Sperimentazioni di terapia combinata: farmaco più immunoterapia

Cos'è la terapia di combinazione in oncologia?

Per terapia di combinazione si intende l'uso di più di un medicinale oncologico insieme, invece della somministrazione di un singolo farmaco da solo^[1]. Nell'oncologia moderna questo significa in genere una base di immunoterapia, come un inibitore di PD-1 o PD-L1, somministrata insieme a chemioterapia, radioterapia, un farmaco mirato o nuovi stimolatori dei checkpoint^[2]. L'EMA ha autorizzato pembrolizumab (Keytruda) per l'uso da solo o in combinazione con altri medicinali oncologici come lenvatinib, axitinib o enfortumab vedotin, con la sola chemioterapia, con chemioterapia associata a trastuzumab o bevacizumab, oppure con chemioterapia associata a radioterapia^[3].

Il trattamento di combinazione viene descritto anche come immunochemioterapia, perché una parte del trattamento è un'immunoterapia e l'altra è un medicinale citotossico^[4]. Il motivo della combinazione è che un singolo inibitore dei checkpoint immunitari raramente produce una risposta forte e duratura in ogni paziente: le risposte immunitarie più forti e durature non durano a lungo e risposte più durature si verificano solo in un piccolo sottogruppo di pazienti^[2]. I ricercatori descrivono tre problemi che le strategie di combinazione intendono affrontare: resistenza al trattamento, eventi avversi immuno-correlati e tassi di risposta subottimali. Agendo su più di una via contemporaneamente, una combinazione mira ad aumentare l'efficacia, ridurre la tossicità e rendere più difficile lo sviluppo di resistenza^[1].

Come funziona la parte immunoterapica?

I principi attivi di questo gruppo sono anticorpi monoclonali, cioè proteine progettate per riconoscere e bloccare un recettore o un ligando specifico. Pembrolizumab, il principio attivo di Keytruda, blocca un recettore chiamato PD-1^[3]. Atezolizumab, il principio attivo di Tecentriq, si lega a una proteina chiamata PD-L1, presente su molte cellule tumorali^[5].

Alcuni tumori producono PD-L1, che si combina con PD-1 e spegne alcune cellule del sistema immunitario, impedendo loro di attaccare il tumore. Bloccando PD-1, pembrolizumab impedisce al tumore di spegnere queste cellule immunitarie e aumenta la capacità del sistema immunitario di uccidere le cellule tumorali^[3]. Atezolizumab agisce nella stessa direzione: legandosi a PD-L1 ne riduce gli effetti, così il sistema immunitario può attaccare le cellule tumorali e la progressione della malattia rallenta^[5].

Questi farmaci sono chiamati inibitori dei checkpoint perché bloccano le proteine checkpoint che impediscono al sistema immunitario di attaccare le cellule tumorali. Le proteine bloccate includono PD-1, CTLA-4, PD-L1 e LAG-3. Gli inibitori dei checkpoint possono essere descritti anche come un tipo di anticorpo monoclonale o come un trattamento mirato. Esistono anche combinazioni di due inibitori dei checkpoint: per esempio ipilimumab, che blocca CTLA-4, può essere somministrato insieme a un inibitore di PD-1 come nivolumab ad alcune persone con melanoma, carcinoma renale avanzato, mesotelioma, tumore dell'intestino o carcinoma polmonare non a piccole cellule^[6].

Quali altri tipi di immunoterapia possono essere combinati?

L'immunoterapia non è un unico trattamento ma una famiglia di trattamenti, e una sperimentazione può combinare il farmaco che già conosci con un membro diverso di quella famiglia. I gruppi principali sono descritti di seguito^[7].

• Inibitori dei checkpoint – anticorpi monoclonali che bloccano i segnali che spengono i linfociti, un tipo di globuli bianchi in grado di attaccare una cellula tumorale^[7].
• Modulatori del sistema immunitario – farmaci in compresse che aiutano il sistema immunitario ad attaccare e distruggere le cellule tumorali; ne sono esempi lenalidomide, pomalidomide e talidomide, insieme a versioni artificiali di interferone e interleuchina somministrate per iniezione^[7].
• Vaccini antitumorali – vaccini che addestrano il sistema immunitario a trovare e attaccare determinate cellule anomale; i nuovi vaccini antitumorali sono di solito disponibili solo nell'ambito di una sperimentazione clinica^[7].
• Trasferimento cellulare adottivo e terapia CAR-T – trattamenti che usano i globuli bianchi della persona per trovare e distruggere le cellule tumorali^[7].
• Terapia con citochine – citochine artificiali che imitano le proteine presenti nell'organismo, come interferoni e interleuchine, per potenziare la capacità dell'organismo di combattere il tumore^[8].
• Coniugati anticorpo-farmaco e anticorpi bispecifici – proteine che trasportano un carico citotossico o che legano due bersagli contemporaneamente^[8].

Perché si aggiunge un secondo medicinale all'immunoterapia?

L'immunoterapia da sola ha un limite importante: le risposte immunitarie più forti e durature non durano a lungo e si verificano solo in un piccolo sottogruppo di pazienti. L'aggiunta di un secondo trattamento è una delle soluzioni proposte per superarlo. La base è di solito un antagonista di PD-1 o PD-L1, somministrato con chemioterapie citotossiche, radiazioni, farmaci mirati o nuovi stimolatori dei checkpoint. Questo viene descritto come l'approccio più promettente e quello destinato a essere protagonista nei prossimi anni^[2].

Un secondo meccanismo in studio è la morte cellulare immunogenica indotta dalla chemioterapia, che viene esaminata in combinazione con gli inibitori dei checkpoint immunitari. Un'altra linea di ricerca riguarda gli agenti che danneggiano il DNA combinati con inibitori della risposta al danno del DNA. Alcune combinazioni agiscono attraverso un effetto additivo piuttosto che una via condivisa: l'efficacia antitumorale della doxorubicina nel sarcoma dei tessuti molli è stata potenziata dall'attivazione della via STING in uno studio riportato in questo ambito di ricerca. Le combinazioni di inibitori di PD-1/PD-L1 con inibitori delle tirosin-chinasi come trattamento di prima linea per il carcinoma epatocellulare sono state valutate in una meta-analisi e in un'analisi sequenziale di sperimentazioni randomizzate controllate. Le combinazioni con coniugati anticorpo-farmaco sono un altro ambito con efficacia clinica e prospettive di studi clinici in corso^[4].

Cosa misura una sperimentazione su una combinazione e quali sono stati i risultati?

Le autorità regolatorie valutano una combinazione con gli stessi esiti usati per qualsiasi medicinale oncologico: se i tumori si riducono o scompaiono, quanto a lungo vivono i pazienti e quanto a lungo vivono senza che la malattia peggiori. Nel carcinoma uroteliale, uno studio su 429 pazienti ha rilevato che il tumore si è ridotto o è stato eliminato dopo atezolizumab nel 23% dei pazienti non eleggibili alla chemioterapia con platino e nel 16% dei pazienti che avevano ricevuto in precedenza chemioterapia con platino. In un altro studio su 931 pazienti con carcinoma uroteliale, quelli trattati con atezolizumab sono vissuti in media 8,6 mesi rispetto a 8 mesi per i pazienti trattati con chemioterapia, sebbene la differenza possa essere dovuta al caso^[5].

Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, uno studio principale su 850 pazienti ha mostrato che i pazienti trattati con atezolizumab sono vissuti in media 14 mesi, mentre quelli trattati con docetaxel sono vissuti 10 mesi; in un secondo studio su 287 pazienti i valori sono stati 13 mesi rispetto a 10 mesi. In uno studio su 1.202 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato che non avevano ricevuto in precedenza chemioterapia, i pazienti trattati con atezolizumab insieme a paclitaxel, carboplatino e bevacizumab sono vissuti in media 8,4 mesi senza che la malattia peggiorasse, rispetto a 6,8 mesi per quelli trattati con gli stessi tre medicinali senza atezolizumab. Complessivamente, i pazienti del gruppo di combinazione sono vissuti in media 19,8 mesi rispetto a 14,9 mesi senza atezolizumab^[5].

Sapere quale disegno ha usato uno studio aiuta a leggerne i risultati, perché una sperimentazione randomizzata controllata e uno studio a braccio singolo rispondono a domande diverse. Una cronologia delle approvazioni FDA delle combinazioni di inibitori dei checkpoint immunitari è stata pubblicata in una revisione delle strategie di combinazione^[1].

Come decide la sperimentazione chi riceve quale trattamento?

In una sperimentazione randomizzata, i partecipanti vengono assegnati a un gruppo di trattamento in base al caso e non alla scelta del medico. Le autorità regolatorie usano il confronto tra i gruppi per giudicare se la combinazione aggiunge un beneficio rispetto al trattamento standard; nello studio sul carcinoma polmonare descritto sopra, il confronto era tra un gruppo che riceveva quattro medicinali e un gruppo che riceveva gli stessi tre senza atezolizumab. Anche il numero di partecipanti conta: gli studi citati sopra hanno arruolato rispettivamente 429, 931, 850, 287, 1.202 e 679 pazienti, e i risultati che leggi sono medie per un intero gruppo, non una previsione per una singola persona^[5].

Alcuni confronti vengono fatti con un placebo o con un medicinale più datato piuttosto che con nessun trattamento, motivo per cui uno studio può descrivere un gruppo di "controllo". Quando una combinazione contiene quattro medicinali diversi, la combinazione è solo una delle variabili in studio, e la sperimentazione può anche confrontare se il trattamento viene somministrato per un periodo fisso o per tutto il tempo in cui il paziente ne trae beneficio^[5].

Verrai sottoposto a test prima dell'inizio del trattamento?

In alcuni tumori, l'immunoterapia viene somministrata solo a pazienti i cui tumori producono determinati livelli di una proteina nota come PD-L1, o il cui tumore risulta con instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-H) o con deficit del mismatch repair (dMMR)^[3]. Per verificarlo, i medici hanno bisogno di un campione del tumore e possono essere in grado di usare un campione di una biopsia o di un intervento già effettuato. Questo test non si applica a tutti gli inibitori dei checkpoint^[6]. Per atezolizumab, il medico potrebbe dover confermare che le cellule tumorali producono una certa quantità di PD-L1 e che non siano presenti particolari mutazioni genetiche note per ridurre l'efficacia del medicinale^[5].

Qual è la differenza tra immunoterapia neoadiuvante e adiuvante?

Il trattamento adiuvante viene somministrato per aiutare a prevenire la ricomparsa del tumore dopo l'intervento chirurgico. Pembrolizumab è usato in questo modo dopo l'intervento per rimuovere melanoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule o carcinoma a cellule renali. Il trattamento neoadiuvante viene somministrato prima dell'intervento e, in alcuni pazienti con carcinoma mammario triplo negativo, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo e carcinoma uroteliale, pembrolizumab può essere somministrato sia prima sia dopo l'operazione. Se una combinazione venga offerta prima dell'intervento, dopo l'intervento, nella malattia avanzata o solo dopo che un altro trattamento ha smesso di funzionare dipende dal tipo di tumore: pembrolizumab è usato principalmente negli adulti per tumori avanzati, che si sono diffusi o sono recidivati, che non rispondono ad altri trattamenti o che non possono essere rimossi chirurgicamente^[3].

Cosa aspettarsi come partecipante a una sperimentazione su una combinazione?

I trattamenti di combinazione vengono somministrati in modo diverso a seconda dei medicinali coinvolti. Pembrolizumab viene somministrato come infusione in vena in 30 minuti, ogni tre o sei settimane, oppure come iniezione sottocutanea nell'addome o nella coscia con un'iniezione da 1 minuto ogni 3 settimane o da 2 minuti ogni 6 settimane; i pazienti possono passare da una formulazione all'altra alla dose programmata successiva^[3]. Atezolizumab viene somministrato come infusione in vena ogni 2, 3 o 4 settimane, oppure come iniezione sottocutanea ogni 3 settimane. A seconda del tipo di tumore, il trattamento con atezolizumab dura un anno oppure per tutto il tempo in cui il paziente ne trae beneficio^[5].

Questi medicinali possono essere ottenuti solo con prescrizione medica e il trattamento deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento dei tumori^[3]. L'immunoterapia somministrata insieme a un altro trattamento significa un programma con più di un medicinale, quindi chiedi al tuo team oncologico quali appuntamenti sono infusioni e quali sono per gli esami. Questo trattamento può causare effetti indesiderati a carico del sistema immunitario e il tuo team dovrebbe dirti quali sintomi tenere sotto controllo^[7].

Cosa succede se si verificano effetti indesiderati durante il trattamento?

Gli effetti indesiderati che coinvolgono il sistema immunitario possono portare un medico a interrompere il trattamento; includono infiammazioni di vari organi e disturbi endocrini (ghiandolari)^[5]. Un medico può anche ritardare le dosi se si verificano determinati effetti indesiderati, o interrompere del tutto il trattamento se gli effetti indesiderati sono gravi^[3]. Entrambe queste azioni sono decisioni prese dal medico curante, quindi segnala nuovi sintomi all'appuntamento o prima attraverso il contatto che il tuo team ti ha fornito^[5].

Dove arriva la tua segnalazione e quali diritti hai?

I sospetti effetti indesiderati di un medicinale autorizzato nell'Unione europea vengono segnalati alle autorità regolatorie affinché possano essere valutati a livello centrale^[5]. Nell'UE, l'Agenzia europea per i medicinali e le autorità nazionali competenti raccolgono queste segnalazioni e puoi anche chiedere al tuo medico o al farmacista come presentarne una^[3]. Leggere il rapporto pubblico di valutazione di un medicinale prima di partecipare a uno studio è un modo per capire cosa era già stato osservato nelle sperimentazioni che hanno portato alla sua autorizzazione^[5].

Come trovare una sperimentazione su una combinazione?

I vaccini antitumorali e diverse altre immunoterapie sono di solito disponibili solo nell'ambito di una sperimentazione clinica, quindi questa è spesso la strada per accedere a una combinazione non ancora autorizzata^[7]. Le sperimentazioni in corso nell'Unione europea sono elencate nei registri UE delle sperimentazioni cliniche e gli studi in tutto il mondo possono essere cercati su ClinicalTrials.gov e sul portale ICTRP dell'OMS^[5]. Le sperimentazioni che reclutano in Europa possono essere cercate anche su studi-clinici.it. Chiedi al tuo team oncologico se è aperto uno studio su una combinazione per il tuo tipo di tumore, perché l'eleggibilità dipende spesso dallo stadio del tumore e dai trattamenti che hai già ricevuto^[6].

Quali domande porre al tuo team oncologico?

Prima di accettare di partecipare o di iniziare una combinazione già autorizzata, raccogli in un unico posto le risposte pratiche. L'idoneità di un inibitore dei checkpoint per te dipende dal tipo di tumore, dallo stadio del tumore e dal fatto che tu abbia già ricevuto determinati trattamenti, quindi chiedi direttamente al tuo medico^[6].

• Quali medicinali compongono questa combinazione e chi li supervisiona?^[3]
• Serve un test per PD-L1, MSI-H o dMMR prima di iniziare?^[3]
• Il trattamento verrà somministrato prima dell'intervento, dopo l'intervento o per la malattia avanzata?^[3]
• Verrà somministrato per un periodo fisso o per tutto il tempo in cui ne traggo beneficio?^[5]
• Quali effetti indesiderati a carico del sistema immunitario devo segnalare e a chi?^[7]

Riepilogo

La terapia di combinazione significa somministrare un'immunoterapia insieme ad altri medicinali oncologici e nell'Unione europea le evidenze a sostegno di ciascuna combinazione vengono pubblicate dall'EMA prima dell'autorizzazione. Leggi i numeri nel loro contesto: i dati sopra provengono da studi nominati con un numero definito di pazienti e un gruppo di confronto definito, e descrivono gruppi, non singoli individui^[5].

Tre passi pratici: chiedi al tuo team oncologico quali medicinali compongono la combinazione e con quale frequenza vengono somministrati, verifica se è necessario un test dei biomarcatori prima di iniziare e conserva i recapiti per segnalare nuovi sintomi^[3]. Se stai valutando uno studio, cerca nei registri europei e internazionali una sperimentazione aperta per il tuo tipo di tumore e ricorda che i trattamenti descritti nei primi rapporti di ricerca non sono ancora disponibili al di fuori di una sperimentazione^[7].

1. [1] Birnboim-Perach R, Benhar I. Using Combination therapy to overcome diverse challenges of Immune Checkpoint Inhibitors treatment. Int J Biol Sci. 2024;20(10):3911-3922. doi:10.7150/ijbs.93697 – (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.ijbs.com/v20p3911.pdf
2. [2] Esin E. Clinical Applications of Immunotherapy Combination Methods and New Opportunities for the Future. Biomed Res Int. 2017;2017:1623679. doi:10.1155/2017/1623679 – (consultato il 2 giugno 2026) – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5564060/
3. [3] Keytruda - European Medicines Agency (EMA) (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/keytruda
4. [4] Combination Therapies in Cancer Treatment: Enhancing Efficacy and Reducing Resistance - Frontiers (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.frontiersin.org/research-topics/66212/combination-therapies-in-cancer-treatment-enhancing-efficacy-and-reducing-resistance/magazine
5. [5] Tecentriq - European Medicines Agency (EMA) (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/tecentriq
6. [6] Checkpoint inhibitors - Cancer Research UK (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/treatment/immunotherapy/types/checkpoint-inhibitors
7. [7] Types of immunotherapy for cancer - Macmillan Cancer Support (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.macmillan.org.uk/cancer-information-and-support/treatment/types-of-treatment/immunotherapy/types
8. [8] What are the seven main types of cancer immunotherapy? - CCLG (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.cclg.org.uk/news-updates/what-are-seven-main-types-cancer-immunotherapy