei sintomi fisici.5
- [1] Orphan designation: Overview (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/orphan-designation-overview
- [2] Zolgensma (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/zolgensma
- [3] Spinraza (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/spinraza
- [4] Libmeldy (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/libmeldy
- [5] Gene-based therapies for Neurodegenerative Diseases - PMC – PubMed Central (consultato il 20.10.2026) – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8394447/
- [6] Clinical trials show promise for first ‘gene silencing’ treatment for Alzheimer’s disease (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.genomicseducation.hee.nhs.uk/blog/clinical-trials-show-promise-for-first-gene-silencing-treatment-for-alzheimers-disease/
- [7] Human Gene Therapy for Neurodegenerative Diseases; Guidance for Industry (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.fda.gov/media/144886/download
- [8] Breakthrough in the battle against neurodegenerative disease (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.genomicseducation.hee.nhs.uk/blog/breakthrough-in-the-battle-against-neurodegenerative-disease/
