Neuromodulazione e studi su farmaci e dispositivi: una guida

Che cos'è la neuromodulazione e quali dispositivi vengono studiati negli studi clinici?

La neuromodulazione è l'erogazione di stimolazione elettrica al tessuto nervoso allo scopo di modificare l'attività del sistema nervoso. I dispositivi utilizzati a questo fine spaziano dalle tecnologie impiantate a quelle non invasive di stimolazione e registrazione cerebrale, fino alle terapie digitali erogate tramite applicazioni per smartphone^[1]. Poiché questa definizione comprende una gamma così ampia di tecnologie, il percorso regolatorio che un determinato studio deve seguire dipende meno dalla parola "neuromodulazione" che da ciò che il prodotto è realmente. Un generatore di impulsi impiantato, uno stimolatore esterno o una terapia guidata da software sono soggetti ciascuno a un insieme diverso di regole^[2].

Nell'epilessia farmacoresistente vengono utilizzate tre tecniche di stimolazione, separatamente o in combinazione: la stimolazione del nervo vago (VNS), la neurostimolazione responsiva (RNS) e la stimolazione cerebrale profonda (DBS). Ciascuna delle tre è un sistema impiantato, il che significa che il programma dello studio deve prevedere l'intervento chirurgico, la programmazione del dispositivo e il follow-up a lungo termine, piuttosto che solo le valutazioni a visite tipiche degli studi farmacologici^[3].

Le tecniche non invasive esaminate più spesso negli studi sono la stimolazione transcranica a corrente diretta (tDCS) e la stimolazione magnetica transcranica (TMS)^[4]. Questi approcci evitano l'impianto, ma comportano proprie sfide di progettazione, in particolare la difficoltà di mantenere partecipanti e terapisti all'oscuro del fatto che venga erogata una stimolazione attiva o inattiva^[5].

Come si differenziano i tre sistemi impiantati per l'epilessia?

• Stimolazione del nervo vago (VNS) – ha ricevuto l'approvazione della FDA nel 1997 ed è la più antica terapia di neuromodulazione per l'epilessia farmacoresistente; il sistema è costituito da un generatore di impulsi impiantabile posizionato sottocute nel torace, un elettrocatetere avvolto attorno al nervo vago nel collo e un sistema di programmazione esterno^[3].
• Neurostimolazione responsiva (RNS) – approvata nel 2013, funziona in modo simile a un pacemaker cardiaco: il dispositivo viene impiantato nel cranio e collegato a uno o due elettrocateteri posizionati nei focolai epilettici, e il sistema a circuito chiuso rileva l'attività elettrica anomala e attiva impulsi di modulazione^[3].
• Stimolazione cerebrale profonda (DBS) – approvata nel 2018 per l'epilessia focale, con elettrodi tipicamente posizionati nel nucleo anteriore del talamo^[3].

Chi regolamenta gli studi di neuromodulazione: il quadro europeo rispetto a quello statunitense?

In Europa i dispositivi medici sono regolamentati a livello degli Stati membri dell'UE, ma l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) è coinvolta in una serie di processi regolatori. Questa ripartizione delle responsabilità è importante per i promotori che pianificano uno studio di neuromodulazione, perché la componente dispositivo e l'eventuale componente medicinale possono essere esaminate da organismi diversi secondo procedure diverse^[2].

Un fabbricante può apporre la marcatura CE (Conformité Européenne) su un dispositivo una volta superata la valutazione di conformità. Questa valutazione di solito comporta un audit del sistema di qualità del fabbricante. Può anche includere una revisione della documentazione tecnica sulla sicurezza e sulle prestazioni del dispositivo^[2].

Gli Stati membri dell'UE designano organismi notificati accreditati per condurre tali valutazioni di conformità e, per alcuni dispositivi ad alto rischio, gli organismi notificati devono consultare gruppi di esperti prima di rilasciare il certificato CE. Per un sistema di neuromodulazione impiantato, è in questa fase che la documentazione tecnica sulla sicurezza e sulle prestazioni viene esaminata prima che il dispositivo possa recare la marcatura CE^[2].

Gli stessi enti regolatori descrivono i due sistemi come percorsi diversi. La FDA negli Stati Uniti e la Commissione europea (CE) in Europa hanno ciascuna il compito di regolamentare i dispositivi di neuromodulazione. I loro diversi percorsi di approvazione dei dispositivi hanno determinato una disponibilità variabile di questi dispositivi tra i diversi Paesi^[5].

La Commissione europea opera attraverso le autorità competenti designate nei singoli Paesi. Queste autorità hanno poteri esecutivi. Designano gli organismi notificati per valutare le domande di marcatura CE. La marcatura CE indica che un prodotto è conforme alle normative dell'UE e può essere commercializzato in quel Paese^[5].

Le differenze temporali sono documentate. Il sistema NeuroStar di Neuronetics per il trattamento della depressione ha ricevuto l'approvazione della FDA nel 2008. L'approvazione della marcatura CE è stata ottenuta solo nel 2012. Il sistema TMS Brainsway per la depressione ha ricevuto l'approvazione della marcatura CE diversi anni prima di ottenere l'autorizzazione della FDA nel 2013. Questi esempi mostrano che un dispositivo disponibile per i pazienti in una regione può essere ancora in fase di valutazione in un'altra. Questo è uno dei motivi per cui la disponibilità degli studi può differire tra i Paesi^[5].

Per confronto, negli Stati Uniti i dispositivi medici sono soggetti ai controlli regolatori previsti dal Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act). Il Center for Devices and Radiological Health (CDRH) è responsabile della revisione e dell'autorizzazione dei dispositivi di sua competenza^[1].

Come viene progettato uno studio di neuromodulazione e cosa fa il partecipante?

Gli enti regolatori indicano tre questioni che sono sia importanti sia difficili negli studi sui dispositivi di neuromodulazione: la scelta della condizione di controllo o di confronto, la determinazione delle relazioni dose-effetto e l'eterogeneità dei pazienti. Ciascuna di queste questioni determina ciò che al partecipante verrà effettivamente chiesto di fare durante uno studio, dal tipo di braccio di confronto a cui può essere assegnato, alla frequenza con cui vengono regolate le impostazioni di stimolazione^[5].

Per i promotori che richiedono l'approvazione regolatoria dei dispositivi negli Stati Uniti, la FDA ha incoraggiato l'uso di nuovi strumenti, inclusi disegni innovativi di studi clinici come gli studi adattativi, nonché la modellizzazione e la simulazione^[5].

Negli studi di stimolazione, la "dose" è un insieme di parametri del dispositivo, per cui le visite di programmazione fanno parte del programma dello studio. Nella VNS, la terapia eroga una stimolazione elettrica continua e intermittente al nervo vago, con impostazioni personalizzabili per i singoli pazienti. Poiché queste impostazioni sono individualizzate, le sessioni di programmazione diventano un punto di contatto ricorrente tra partecipante e team dello studio, e le modifiche apportate in quelle sedute fanno parte dei dati raccolti^[3].

Perché il mascheramento è difficile negli studi di stimolazione?

Molti studi sulla TMS utilizzano controlli sham, ma poiché la TMS è intrinsecamente multisensoriale, è difficile mantenere il mascheramento del paziente e del terapista. Le sensazioni e i suoni prodotti dalla bobina forniscono indizi che una condizione sham non può mascherare completamente, motivo per cui il mascheramento è trattato come un problema di progettazione riconosciuto piuttosto che come un dettaglio procedurale di routine^[5].

Un dispositivo sham ha lo stesso aspetto e viene utilizzato come quello attivo, ma non eroga la stimolazione prevista. In uno studio randomizzato, controllato e in doppio cieco nella sclerosi multipla, hanno partecipato 20 pazienti con deficit della deambulazione: 10 hanno utilizzato il dispositivo attivo e 10 un dispositivo di controllo sham che non erogava stimolazione^[6].

Uno studio separato ha valutato gli effetti dello stesso dispositivo rispetto allo sham, in combinazione con riabilitazione cognitiva e fisica, in 14 pazienti con sclerosi multipla, 7 in ciascun gruppo^[6]. Le dimensioni ridotte dei gruppi in entrambi gli studi illustrano un punto evidenziato nella letteratura più ampia: molti studi di stimolazione rimangono piccoli studi di fattibilità piuttosto che ampi studi confermativi^[4].

Che cosa ha mostrato uno studio a lungo termine su un dispositivo?

Secondo gli studi clinici iniziali e a lungo termine, la riduzione mediana della frequenza delle crisi con la neurostimolazione responsiva è stata del 44% a 1 anno e del 53% a 2 anni, salendo al 75% entro il nono anno. Il miglioramento progressivo nel corso degli anni di follow-up è il tipo di esito che richiede programmi di studio a lungo termine e un impegno costante da parte del partecipante^[3].

Nello stesso programma per l'epilessia, circa il 40-50% dei pazienti con VNS ha una riduzione delle crisi del 50% o più, ma meno del 5% diventa libero da crisi. Questa distinzione tra riduzione della frequenza delle crisi e libertà dalle crisi è importante quando si leggono i risultati degli studi, perché i due esiti non sono intercambiabili^[3].

Che cosa cambia quando un medicinale viene testato insieme a un dispositivo?

Molti medicinali richiedono un dispositivo medico per essere utilizzati e, con i continui progressi tecnologici, il numero di nuove terapie che combinano medicinali e dispositivi è in aumento. Per un partecipante, questo significa che un singolo studio può coinvolgere sia un medicinale valutato secondo le norme sui medicinali sia un dispositivo valutato secondo le norme sui dispositivi^[2].

L'EMA valuta la sicurezza e l'efficacia dei medicinali utilizzati in combinazione con un dispositivo medico nell'ambito della domanda di procedura centralizzata per il medicinale^[2].

Quando un dispositivo contiene una sostanza medicinale accessoria, l'organismo notificato deve richiedere un parere scientifico all'EMA. Il parere riguarda la qualità, la sicurezza e l'utilità di tale sostanza. Questo vale quando è derivata da sangue o plasma umano. Vale anche quando è stata precedentemente valutata dall'EMA. Si tratta di un percorso distinto dalla valutazione di un medicinale utilizzato con un dispositivo. Riguarda la sostanza incorporata nel dispositivo stesso^[2].

Un esempio attuale è un programma combinato farmaco-dispositivo: il 7 maggio la FDA ha approvato l'avvio di uno studio clinico di fase 2/3 su NRX-101, una combinazione a dose fissa di D-cicloserina-lurasidone, aggiunto alla stimolazione magnetica transcranica per la depressione resistente al trattamento e la suicidalità^[7].

Lo studio randomizzato, controllato con placebo MIND1 includerà circa 240 partecipanti in più centri, con partecipanti aggiuntivi reclutati da strutture sanitarie militari. In un programma come questo, il medicinale e la stimolazione fanno entrambi parte dell'intervento, per cui il disegno dello studio deve tenere conto di due componenti attive contemporaneamente^[7].

Come arriva al mercato un dispositivo o una terapia combinata?

Percorso	Cosa viene valutato	Chi lo valuta	Esempio documentato
Valutazione di conformità del dispositivo (UE)	Sistema di qualità del fabbricante; documentazione tecnica su sicurezza e prestazioni, a seconda del tipo di dispositivo	Organismi notificati accreditati designati dagli Stati membri dell'UE[2]	Marcatura CE apposta dopo il superamento della valutazione di conformità[2]
Dispositivo ad alto rischio (UE)	Valutazione di conformità con consultazione di un gruppo di esperti prima del rilascio del certificato CE	Organismo notificato più gruppo di esperti, con supporto tecnico e scientifico dell'EMA[2]	I gruppi di esperti beneficiano del supporto tecnico e scientifico dell'EMA[2]
Medicinale utilizzato con un dispositivo (UE)	Sicurezza ed efficacia del medicinale	EMA, nell'ambito della domanda di procedura centralizzata per il medicinale[2]	–
Dispositivo con sostanza medicinale accessoria (UE)	Qualità, sicurezza e utilità della sostanza accessoria	Parere scientifico dell'EMA richiesto dall'organismo notificato[2]	Si applica quando la sostanza è derivata da sangue o plasma umano o è stata precedentemente valutata dall'EMA[2]
Nuovo dispositivo a rischio da basso a moderato (USA, per confronto)	Nuovo dispositivo non sostanzialmente equivalente a un dispositivo già commercializzato	FDA, percorso de novo, Classe II[5]	Sistema TMS Cerena per l'emicrania preceduta da aura, approvato nel 2013[5]

La FDA ha concesso l'approvazione de novo il 26 maggio a un dispositivo di neuromodulazione indossabile per il trattamento del disturbo da stress post-traumatico. Il fabbricante lo ha segnalato come il primo dispositivo di neuromodulazione approvato per i sintomi del PTSD attraverso il percorso de novo^[7].

Nel 2021 la FDA ha approvato uno stimolatore di neuromodulazione portatile. È indicato per il trattamento a breve termine dei disturbi della deambulazione derivanti da sintomi da lievi a moderati della sclerosi multipla. È un dispositivo soggetto a prescrizione. È destinato all'uso insieme a un programma di esercizi terapeutici supervisionato in pazienti di età pari o superiore a 22 anni^[6].

Lo stesso dispositivo aveva ottenuto la designazione di dispositivo innovativo ed è stato approvato tramite il percorso di revisione pre-commercializzazione de novo per nuovi dispositivi a rischio da basso a moderato^[6]. I due esempi insieme mostrano che il percorso de novo è stato utilizzato sia per stimolatori esterni sia per dispositivi di neuromodulazione indossabili destinati a indicazioni psichiatriche^[7].

Quanto sono solide le evidenze degli studi di stimolazione?

Una revisione bibliometrica ha esaminato i 100 studi clinici di neuromodulazione non invasiva più citati. Il numero totale di citazioni di questi studi è stato di 13.204. Gli articoli sono stati pubblicati tra il 2008 e il 2014 in 50 riviste diverse. Il fattore di impatto mediano era 6,52^[4].

Quasi la metà di quegli articoli più citati ha indagato i meccanismi d'azione in soggetti sani, la maggior parte degli studi erano studi di fattibilità e solo 5 erano studi pivotali, inclusi quelli utilizzati per le recenti approvazioni della FDA^[4].

Gli autori hanno concluso che la maggior parte degli studi clinici citati sono ancora piccoli studi di fattibilità, rafforzando la necessità di studi clinici più solidi con campioni più ampi e dimensioni dell'effetto maggiori per definire meglio l'efficacia clinica. Per chiunque legga i risultati di un singolo studio di neuromodulazione, questo è un promemoria: un articolo molto citato non è necessariamente un ampio studio confermativo^[4].

Quali informazioni sulla sicurezza e quali controlli di follow-up contano per un partecipante?

Le informazioni sulla sicurezza negli studi sui dispositivi vengono raccolte durante gli studi e successivamente. Negli studi sulla sclerosi multipla con lo stimolatore portatile, non sono stati segnalati eventi avversi gravi per la sicurezza né negli studi clinici né nei dati separati di real-world forniti dall'azienda^[6].

La stessa autorizzazione elencava i gruppi che non dovrebbero utilizzare il dispositivo, inclusi pazienti con lesioni cerebrali penetranti, malattie neurodegenerative, problemi di salute orale, malattie infettive croniche, ipertensione o diabete non gestiti, pacemaker e/o anamnesi di crisi epilettiche. Conoscere in anticipo questo elenco consente a un potenziale partecipante di segnalare un'anamnesi rilevante al team dello studio prima dell'arruolamento^[6].

Poiché quel dispositivo eroga stimolazione elettrica direttamente sulla superficie della lingua, le precauzioni per il suo utilizzo sono simili a quelle per la stimolazione elettrica nervosa transcutanea. La stimolazione elettrica non deve essere utilizzata in pazienti con tumore maligno attivo o sospetto. Non deve essere utilizzata in aree con sanguinamento recente o ferite aperte, né in aree prive di sensibilità normale^[6].

Quel dispositivo non è indicato nelle persone di età inferiore a 22 anni o nelle donne in gravidanza, e le persone con sensibilità al nichel, all'oro o al rame non devono utilizzarlo^[6].

Per un sistema impiantato, le impostazioni che determinano la tua esposizione vengono regolate durante la programmazione, per cui le modifiche alle impostazioni di stimolazione fanno parte di ciò che segnali. La VNS eroga una stimolazione elettrica continua e intermittente con impostazioni personalizzabili per i singoli pazienti^[3].

Come puoi trovare uno studio di neuromodulazione e quali sono i tuoi diritti come partecipante?

Prima di accettare di partecipare, chiedi al team dello studio quale condizione di controllo utilizza lo studio, perché la scelta della condizione di controllo o di confronto è una delle difficili questioni di progettazione riconosciute negli studi sui dispositivi di neuromodulazione^[5].

Chiedi se il confronto è un dispositivo sham e se tu o il terapista saprete quale riceverete, poiché il mascheramento può essere difficile negli studi di stimolazione^[5].

Per una terapia combinata, chiedi separatamente quale parte è il medicinale e quale parte è il dispositivo. Nell'UE, il medicinale è valutato dall'EMA nell'ambito della procedura centralizzata. La componente dispositivo segue i requisiti di valutazione di conformità^[2].

Gli studi in fase di reclutamento possono essere cercati nei registri pubblici; gli studi che reclutano in Europa possono essere cercati anche su studi-clinici.it.

Sintesi

Gli studi di neuromodulazione testano la stimolazione elettrica erogata da dispositivi impiantati o indossabili e, nell'UE, il lato dispositivo segue la valutazione di conformità degli organismi notificati, mentre un medicinale utilizzato con un dispositivo è valutato dall'EMA nell'ambito della procedura centralizzata. Gli enti regolatori indicano la condizione di controllo, le relazioni dose-effetto e l'eterogeneità dei pazienti come le difficili questioni di progettazione, motivo per cui le visite di programmazione, un braccio sham e un lungo follow-up compaiono nel programma^[2].

Prima di firmare, chiedi quale condizione di controllo viene utilizzata. Chiedi se il mascheramento è possibile nello studio. Chiedi quale parte di una combinazione è il medicinale e quale è il dispositivo. Prendi nota delle controindicazioni elencate per il dispositivo specifico, in modo da poterle segnalare al team dello studio^[5].

1. [1] Navigating the FDA regulatory landscape - PMC – PubMed Central (consultato il 20.10.2026) – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10700528/
2. [2] Medical devices (consultato il 02 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/medical-devices
3. [3] Neuromodulation therapy offers epileptic seizure relief (consultato il 02 giugno 2026) – https://consultqd.clevelandclinic.org/neuromodulation-therapy-offers-epileptic-seizure-relief
4. [4] Top 100 cited noninvasive neuromodulation clinical trials - PMC – PubMed Central (consultato il 20.10.2026) – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6565369/
5. [5] Regulatory issues - Non-invasive neuromodulation of the central nervous system (consultato il 02 giugno 2026) – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/books/n/nap21767/ch8/
6. [6] FDA OKs neuromodulation device to improve gait in MS (consultato il 02 giugno 2026) – https://www.medscape.com/viewarticle/948215
7. [7] FDA psychiatry roundup: May 2026 (consultato il 02 giugno 2026) – https://www.medscape.com/viewarticle/fda-psychiatry-roundup-may-2026-2026a1000iop