Sperimentazioni cliniche CRISPR: l’editing genico spiegato

Cos'è CRISPR-Cas9 e come modifica un gene?

CRISPR-Cas9 è un sistema a due componenti: un singolo RNA guida (sgRNA) e un'endonucleasi chiamata proteina Cas9. Il sistema deriva dalla difesa immunitaria dei procarioti contro le infezioni fagiche e le sostanze estranee^[1]. In ambito terapeutico, un RNA guida conduce l'enzima Cas9 verso una sequenza di DNA bersaglio, che viene poi modificata per ottenere il cambiamento desiderato^[2].

La tecnologia è stata sviluppata da Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna, insignite del Premio Nobel per la Chimica nel 2020. L'editing consente di correggere mutazioni di basi dannose o di disattivare geni che causano malattie^[1]. Questo approccio si differenzia dalle più datate terapie geniche che aggiungono copie funzionali di geni modificati invece di correggere le sequenze esistenti^[2].

Come si colloca CRISPR tra i medicinali per terapie avanzate?

Nell'Unione Europea, i medicinali per terapie avanzate (ATMP) sono medicinali per uso umano basati su geni, tessuti o cellule. Gli ATMP sono classificati in tre tipologie principali: medicinali di terapia genica, medicinali di terapia cellulare somatica e medicinali di ingegneria tissutale. I medicinali di terapia genica contengono geni che producono un effetto terapeutico, profilattico o diagnostico, inseriti per trattare malattie genetiche, tumori o malattie a lungo termine. Alcuni ATMP contengono uno o più dispositivi medici come parte integrante del medicinale e sono chiamati ATMP combinati^[3].

L'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) pubblica linee guida scientifiche sulla terapia genica per aiutare gli sviluppatori a preparare le domande di autorizzazione all'immissione in commercio. Queste riguardano aspetti di qualità, non clinici e clinici per i vettori virali adeno-associati ricombinanti, la gestione dei rischi clinici derivanti dalla mutagenesi inserzionale e i requisiti per gli ATMP sperimentali nelle sperimentazioni cliniche. Le linee guida affrontano anche il follow-up dei pazienti trattati con medicinali di terapia genica^[4].

Quale medicinale CRISPR è già autorizzato nell'UE?

Casgevy (exagamglogene autotemcel) è autorizzato nell'Unione Europea per la beta talassemia e l'anemia falciforme in pazienti di età pari o superiore a 12 anni. Nella beta talassemia è utilizzato in pazienti che necessitano di trasfusioni di sangue regolari; nell'anemia falciforme, in pazienti con malattia grave e crisi dolorose ricorrenti. Entrambe le condizioni sono rare e Casgevy ha ottenuto la designazione di medicinale orfano – per la beta talassemia il 17 ottobre 2019 e per l'anemia falciforme il 9 gennaio 2020^[5].

Casgevy contiene cellule staminali geneticamente modificate prelevate dal sangue del paziente stesso. È utilizzato quando i trattamenti con cellule staminali sono appropriati e non sono disponibili donatori di cellule staminali compatibili^[5]. Per confronto, negli Stati Uniti la stessa terapia era anch'essa in fase di valutazione, con la prima decisione di approvazione per una terapia genica CRISPR attesa nel corso del 2023^[2].

Come viene prodotto un medicinale CRISPR per un singolo paziente?

Casgevy è prodotto individualmente per ciascun paziente a partire dalle cellule staminali prelevate dal suo sangue e deve essere somministrato esclusivamente al paziente per cui è stato preparato. Durante la produzione, le cellule staminali vengono modificate mediante la tecnologia CRISPR/Cas9 affinché producano più emoglobina fetale, un tipo di emoglobina presente principalmente nei neonati nell'utero e in piccole quantità negli adulti. L'emoglobina fetale può compensare la mancanza della normale emoglobina adulta^[5].

Le cellule modificate vengono somministrate come infusione in dose singola in vena e la dose dipende dal peso corporeo del paziente. Prima dell'infusione, il paziente riceve una chemioterapia di condizionamento per liberare il midollo osseo dalle cellule. Casgevy può essere ottenuto solo con prescrizione medica e deve essere somministrato in un centro autorizzato da un medico formato alla somministrazione di questo medicinale, con esperienza nel trapianto di cellule staminali e nel trattamento delle malattie del sangue che colpiscono l'emoglobina^[5].

Una strategia correlata riattiva anch'essa l'emoglobina fetale per compensare la mancanza di emoglobina nella beta talassemia o l'emoglobina difettosa nell'anemia falciforme. Un approccio di ricerca alternativo sostituisce uno dei geni dell'alfa-globina con un gene sano della beta-globina a lunghezza completa mediante un singolo intervento di editing CRISPR. Questo intervento viene eseguito in cellule ematopoietiche derivate dal paziente al di fuori dell'organismo e le cellule vengono poi trasfuse nei topi per monitorare la ricostituzione a lungo termine. È stata sviluppata una piattaforma "plug-and-play" di knock-in di transgeni per esprimere proteine clinicamente rilevanti da cellule della linea eritroide, sotto il controllo del promotore dell'alfa-globina, integrando diversi transgeni nelle cellule staminali e progenitrici ematopoietiche umane^[6].

Quali risultati sono stati riportati negli studi con CRISPR?

Gli effetti di Casgevy si basano sui risultati intermedi di due studi ancora in corso, e gli studi non hanno confrontato il medicinale con un altro medicinale o con un placebo. In uno studio condotto su pazienti affetti da talassemia di età compresa tra 12 e 35 anni, il medicinale è stato somministrato dopo chemioterapia di condizionamento. In tale studio, 39 pazienti su 42 hanno mantenuto livelli di emoglobina superiori a 9 g/dL senza necessità di trasfusioni di sangue per almeno 12 mesi consecutivi^[5].

In uno studio condotto su pazienti con anemia falciforme grave di età compresa tra 12 e 35 anni, 28 pazienti su 29 non hanno manifestato alcuna crisi dolorosa per almeno 12 mesi consecutivi quando trattati con Casgevy dopo chemioterapia di condizionamento. Nessuno dei 29 pazienti ha richiesto il ricovero ospedaliero per crisi dolorose per almeno 12 mesi consecutivi^[5].

I risultati dello studio di fase II/III CLIMB SCD-121 nell'anemia falciforme sono stati presentati al Congresso annuale 2022 dell'American Society of Hematology, insieme ad altri trattamenti avanzati basati su CRISPR per le malattie del sangue. Secondo un esperto citato all'epoca, il successo clinico di exa-cel ha rappresentato una pietra miliare, poiché la riattivazione di un gene prevalentemente soppresso sembrava determinare una guarigione o una quasi guarigione^[2].

Quali rischi ed effetti indesiderati sono noti?

Gli effetti indesiderati più comuni con Casgevy, che possono interessare più di 1 persona su 10, includono cefalea, nausea e dolore muscolare e osseo. I medici devono valutare se i pazienti possono ricevere i pretrattamenti necessari prima di Casgevy. Per l'elenco completo degli effetti indesiderati e delle restrizioni, consultare il foglio illustrativo^[5].

Al di là dei prodotti autorizzati, le sfide critiche per CRISPR-Cas9 includono gli effetti off-target, le risposte immunitarie e le considerazioni etiche dell'editing della linea germinale. Gli effetti off-target e le sfide legate al rilascio persistono in tutte le applicazioni terapeutiche^[1]. Storicamente, gli approcci di gene editing erano limitati da tassi imprecisi ed elevati di lesioni fuori bersaglio e da tassi complessivamente bassi di taglio, limitazioni che CRISPR/Cas9 potrebbe superare^[7].

La ricerca sull'efficienza ha dimostrato che un RNA guida disfunzionale può talvolta essere recuperato anziché sostituito; la guida ha due componenti che devono lavorare insieme – una sequenza di RNA che riconosce il sito bersaglio del DNA e una sequenza di impalcatura che mantiene l'enzima in posizione per tagliare il DNA. È stato scoperto che molteplici sequenze di RNA ripristinano l'integrità dell'impalcatura, un risultato che gli autori presentano come un passo verso un'applicazione più sicura ed efficace della tecnologia CRISPR come terapia^[8].

Quali parti del genoma sono difficili da modificare?

Esistono molte zone del genoma umano che non possono essere modificate in modo efficiente. In molti casi l'RNA guida potrebbe non ripiegarsi correttamente o risulta comunque alterato, cosicché il processo di modifica o delezione non può avvenire e in genere la guida deve essere sostituita con una nuova. Un gruppo di ricerca ha utilizzato ampie librerie di diversi RNA CRISPR insieme a strumenti informatici per raggiungere più posizioni del genoma da riparare. I ricercatori hanno riferito di aver prodotto centinaia di migliaia di RNA guida, dimostrando a loro dire che il processo è più adattabile di quanto si credesse in precedenza^[8].

Per le malattie della retina, l'approccio ideale di terapia genica consisterebbe nel correggere le mutazioni geniche per ripristinare la normale funzione nelle cellule colpite, il che comporta il taglio sito-specifico del DNA genomico mutato seguito dalla riparazione. Negli esseri umani adulti, la terapia genica è considerata più accettabile rispetto alla modifica di zigoti ed embrioni umani, ma l'editing negli occhi adulti pone problemi tecnici perché lo sviluppo è già avvenuto e le cellule della retina sono differenziate in modo terminale. La terapia genica nell'occhio umano è progredita più rapidamente che in molti altri tessuti perché non richiede la somministrazione sistemica e la diluizione dei costrutti terapeutici; gli agenti possono essere somministrati direttamente mediante iniezione intravitreale o sottoretinica. La comprensione e l'accettazione culturale e sociale dell'editing genetico variano notevolmente e la preoccupazione per la modifica del genoma di zigoti ed embrioni umani ha portato alcuni Paesi a vietarlo^[7].

Quali malattie sono oggetto di studio nelle sperimentazioni cliniche con CRISPR?

Le terapie cellulari del sangue basate su CRISPR stanno avanzando attraverso le sperimentazioni cliniche, con risultati riportati per alcune malattie genetiche rare e alcuni tumori. La beta talassemia è una delle malattie genetiche rare più comuni ed è causata da una qualsiasi delle oltre 200 mutazioni con perdita di funzione nel gene della beta-globina (HBB), che codifica per uno dei due elementi costitutivi dell'emoglobina. Le mutazioni di HBB determinano una carenza di emoglobina adulta matura e funzionale, con sintomi che vanno da un'anemia lieve a una grave e mortalità precoce, a seconda delle mutazioni esatte presenti. I trattamenti attuali si limitano alla gestione della malattia e la prognosi a lungo termine è sfavorevole^[6].

Circa 7.000 malattie genetiche rare distinte colpiscono circa 300 milioni di persone nel mondo. Un obiettivo della ricerca è una soluzione genetica universale per un gruppo di malattie che condividono la mancata espressione di una proteina specifica nel sangue; la proteina specifica varia da malattia a malattia, ma la maggior parte può essere trattata allo stesso modo iniettando la proteina mancante nel sangue^[6]. Nell'ultimo decennio, la ricerca sul trattamento con CRISPR-Cas9 di malattie acquisite, tra cui tumori, malattie emolitiche e cardiovascolari, immunodeficienze e disturbi visivi o neurodegenerativi, si è ampliata in modo significativo con esiti positivi^[1]. L'editing genico CRISPR è stato utilizzato per trattare malattie come l'anemia falciforme, la leucemia e le malattie genetiche, ma le sfide ne limitano l'ampia applicabilità^[8].

Come si riconosce una terapia avanzata non regolamentata?

Le terapie avanzate non regolamentate possono esporre i pazienti al rischio di gravi effetti indesiderati senza alcun beneficio comprovato e sono spesso vendute su siti web o attraverso i social media come ultima speranza, sfruttando le preoccupazioni dei pazienti e delle loro famiglie. Le autorità stanno reprimendo coloro che forniscono ATMP non regolamentati e incoraggiano i pazienti e i caregiver a segnalare i casi sospetti alle autorità nazionali^[3].

I segnali di allarme includono un fornitore che pubblicizza il prodotto come sperimentale ma lo utilizza al di fuori di una sperimentazione clinica autorizzata, un fornitore che non è in grado di confermare che il prodotto è stato approvato dall'EMA o per l'uso da un'autorità nazionale, e affermazioni di benefici superiori a quelli dei trattamenti approvati senza letteratura medica di supporto. Se a te o a un familiare è stata offerta una terapia avanzata, puoi contattare la tua autorità nazionale competente per verificarne l'approvazione, e devi essere prudente con i trattamenti promossi online o tramite i social media, chiedendo sempre un secondo parere prima di procedere^[3].

Il Comitato per le Terapie Avanzate dell'EMA e i Capi delle Agenzie dei Medicinali hanno rilasciato una dichiarazione sui rischi delle terapie avanzate non regolamentate a marzo 2025, in seguito a segnalazioni di fornitori che offrivano terapie con cellule dendritiche non regolamentate per il trattamento del cancro nell'UE. La dichiarazione contiene consigli pratici per pazienti e caregiver su come identificare le terapie avanzate non regolamentate. Una dichiarazione analoga era stata rilasciata dal Comitato nell'aprile 2020^[3].

Cosa bisogna chiedere prima di acconsentire a una sperimentazione di gene editing?

Chiedere in quale fase si trova lo studio e se prevede un gruppo di confronto, poiché gli studi a supporto del medicinale CRISPR autorizzato per le malattie del sangue non lo hanno confrontato con un altro medicinale o con un placebo. Chiedere se è necessaria la chemioterapia di condizionamento prima della somministrazione delle cellule modificate, poiché questa fase libera il midollo osseo e fa parte del percorso terapeutico^[5]. Chiedere informazioni sul programma di follow-up: le linee guida dell'EMA affrontano specificamente il follow-up dei pazienti trattati con medicinali di terapia genica e il follow-up di sicurezza ed efficacia con la gestione del rischio^[4].

Chiedere dove deve essere somministrato il trattamento, perché un medicinale CRISPR somministrato per infusione viene erogato in un centro autorizzato da un medico formato alla procedura e con esperienza nel trapianto di cellule staminali. Chiedere il foglio illustrativo e l'elenco completo degli effetti indesiderati e delle restrizioni prima di decidere^[5].

Come trovare una sperimentazione clinica con CRISPR in Europa?

Gli studi sui medicinali nell'UE sono elencati nei registri europei e gli stessi studi sono pubblicati anche in banche dati pubbliche di sperimentazioni, in modo che pazienti e caregiver possano cercare studi per malattia e località. Le sperimentazioni che arruolano in Europa possono essere cercate anche su studi-clinici.it. Chiedi al tuo medico curante se è aperta una sperimentazione per la tua condizione e se soddisfi i criteri, perché l'idoneità dipende dal protocollo specifico dello studio.

Quando consultare il medico o il farmacista

Parla con il tuo medico curante prima di accettare qualsiasi trattamento o sperimentazione di gene editing e chiedi se la tua condizione e i trattamenti precedenti corrispondono alla popolazione dello studio, come la fascia di età da 12 a 35 anni utilizzata negli studi sulle malattie del sangue^[5]. Se ti è stata offerta una terapia avanzata al di fuori di una sperimentazione clinica autorizzata, contatta la tua autorità nazionale competente per verificarne l'approvazione prima di procedere^[3]. Segnala qualsiasi effetto indesiderato di un medicinale autorizzato al tuo medico, che potrà consigliarti sui passi successivi e sull'elenco completo degli effetti indesiderati e delle restrizioni nel foglio illustrativo^[5].

Riepilogo

CRISPR-Cas9 combina un RNA guida con l'enzima Cas9 per tagliare e riparare una specifica sequenza di DNA, il che lo distingue dalle terapie geniche che aggiungono copie geniche funzionali^[2]. Un medicinale CRISPR è autorizzato nell'UE per la beta talassemia e l'anemia falciforme e viene prodotto individualmente a partire dalle cellule staminali di ciascun paziente, somministrato come singola infusione dopo chemioterapia di condizionamento^[5].

Prima di aderire a qualsiasi sperimentazione di gene editing, verificare la fase dello studio, l'esistenza di un gruppo di confronto, se la chemioterapia di condizionamento fa parte del protocollo, il programma di follow-up e il centro in cui verrà somministrata l'infusione. Verificare che la terapia sia autorizzata o utilizzata nell'ambito di una sperimentazione clinica autorizzata e accertare qualsiasi offerta con la propria autorità nazionale competente se proviene da un sito web o dai social media.

1. [1] European Journal of Translational and Clinical Medicine – ejtcm.gumed.edu.pl (consultato il 06.10.2026) – https://ejtcm.gumed.edu.pl/articles/215857
2. [2] Zamecnik A. CRISPR gene therapies: Is 2023 a milestone year in the making? Pharma Technology Focus. February 2023 (consultato il 2 giugno 2026) – https://pharma.nridigital.com/pharma_feb23/crispr-gene-therapies-is-2023-a-milestone-year-in-the-making
3. [3] Advanced therapy medicinal products: Overview | European Medicines Agency (EMA) (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/advanced-therapy-medicinal-products-overview
4. [4] Multidisciplinary guidelines: gene therapy | European Medicines Agency (EMA) (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/scientific-guidelines/multidisciplinary-guidelines/multidisciplinary-gene-therapy
5. [5] Casgevy | European Medicines Agency (EMA) (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/casgevy
6. [6] Interview Roundup: CRISPR Approaches To Curing Rare Diseases | CRISPR Medicine (consultato il 2 giugno 2026) – https://crisprmedicinenews.com/news/interview-roundup-crispr-approaches-to-curing-rare-diseases/
7. [7] CRISPR challenges in treating retinal disease - PMC – PubMed Central (consultato il 06.10.2026) – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4975549/
8. [8] Improvement to CRISPR Gene Editing Could Make It More Effective | Duke Cancer Institute (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.dukecancerinstitute.org/blogs/improvement-crispr-gene-editing-could-make-it-more-effective