Nuovi farmaci biologici nell'anemia aplastica e nell'emofilia

Cosa sono l'anemia aplastica e l'emofilia?

L'anemia aplastica (AA) è una malattia autoimmune da insufficienza midollare in cui il sistema immunitario attacca le cellule staminali emopoietiche nel midollo osseo, causando conte ematiche pericolosamente basse^[1]. Poiché il midollo smette di produrre quantità adeguate di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine, i pazienti possono presentare anemia, suscettibilità alle infezioni e sanguinamento. La condizione può essere grave o molto grave a seconda di quanto sono scese le conte ematiche^[2].

L'emofilia A è una malattia emorragica ereditaria causata dalla carenza di fattore VIII^[3]. L'emofilia B è una malattia emorragica ereditaria causata dalla carenza di fattore IX, una proteina necessaria per produrre coaguli di sangue e arrestare il sanguinamento^[4].

L'emofilia A è una malattia recessiva legata al cromosoma X causata da mutazioni nel gene del fattore VIII. La presentazione clinica varia da lieve a grave e correla con il livello di attività plasmatica residua del fattore VIII del paziente^[5]. La stessa logica di attività residua del fattore di coagulazione è alla base della classificazione dell'emofilia B, in cui la proteina mancante è il fattore IX invece del fattore VIII^[4].

Come viene trattata oggi l'anemia aplastica grave?

Il trapianto allogenico di cellule staminali da un donatore fratello HLA-compatibile è un'opzione di prima linea preferita per i pazienti più giovani con anemia aplastica grave o molto grave, mentre il trattamento immunosoppressivo è un'opzione alternativa per gli altri^[2].

Il regime immunosoppressivo standard combina globulina anti-timociti di origine equina con ciclosporina A. Nella maggior parte dei paesi la globulina anti-timociti di origine equina è diventata non disponibile ed è stata sostituita con globulina anti-timociti di coniglio. Studi comparativi successivi hanno mostrato che gli esiti con globulina anti-timociti di coniglio più ciclosporina A erano simili o inferiori a quelli con globulina anti-timociti equina più ciclosporina A^[2].

Il trattamento standard con farmaci immunosoppressivi forti è associato a effetti collaterali considerevoli e fino a un terzo dei pazienti non risponde. I pazienti che rispondono possono andare incontro a recidiva e richiedere farmaci immunosoppressivi a lungo termine^[1]. Circa la metà dei pazienti trattati con immunosoppressione non raggiunge una risposta ematologica, oppure recidiva in seguito^[2]. Eltrombopag è autorizzato per gli adulti la cui malattia non è controllata dalla terapia immunosoppressiva e che non possono ricevere un trapianto di cellule staminali^[6].

Che cos'è eltrombopag e quali pazienti possono riceverlo?

Revolade è un medicinale autorizzato nell'Unione europea. Il suo principio attivo è eltrombopag. È utilizzato negli adulti con anemia aplastica grave acquisita. La loro malattia non è controllata dalla terapia immunosoppressiva. Inoltre non possono ricevere il trapianto di cellule staminali emopoietiche. In questa procedura, il midollo osseo del paziente viene sostituito da cellule staminali di un donatore^[6].

Il medicinale è disponibile in compresse e come polvere per preparare una sospensione orale, può essere ottenuto solo con prescrizione medica e il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento delle malattie del sangue. La dose dipende dall'età del paziente e dalla malattia trattata e viene aggiustata secondo necessità per mantenere il livello piastrinico appropriato^[6].

Come funziona eltrombopag?

Un ormone chiamato trombopoietina stimola la produzione di piastrine legandosi a determinati recettori nel midollo osseo. Eltrombopag si lega e stimola gli stessi recettori della trombopoietina, il che aumenta la produzione di piastrine e migliora la conta piastrinica. Questo meccanismo spiega perché il medicinale è utile in un contesto di insufficienza midollare in cui la produzione di piastrine è inadeguata e perché la dose viene titolata in base alla conta piastrinica raggiunta^[6].

Cosa hanno mostrato gli studi clinici?

Negli adulti con trombocitopenia immune primaria, due studi principali hanno confrontato eltrombopag con il placebo. Questi studi hanno coinvolto un totale di 311 pazienti precedentemente trattati. Nel primo studio, il 59% dei pazienti che assumevano eltrombopag (43 su 73) ha raggiunto una conta piastrinica di almeno 50.000 per microlitro dopo 6 settimane. Questo rispetto al 16% di coloro che assumevano placebo (6 su 37). Nel secondo studio, i 135 pazienti che assumevano eltrombopag avevano una probabilità circa 8 volte maggiore di raggiungere la conta piastrinica target rispetto ai 62 pazienti che ricevevano placebo. La conta piastrinica target era compresa tra 50.000 e 400.000 per microlitro durante i 6 mesi di trattamento^[6].

Nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni con trombocitopenia immune, uno studio principale su 92 bambini precedentemente trattati è durato 13 settimane. Circa il 40% di coloro che assumevano eltrombopag (25 su 63) aveva una conta piastrinica di almeno 50.000 per microlitro per almeno 6 settimane su 8 tra la settimana 5 e la settimana 12 senza terapia di salvataggio. Questo rispetto a circa il 3% (1 su 29) di coloro che assumevano placebo^[6].

Come viene trattata l'emofilia A con emicizumab?

Hemlibra è un medicinale autorizzato nell'Unione europea il cui principio attivo è emicizumab, utilizzato per prevenire o ridurre il sanguinamento nei pazienti con emofilia A. Questo include i pazienti che hanno sviluppato inibitori del fattore VIII – anticorpi che agiscono contro i farmaci a base di fattore VIII – e i pazienti senza inibitori se la loro emofilia A è grave o moderata con un fenotipo emorragico grave^[3].

Emicizumab è un anticorpo monoclonale progettato per svolgere il lavoro che normalmente svolge il fattore VIII, unendo due fattori della coagulazione, IXa e X, come parte della catena di reazioni necessarie per la coagulazione del sangue. Poiché emicizumab ha una struttura diversa dal fattore VIII, non è influenzato dagli inibitori del fattore VIII^[3].

Come viene somministrato emicizumab a casa?

Il medicinale è disponibile come soluzione iniettabile sottocutanea nella pancia, nella coscia o nella parte superiore del braccio. I pazienti o chi li assiste possono iniettarlo a casa una volta addestrati adeguatamente, e l'iniezione nel braccio deve essere effettuata solo da una persona che assiste o da un professionista sanitario^[3].

La dose dipende dal peso corporeo: 3 mg per kg una volta alla settimana per le prime 4 settimane. Successivamente, la dose è di 1,5 mg/kg una volta alla settimana, 3 mg/kg ogni 2 settimane oppure 6 mg/kg ogni 4 settimane. Il medicinale è destinato all'uso a lungo termine. Il giorno prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono interrompere il trattamento con agenti bypassanti come il concentrato di complesso protrombinico attivato o il fattore VIIa ricombinante^[3].

Cosa hanno mostrato gli studi clinici?

Uno studio su 109 pazienti ha mostrato che i pazienti con emofilia A di qualsiasi gravità che avevano inibitori del fattore VIII e ricevevano emicizumab per la prevenzione avevano meno sanguinamenti che richiedevano trattamento – equivalenti a 3 all'anno. I pazienti che non ricevevano alcun trattamento preventivo avevano l'equivalente di 23 all'anno. Quando i pazienti che già assumevano agenti bypassanti preventivi sono passati a emicizumab, i sanguinamenti trattati sono scesi dall'equivalente di circa 16 all'anno prima del passaggio a circa 3 all'anno dopo. I punteggi di qualità della vita erano migliori rispetto a coloro che non ricevevano emicizumab^[3].

Uno studio su 152 pazienti ha valutato l'emofilia A grave senza inibitori del fattore VIII. I pazienti che ricevevano emicizumab per la prevenzione avevano circa 1 sanguinamento trattato all'anno. I pazienti che non ricevevano alcun trattamento preventivo avevano 38 sanguinamenti all'anno^[3].

Quali terapie geniche sono state autorizzate per l'emofilia?

Roctavian è un medicinale autorizzato nell'Unione europea per il trattamento dell'emofilia A grave negli adulti che non hanno inibitori contro il fattore VIII e nessun anticorpo contro il virus adeno-associato di sierotipo 5 (AAV5). Il suo principio attivo è valoctocogene roxaparvovec, ed è un prodotto di terapia genica, un medicinale che agisce introducendo geni nell'organismo^[7].

L'emofilia A è rara e Roctavian è stato designato medicinale orfano il 21 marzo 2016. Viene somministrato come singola infusione endovenosa nell'arco di diverse ore, la dose dipende dal peso corporeo e deve essere somministrato in una struttura attrezzata per trattare prontamente le reazioni correlate all'infusione^[7].

Hemgenix è un medicinale autorizzato nell'Unione europea per il trattamento di adulti con emofilia B grave e moderatamente grave che non hanno sviluppato inibitori contro il fattore IX. Il suo principio attivo è etranacogene dezaparvovec, ed è anch'esso un prodotto di terapia genica. L'emofilia B è rara e Hemgenix è stato designato medicinale orfano il 21 marzo 2018^[4].

Hemgenix viene somministrato una sola volta come singola infusione endovenosa della durata di una-due ore. Prima dell'infusione il paziente viene sottoposto a esami che includono la salute del fegato e la ricerca di inibitori del fattore IX, e i pazienti vengono monitorati attentamente per almeno 3 mesi dopo per decidere se è necessaria una terapia sostitutiva aggiuntiva con fattore IX^[4].

Come funzionano le terapie geniche?

Roctavian è costituito da un virus AAV5 modificato contenente il gene del fattore VIII. Dopo la somministrazione, si prevede che il virus trasporti il gene nelle cellule epatiche affinché producano il fattore VIII mancante per un lungo periodo, e questo tipo di virus non causa malattie nell'uomo^[7].

Hemgenix si basa su un virus contenente copie del gene responsabile della produzione del fattore IX. Il virus trasporta il gene nelle cellule epatiche, consentendo loro di produrre il fattore IX mancante e limitando così gli episodi emorragici, e questo tipo di virus non causa malattie nell'uomo^[4].

Cosa hanno mostrato gli studi sulle terapie geniche?

Prodotto	Popolazione studiata	Risultato chiave riportato dall'EMA
Roctavian (valoctocogene roxaparvovec)	134 pazienti adulti di sesso maschile con emofilia A grave[7]	104 settimane dopo una singola dose, il 75,4% aveva un'attività media del fattore VIII di almeno 5 UI/dL; gli episodi emorragici annuali sono diminuiti dell'85,5% e il fabbisogno di sostituzione del fattore VIII è calato del 97,5%[7]
Hemgenix (etranacogene dezaparvovec)	54 pazienti adulti di sesso maschile con emofilia B grave o moderatamente grave[4]	Il tasso di sanguinamento annuale è sceso da 4,2 a 1,5 sanguinamenti all'anno; il 96% dei pazienti (52 su 54) non ha più avuto bisogno della terapia sostitutiva con fattore IX per un periodo fino a 2 anni dopo l'infusione[4]

Roctavian ha ricevuto un'autorizzazione condizionata, il che significa che l'Agenzia ha deciso che i suoi benefici sono superiori ai rischi ma l'azienda dovrà fornire prove aggiuntive dopo l'autorizzazione^[7]. Per Hemgenix vi sono incertezze sulla durata dei benefici, perché lo studio principale ha valutato la risposta in un numero limitato di pazienti per un periodo fino a 2 anni^[4].

Gli effetti indesiderati più comuni di Roctavian, che possono interessare più di 3 persone su 10, sono aumento dei livelli degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi), aumento della lattato deidrogenasi, nausea e mal di testa^[7]. Gli effetti indesiderati più comuni di Hemgenix, che possono interessare più di 1 persona su 10, sono mal di testa, aumento dei livelli di alcuni enzimi epatici e sintomi simil-influenzali^[4].

Quali altri approcci sono in fase di sperimentazione clinica?

Una sperimentazione di fase I guidata dal professor Ghulam Mufti ha fornito la prima evidenza che la terapia autologa con cellule T regolatorie è fattibile e sicura nelle persone con anemia aplastica e può avere beneficio clinico. I pazienti con anemia aplastica hanno un numero ridotto e una funzione compromessa delle cellule T regolatorie (Treg), cellule immunitarie che normalmente sopprimono le risposte autoimmuni dannose e mantengono la tolleranza immunitaria^[1].

Sei persone con anemia aplastica grave o resistente al trattamento sono state arruolate nella sperimentazione. Una parte del loro sangue è stata prelevata e filtrata per separare i globuli bianchi contenenti Treg, e miliardi di Treg sono stati prodotti per ciascun paziente in un laboratorio di buona pratica di fabbricazione (GMP)^[1].

Sono state somministrate due infusioni a distanza di due settimane, e lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario di confermare che il trattamento era sicuro, senza eventi avversi gravi correlati al trattamento. Tre pazienti hanno manifestato un beneficio clinico significativo e rimangono indipendenti dalle trasfusioni di globuli rossi o piastrine. Le Treg infuse hanno raggiunto il picco intorno al giorno 28 ed erano ancora presenti nel midollo osseo 6 mesi dopo il trattamento^[1].

La ricerca preclinica sulla terapia genica con cellule staminali per l'emofilia A si concentra sul trasferimento sicuro ed efficiente di acidi nucleici nelle cellule staminali emopoietiche. Si concentra inoltre sull'ottimizzazione del transgene del fattore VIII per un'espressione elevata. Un altro obiettivo è ridurre la tossicità del regime di condizionamento utilizzato per l'attecchimento delle cellule staminali. La ricerca mira anche a superare le complicazioni dovute all'immunità preesistente contro il fattore VIII^[5].

L'emofilia A è stata una candidata per le terapie basate sul trasferimento genico. Anche aumenti modesti dei livelli di fattore VIII – l'1% dei livelli normali o più – possono alleviare gli episodi emorragici spontanei. Molti tipi cellulari possono sintetizzare la proteina funzionale del fattore VIII^[5].

Cosa comporta per te la partecipazione a una sperimentazione?

Le sperimentazioni di questi trattamenti differiscono per ciò che richiedono ai partecipanti. Alcune confrontano un medicinale attivo con il placebo nell'arco di settimane. Altre seguono i pazienti per due anni o più dopo una singola infusione. Alcune monitorano le conte ematiche e le trasfusioni^[6].

• Calendario delle visite ed esami – prima di un'infusione di terapia genica vieni sottoposto a esami che includono la salute del fegato e un controllo degli inibitori; dopo l'infusione vieni monitorato attentamente per almeno 3 mesi per decidere se hai bisogno di una sostituzione aggiuntiva del fattore^[4].
• Prelievi di sangue – nella sperimentazione sulle Treg, il sangue è stato prelevato e filtrato per separare i globuli bianchi, e sono state somministrate due infusioni a distanza di due settimane^[1].
• Interruzione di un medicinale precedente – il giorno prima di iniziare emicizumab, i pazienti interrompono il trattamento con agenti bypassanti^[3].
• Follow-up a lungo termine – l'effetto di una terapia genica viene valutato nell'arco di anni, e nello studio su Roctavian l'aumento dell'attività del fattore VIII è stato sostenuto per almeno 2 anni^[7].

Cosa devi segnalare durante una sperimentazione, e a chi?

Segnala qualsiasi nuovo sintomo, episodio emorragico, ricovero ospedaliero o cambiamento dei tuoi medicinali al team della sperimentazione, utilizzando i recapiti indicati nel tuo foglio informativo^[3].

Alcuni effetti sono attesi e vengono monitorati sistematicamente: negli studi sulla terapia genica questi includevano aumenti degli enzimi epatici, nausea, mal di testa e sintomi simil-influenzali^[7]. Negli studi su emicizumab, gli anticorpi anti-emicizumab che portano a perdita di efficacia sono stati osservati non comunemente, motivo per cui è importante segnalare una ricomparsa del sanguinamento^[3].

Le segnalazioni provenienti dalle sperimentazioni e dall'uso di routine vengono raccolte in EudraVigilance, la banca dati europea delle sospette reazioni avverse, e nel sistema nazionale del tuo paese^[6].

Quali diritti hai come partecipante a una sperimentazione?

Puoi chiedere cosa verrà misurato, per quanto tempo sarai seguito e cosa succederà ai tuoi campioni, e puoi ritirarti da una sperimentazione in qualsiasi momento^[1].

Chiedi specificamente informazioni sul follow-up a lungo termine, perché la durata del beneficio di una terapia genica è incerta e lo studio principale su Hemgenix ha seguito un numero limitato di pazienti per un periodo fino a 2 anni^[4]. Chiedi anche se il trattamento che ricevi è autorizzato, autorizzato in modo condizionato o ancora sperimentale: Roctavian, per esempio, è stato autorizzato sulla base di dati meno completi di quelli normalmente richiesti, con prove aggiuntive da fornire dopo l'autorizzazione^[7].

Dove puoi cercare una sperimentazione?

Chiedi al tuo ematologo se è aperta una sperimentazione per la tua diagnosi. Per le terapie geniche, l'idoneità dipende da fattori come lo stato degli inibitori e la presenza di anticorpi contro il vettore virale utilizzato^[7].

Quando devi contattare il tuo team di cura?

Se il sanguinamento ricompare o aumenta dopo l'inizio di un trattamento preventivo, questo deve essere discusso con il tuo team di ematologia, perché è stata osservata perdita di efficacia con emicizumab^[3].

Richiedi una valutazione urgente se sviluppi segni di un problema al fegato dopo un'infusione di terapia genica – gli effetti indesiderati più comuni di Roctavian e Hemgenix includono l'aumento dei livelli degli enzimi epatici^[7][4].

Nell'anemia aplastica, segnala febbre, nuove infezioni, lividi o affaticamento in peggioramento al tuo medico curante, che controllerà le tue conte ematiche^[2].

Sintesi

Eltrombopag, emicizumab, Roctavian e Hemgenix agiscono ciascuno su un bersaglio molecolare definito, e i loro risultati sperimentali sono riportati con il numero di partecipanti, la durata del follow-up e l'entità dell'effetto. Eltrombopag stimola i recettori della trombopoietina per aumentare la produzione di piastrine, emicizumab collega i fattori IXa e X per sostituire il fattore VIII, e le due terapie geniche introducono i geni del fattore VIII o IX nelle cellule epatiche^[6][3][7][4]. Chiedi al tuo team quale di questi è autorizzato per la tua diagnosi, su quali prove, e se è previsto per te un follow-up oltre il periodo dello studio^[7].

Se stai valutando una sperimentazione, leggi il foglio informativo per il calendario delle visite, gli esami prima e dopo il trattamento e le modalità di contatto per segnalare i sintomi.

1. [1] King's College London – New treatment shows promise for patients with rare blood disorder (consultato il 10 giugno 2026) – https://www.kcl.ac.uk/news/new-treatment-shows-promise-for-patients-with-rare-blood-disorder
2. [2] Recent advances in treatment of aplastic anemia - PMC – PubMed Central (consultato il 20.10.2026) – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4219959/
3. [3] European Medicines Agency (EMA) – Hemlibra (consultato il 10 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/hemlibra
4. [4] European Medicines Agency (EMA) – Hemgenix (consultato il 10 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/hemgenix
5. [5] Engineered Hematopoietic Stem Cells as Therapeutics for Hemophilia A - PMC – PubMed Central (consultato il 20.10.2026) – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4220243/
6. [6] European Medicines Agency (EMA) – Revolade (consultato il 10 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/revolade
7. [7] European Medicines Agency (EMA) – Roctavian (consultato il 10 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/roctavian